中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者凝血指標(biāo)、血清炎癥因子變化及其臨床意義

王小蘭 李 美 童天夫 趙維英

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院江北院區(qū)(南京，210000)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是婦科臨床常見良性、慢性疾病[1]。EMs輕度患者往往無明顯癥狀，中重度患者常伴有嚴(yán)重痛經(jīng)或慢性盆腔痛、盆腔粘連甚至不孕等，臨床治療難度較大[2]。有證據(jù)表明，EMs的發(fā)生發(fā)展與局部炎癥反應(yīng)、凝血機(jī)制紊亂有關(guān)，且認(rèn)為這也是EMs易復(fù)發(fā)及惡變的主要機(jī)制之一[3-5]。但EMs患者是否存在血液高凝狀態(tài)尚缺乏充分證據(jù)，炎癥反應(yīng)是否能夠反映病情變化亦未達(dá)成共識。本研究通過分析中重度EMs患者外周血凝血指標(biāo)、血清炎癥因子變化，并比較了不同臨床分期、盆腔粘連程度及EMs相關(guān)性疼痛度患者間差異，為EMs診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2018年1月-2021年5月本院收治的EMs患者210例(EMs組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合EMs臨床診斷[6]，美國生育學(xué)會修訂的EMs分期標(biāo)準(zhǔn)(r-AFS)為Ⅲ、Ⅳ期且經(jīng)手術(shù)病理檢查證實；②年齡20～45歲；③入組前6個月內(nèi)未接受激素藥物、免疫抑制劑及抗凝藥物等治療；④既往月經(jīng)周期規(guī)律；⑤神志清楚，無認(rèn)知功能障礙或精神疾??；⑥本人和(或)家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受盆腹腔手術(shù)治療；②合并生殖系統(tǒng)先天發(fā)育異常、子宮腺肌病、子宮肌瘤；③既往已經(jīng)接受規(guī)范化EMs相關(guān)治療；④合并其他重要臟器器質(zhì)性病變者及自身免疫性疾??；⑤合并貧血；⑥合并嚴(yán)重高血壓、糖尿病。同期體檢健康年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、孕產(chǎn)情況等與EMs組匹配女性60例為對照組。本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會審批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集記錄兩組年齡、BMI、月經(jīng)情況、孕產(chǎn)情況等，評估EMs組疾病情況，包括r-AFS分期、疼痛情況及盆腔粘連情況等。r-AFS分期標(biāo)準(zhǔn)[7]：1～5分為Ⅰ期(微型)，6～15分為Ⅱ期(輕度)，16～40分為Ⅲ期(中度)，>40分為Ⅳ期(重度)。粘連程度參照院盆腔粘連分級標(biāo)準(zhǔn)[8]評價，涉及盆腔粘連范圍、程度、卵巢粘連、輸卵管粘連、子宮直腸陷凹粘連，總分0～1分為無粘連，2～5分為輕度粘連，6～9分為中度粘連，10～14分為重度粘連。疼痛主要評價痛經(jīng)與非經(jīng)期慢性盆腔痛，采用數(shù)字模擬量表(NRS)[9]評價，總分10分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.2.2檢驗方法所有患者于入組當(dāng)天或次日(非經(jīng)期)晨采集空腹靜脈血，采用全自動血凝分析儀檢測活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶原時間(TT)、凝血酶時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(DD)；自動生化分析儀，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-8)和轉(zhuǎn)化生長因子β1(TNF-β1)水平。正常參考范圍：APTT 28～40s，PT 11.5～14.3s，TT 13.5～18.5s，F(xiàn)IB 2～4g/L，D-D<0.5 mg/L，TNF-α0.7～40 ng/ml，IL-8 8.1～21.3 μg/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

EMs組與對照組年齡、BMI、婚姻情況、孕次、產(chǎn)次無差異(P>0.05)。見表1。EMs組r-AFS分期Ⅲ期146例、Ⅳ期64例，盆腔粘連無24例、輕度43例、中度92例、重度51例，EMs相關(guān)性疼痛為無痛27例、輕度46例、中度72例、重度65例。

表1 兩組一般資料比較

2.2 凝血、炎癥因子指標(biāo)比較

2.2.1總水平及分期EMs組PT、TT較對照組縮短，F(xiàn)IB和D-D較對照組升高(P<0.05)，但兩組APTT比較無差異(P>0.05)；血清TNF-α、TNF-β1、IL-8水平均高于對照組(P<0.05)。EMs組Ⅳ期患者PT低于Ⅲ期患者，F(xiàn)IB、DD高于Ⅲ期患者；Ⅳ期患者血清TNF-α、TNF-β1、IL-8水平均高于Ⅲ期患者(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組凝血及炎癥相關(guān)因子指標(biāo)比較

2.2.2 Ems組不同臨床癥狀EMs組重度粘連患者PT、TT較無粘連、輕、中度粘連者縮短(P<0.05)；不同粘連程度者的FIB、D-D、TNF-α、TGF-β1、IL-8呈升高趨勢(P<0.05)，但各組APTT無差異(P>0.05)。EMs組不同疼痛程度患者APTT、PT、TT、FIB、DD比較無差異(P>0.05)；血清TNF-α、TGF-β1、IL-8隨疼痛度的增加而升高(P<0.05)。見表3，表4。

表3 EMs組不同盆腔粘連患者凝血及炎癥因子指標(biāo)比較

表4 EMs組不同疼痛程度患者凝血及炎癥因子指標(biāo)比較

2.3 Ems患者凝血及炎癥因子水平與臨床分期、盆腔粘連及疼痛度的相關(guān)性

EMs組PT與臨床分期、盆腔粘連呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)；FIB、DD、TNF-α、TGF-β、IL-8與臨床分期、盆腔粘連呈正相關(guān)性(P<0.05)；TNF-α、TGF-β、IL-8與疼痛呈正相關(guān)性(P<0.05)；FIB與TNF-α、TGF-β1、IL-8均呈正相關(guān)性(r=0.312、0.406、0.419，均P<0.05)。見表5。

表5 EMs患者凝血及炎癥因子水平與臨床分期、盆腔粘連及疼痛度的相關(guān)性

3 討論

EMs發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)識主要有經(jīng)血逆流學(xué)說、遺傳學(xué)說、誘導(dǎo)學(xué)說、體腔上皮化生學(xué)說等，但均不足對EMs的發(fā)病機(jī)制做出完整解釋[10]。長久以來，凝血與炎癥被認(rèn)為是兩個獨立的反應(yīng)過程，但二者作為機(jī)體重要的防御系統(tǒng)，在消滅病原菌、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、限制組織損傷等方面有一定互補(bǔ)作用[11]。EMs患者在月經(jīng)周期的變化過程中，子宮內(nèi)膜存在周期性出血與止血變化，實際上是一種反復(fù)損傷與自我修復(fù)過程，而凝血機(jī)制與炎癥反應(yīng)在該過程中具有重要作用[12]。凝血系統(tǒng)對機(jī)體炎癥反應(yīng)具有抑制作用，故在炎癥介質(zhì)觸發(fā)時常伴有血小板被動激活，可轉(zhuǎn)變成為具有促炎作用的物質(zhì)，炎癥因子及活化血小板所釋放的趨化因子均可參與或擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[13]。可見，凝血與炎癥反應(yīng)可能通過相互影響、相互作用而共同參與了EMs的發(fā)生發(fā)展。

研究顯示，EMs患者的APTT雖較其他良性婦科疾病患者明顯縮短，但其余指標(biāo)變化并不明顯，認(rèn)為EMs患者的血液高凝狀態(tài)并不明顯或不典型[14]。本研究結(jié)果顯示，EMs組的PT和TT均較對照組縮短，F(xiàn)IB高于對照組，但APTT與對照組無差異，與曹月婷等[15]結(jié)論一致。APTT主要反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)變化，PT反映外源性凝血系統(tǒng)變化，TT反映酶促反應(yīng)過程正常與否，而FIB是內(nèi)、外源性凝血級聯(lián)反應(yīng)的最終產(chǎn)物，同時也是酶促反應(yīng)的底物，其水平直接影響TT及血小板聚集、血液黏稠度等[16]。據(jù)此結(jié)果提示，EMs患者存在血液高凝狀態(tài)，但這種高凝可能僅限于外源性凝血系統(tǒng)激活，而內(nèi)源性凝血系統(tǒng)可能尚未出現(xiàn)明顯變化。D-D作為一種凝血酶，過表達(dá)往往提示機(jī)體處于血液高凝狀態(tài)及血栓事件發(fā)生風(fēng)險增高。相關(guān)研究顯示，縮短的APTT或PT常伴有D-D升高[17]。本研究中，EMs組的D-D水平遠(yuǎn)超正常值，且較對照組明顯升高，中重度EMs患者體內(nèi)存在血液高凝狀態(tài)。比較不同分期患者的凝血指標(biāo)顯示，PT與臨床分期呈負(fù)相關(guān)性，F(xiàn)IB、D-D與臨床分期呈正相關(guān)性，進(jìn)一步證實了EMs存在一定的血液高凝狀態(tài)且與病情程度有關(guān)。本研究結(jié)果，與對照組相比EMs患者血清炎癥因子水平升高，提示炎癥反應(yīng)參與了EMs的發(fā)病過程。分析原因，考慮為EMs異位內(nèi)膜的種植過程類似于惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移，該過程與免疫炎性反應(yīng)關(guān)系密切，而TNF-α、TGF-β可促進(jìn)纖維粘連蛋白以及膠原蛋白等產(chǎn)生，促進(jìn)局部病灶的擴(kuò)大[18]。IL-8不僅可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，且可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，促進(jìn)異位內(nèi)膜基底部毛細(xì)血管新生，為異位內(nèi)膜的增殖與浸潤創(chuàng)造條件[19]。本研究結(jié)果顯示，EMs患者血清TNF-α、TGF-β、IL-8與臨床分期均正相關(guān)性。Fan等[20]也獲得了與本研究相似結(jié)論，支持炎癥反應(yīng)參與EMs的發(fā)生發(fā)展。

疼痛是EMs最突出的臨床癥狀之一，40%以上的EMs患者承受痛經(jīng)、慢性盆腔痛等EMs相關(guān)疼痛困擾[21]。本研究中，凝血相關(guān)因子與EMs疼痛并無明顯相關(guān)性，但在中重度疼痛患者中血清TNF-α、TGF-β、IL-8呈高表達(dá)，且與疼痛度呈現(xiàn)正相關(guān)性?？紤]為炎癥反應(yīng)可加重局部刺激及病灶浸潤，刺激疼痛相關(guān)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)釋放。盆腔粘連也是EMs的特征性病變之一，EMs患者多存在不同程度的盆腔粘連，尤其是中重度患者的粘連程度往往更為嚴(yán)重、粘連范圍更廣，這也是臨床治療難度大及復(fù)發(fā)風(fēng)險高的原因之一[22]。本研究中，中重度EMs患者中有88.6%存在盆腔粘連，且中重度粘連占76.9%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，伴隨盆腔粘連的發(fā)生及粘連程度的加重，患者PT、TT縮短，F(xiàn)IB和D-D升高，且在中重度粘連患者中這種變化尤為明顯。提示血液高凝狀態(tài)可能與EMs盆腔粘連的發(fā)生有關(guān)。相關(guān)性分析顯示，PT與盆腔粘連呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)IB和D-D與盆腔粘連呈正相關(guān)性，進(jìn)一步證實血液高凝參與了EMs盆腔粘連的發(fā)生發(fā)展。原因考慮為：機(jī)體血液高凝狀態(tài)下，病灶局部活化血小板大量聚集，影響受損組織的修復(fù)，誘導(dǎo)粘連的發(fā)生或加重。本研究還顯示，EMs患者的FIB與TNF-α、TGF-β、IL-8均呈正相關(guān)性。FIB不僅是一種凝血因子，同時也被認(rèn)為是一種急性時相蛋白，可通過激活炎癥信號通路、誘導(dǎo)TNF-α等炎性介質(zhì)的釋放，參與疾病的發(fā)生發(fā)展[23]。因此，結(jié)合本研究結(jié)果認(rèn)為，F(xiàn)IB可能作為凝血與炎癥反應(yīng)的紐帶而參與EMs的發(fā)生發(fā)展，但機(jī)制有待深入研究。

綜上所述，EMs患者存在不同程度的血液高凝及炎癥反應(yīng)，且與EMs分期、盆腔粘連密切相關(guān)，EMs致患者疼痛與炎癥因子關(guān)系密切，但與凝血指標(biāo)的相關(guān)性有限。檢測外周血凝血指標(biāo)及炎癥因子對EMs病情及盆腔粘連、疼痛程度的評估有一定參考價值，有助于指導(dǎo)臨床優(yōu)化治療方案。