子宮內(nèi)膜異位合并不孕癥患者CYP19A1 rs2899470多態(tài)性及輔助生殖結(jié)局

袁 麗 陳 宇

1.湖北醫(yī)藥學院第一臨床學院(十堰，442000)；2.湖北省十堰市太和醫(yī)院/湖北醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是女性常見婦科疾病。當子宮內(nèi)環(huán)境紊亂或激素分泌異常，內(nèi)膜細胞可脫落并通過輸卵管并種植于盆腔[1-2]。目前發(fā)病原因未有統(tǒng)一意見，近年基因診斷技術(shù)在臨床得到更多應用。研究[3]發(fā)現(xiàn)，CYP19A1 rs2899470多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥存在一定相關(guān)性，不同基因型EMs發(fā)生率存在顯著差異。更值得關(guān)注的是，EMs與患者妊娠結(jié)局密切相關(guān)，可能造成患者異位妊娠及流產(chǎn)[4-5]。為此，本文分析CYP19A1 rs2899470多態(tài)性與EMs發(fā)生關(guān)系，探究EMs合并不孕癥患者不同基因型間發(fā)生風險及行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)后妊娠結(jié)局差異，為臨床診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月-2020年1月本院收治的EMs患者104例，其中51例為合并不孕癥且行IVF-ET患者(觀察組)，未合并不孕癥53例為對照組。納入標準：均于本院診斷為EMs[6]；年齡20～35歲、已婚；不孕癥為未采取避孕措施，夫妻同居≥1年未妊娠；近期未服用影響妊娠的藥物。排除標準：患有嚴重呼吸、循環(huán)系統(tǒng)疾病；有藥物濫用史；對本研究所用藥物過敏者；因各種原因無法完成本實驗包含檢查者；合并嚴重營養(yǎng)不良者。本研究經(jīng)倫理委員會批準，患者知情并同意本研究。

1.2 臨床資料

收集患者一般資料(年齡、體質(zhì)指數(shù)、初潮年齡、妊娠次數(shù)、奇偶校驗等)，采用logistic多因素分析基因多態(tài)性(TT基因、GG基因及TG基因)與子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥關(guān)系。比較患者(攜帶TG+TT基因、攜帶GG基因)獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、受精率、卵裂數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎率及妊娠結(jié)局(異位妊娠率、種植率、妊娠率、流產(chǎn)率)。臨床妊娠和胚胎植入率評價標準:移植后囑患者來院復診，每兩周行重組人絨毛膜促性腺激素(rHCG)檢測,當出現(xiàn)連續(xù)≥2次rHCG水平大幅度升高,則診斷為生化妊娠；胚胎移植后4周進行B超檢查,發(fā)現(xiàn)存在孕囊及胎心搏動確定為臨床妊娠。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料

兩組一般資料比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 基因多態(tài)性

攜帶TT基因或TG+TT基因比例，觀察組均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組基因多態(tài)性比較[例(%)]

2.3 EMs合并不孕癥相關(guān)基因多態(tài)性因素分析

logistic回歸分析顯示，攜帶TT及TG+TT基因與EMs合并不孕癥具有相關(guān)性(P<0.05)。見表3。

表3 EMs合并不孕癥與基因多態(tài)性logistic回歸分析

2.4 觀察組不同攜帶基因型與IVF-ET及結(jié)局

2.4.1 IVF-ET指標不同基因型患者行IVF-ET獲卵數(shù)、卵裂率未見差異(P>0.05)，MⅡ卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率攜帶GG基因患者高于攜帶TG+TT基因患者(P<0.05)。見表4。

表4 不同基因型患者IVF-ET指標比較

2.4.2妊娠結(jié)局不同基因型不孕患者IVF-ET后發(fā)生異位妊娠率無差異(P>0.05)，但攜帶GG基因患者種植率、妊娠率高于攜帶TG+TT基因患者，流產(chǎn)率低于攜帶TG+TT基因患者(P<0.05)。見表5。

表5 不同基因型患者IVF-ET妊娠結(jié)局比較

3 討論

EMs中部分患者可有生育功能障礙[7]。引起生育功能障礙因素較多，如盆腔結(jié)構(gòu)異常、子宮收縮異常、輸卵管結(jié)構(gòu)及功能的改變、內(nèi)分泌的異常、卵巢反應性的降低及疾病造成的患者心理影響等[8]。研究[9]發(fā)現(xiàn)基因的多態(tài)性也與EMs發(fā)生發(fā)展及不孕癥有關(guān)。IVF-ET是目前主要治療方法，可顯著提高患者妊娠幾率[10-11]。然而，研究發(fā)現(xiàn)對于合并不孕癥患者IVF-ET治療效果不穩(wěn)定，部分患者妊娠結(jié)局不甚理想。

本文對患者CYP19A1 rs2899470多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，EMs合并不孕癥患者中攜帶TT基因或TG+TT基因比例高于未合并不孕癥患者，且攜帶TT及TG+TT基因與EMs合并不孕癥具有相關(guān)性。表明，CYP19A1 rs2899470多態(tài)性與EMs合并不孕癥的發(fā)生可能有關(guān)。托婭等[12]研究得出相似結(jié)論，認為可能與攜帶TG、TT基因影響了細胞色素P450酶對環(huán)境毒素的處理，導致子宮內(nèi)膜對環(huán)境毒素耐受下降，最終引起EMs及不孕癥發(fā)生。行輔助生殖技術(shù)后，不同基因型患者的獲卵數(shù)、卵裂率未見差異，但攜帶GG基因患者MⅡ卵數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率，以及種植率、妊娠率均高于攜帶TG+TT基因患者，流產(chǎn)率低于攜帶TG+TT基因患者，異位妊娠率未見差異。分析認為：可能與TG、TT基因的攜帶與谷胱苷肽轉(zhuǎn)硫酶系的代謝失調(diào)有關(guān)，通過影響患者內(nèi)分泌釋放引發(fā)不孕發(fā)生。Geng等[13-15]研究中發(fā)現(xiàn)，EMs發(fā)生與特定基因位點出現(xiàn)多態(tài)性，引起機體對環(huán)境毒素物質(zhì)代謝異常有關(guān)。CYP19A1是芳香化酶P45019A1的編碼基因，也是有代表性的I相代謝酶，是雌激素合成過程中的關(guān)鍵限速酶之一。在正常子宮內(nèi)膜中芳香化酶呈低表達或不表達，而在異位內(nèi)膜及在位內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細胞胞質(zhì)內(nèi)呈高表達狀態(tài)，且在異位內(nèi)膜表達高于在位內(nèi)膜；雌激素合成過程芳香化酶呈活躍狀態(tài)。這可能是CYP19A1基因參與疾病的發(fā)生發(fā)展重要途徑，并對EMs患者受精和妊娠結(jié)局的重要影響。

綜上所述，攜帶TG、TT基因的EMs患者合并不孕癥風險增加，且降低了行IVF-ET后的妊娠幾率，不利于術(shù)后妊娠結(jié)局。