關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染病原菌分布特點(diǎn)及治療

閆開成，王 昆，胡錦桃，張卓輝，劉 浩，蔡 蕓

(解放軍總醫(yī)院 1.醫(yī)療保障中心藥劑科藥物臨床研究室；2.服務(wù)保障中心；3.醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853)

假體周圍感染(peri-prosthetic joint infection，PJI)是關(guān)節(jié)置換術(shù)后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病率較高，需要復(fù)雜的跨學(xué)科治療策略[1]。初次關(guān)節(jié)置換術(shù)PJI發(fā)生率為1%～2%，翻修關(guān)節(jié)置換術(shù)PJI發(fā)生率為4%，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty，THA)術(shù)后PJI發(fā)生率為0.3%～1.7%，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)術(shù)后PJI發(fā)生率為0.8%～1.9%，再感染發(fā)生率為14%[1-2]。發(fā)生PJI會(huì)讓原本成功的關(guān)節(jié)置換術(shù)變得更加復(fù)雜，其治療通常需要多次外科手術(shù)，增加并發(fā)癥和病死率。感染是翻修髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的第三大適應(yīng)證(占14.7%)，也是TKA失敗的最常見(jiàn)原因(占25.2%)[3]。

PJI不僅影響患者的治療效果，并且多次外科手術(shù)還增加患者的身體痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前PJI的診斷標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)因素以及與PJI相關(guān)植入物感染也是國(guó)外研究的熱點(diǎn)，但國(guó)內(nèi)PJI調(diào)查側(cè)重于病原菌的分布特點(diǎn)及耐藥性，較少分析患者治療使用抗菌藥物情況[4-5]，及時(shí)更新PJI病原菌及耐藥性特點(diǎn)和治療使用抗菌藥物情況，對(duì)防治THA和TKA術(shù)后PJI具有重要意義。本研究以某院2019年1月—2021年11月診斷為PJI的患者為研究對(duì)象，分析PJI病原菌分布特點(diǎn)、耐藥情況及其治療情況，旨在為關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI的治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取解放軍某醫(yī)院2019年1月—2021年11月診斷為PJI的患者為研究對(duì)象，采用《中國(guó)人工關(guān)節(jié)感染診斷與治療指南》[6]推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷PJI。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)THA和TKA術(shù)后PJI患者；(2)患者年齡>18歲；(3)無(wú)免疫系統(tǒng)疾病以及未使用免疫抑制劑；(4)同一關(guān)節(jié)采集兩次及以上的標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，且培養(yǎng)出同一種致病菌。

1.2 研究方法 利用醫(yī)院PRIDE系統(tǒng)查詢相關(guān)病歷信息，查詢內(nèi)容包括患者一般情況(性別、年齡、身高、體重、住院時(shí)間、原發(fā)疾病等)，PJI病原菌及藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù)，治療使用抗菌藥物情況。根據(jù)術(shù)后感染發(fā)生時(shí)間，將PJI分為術(shù)后早期感染(術(shù)后<3個(gè)月)，遲發(fā)感染(術(shù)后3～24個(gè)月)和晚期慢性感染(術(shù)后>24個(gè)月)[1]。

1.3 標(biāo)本采集及病原菌分離鑒定 采用注射器在嚴(yán)格無(wú)菌條件下吸取關(guān)節(jié)腔中液體，分別注入需氧瓶和厭氧瓶中進(jìn)行培養(yǎng)，采用法國(guó)梅里埃公司API微生物鑒定系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌進(jìn)行鑒定。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入96例PJI患者，其中男性44例，女性52例；年齡25～83歲，平均(62.3±11.9)歲；體重指數(shù)(BMI)15.59～35.49 kg/m2，平均(25.63±3.61)kg/m2；住院日數(shù)3～92 d，平均住院日數(shù)(21.5±13.7)d。按感染發(fā)生時(shí)間統(tǒng)計(jì)，術(shù)后早期感染14例，延遲(或亞急性)感染34例，晚期感染48例。按照部位分類，其中TKA術(shù)后發(fā)生PJI 61例，THA術(shù)后發(fā)生PJI 35例。原發(fā)疾病中膝關(guān)節(jié)以骨關(guān)節(jié)炎為主，髖關(guān)節(jié)以股骨頭壞死為主。關(guān)節(jié)置換手術(shù)部位及原發(fā)疾病構(gòu)成情況見(jiàn)表1。

表1 96例PJI患者關(guān)節(jié)置換手術(shù)部位及原發(fā)疾病構(gòu)成情況

2.2 病原體檢出情況 96例PJI患者共分離病原體112株，其中革蘭陽(yáng)性菌株占80.36%，革蘭陰性菌占13.39%，真菌占5.36%。革蘭陽(yáng)性菌株中表皮葡萄球菌28株，金黃色葡萄球菌22株。見(jiàn)表2。

表2 PJI病原體分布情況

表3 革蘭陽(yáng)性菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況

2.5 抗菌藥物聯(lián)用情況 聯(lián)合用藥主要以二聯(lián)用藥為主，占78.13%，三聯(lián)用藥占14.58%，見(jiàn)表5。18例多重耐藥菌PJI患者，分離的病原菌以葡萄球菌屬細(xì)菌為主，聯(lián)合用藥多為萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南或左氧氟沙星或頭孢曲松，見(jiàn)表6。

表5 96例PJI患者抗菌藥物聯(lián)合使用情況

表6 18例多重耐藥菌PJI患者病原菌分布及抗菌藥物使用情況

2.6 骨水泥中添加抗生素情況 96例PJI患者中有53例使用預(yù)混慶大霉素的骨水泥，在臨床應(yīng)用時(shí)又人工添加其他抗生素，其中添加抗生素以萬(wàn)古霉素+美羅培南為主，共41例，占77.36%。見(jiàn)表7。

表7 53例PJI患者慶大霉素骨水泥中人工添加抗生素情況

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)PJI患者平均年齡較大，BMI偏高，且原發(fā)疾病中膝關(guān)節(jié)以骨關(guān)節(jié)炎為主，髖關(guān)節(jié)以股骨頭壞死為主。Kunutsor等[7]對(duì)全關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI患者相關(guān)危險(xiǎn)因素的Meta分析顯示，年齡與PJI風(fēng)險(xiǎn)之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的關(guān)聯(lián)；在涉及BMI>30 kg/m2或更高臨界的BMI比較中，PJI風(fēng)險(xiǎn)的增加與BMI呈正相關(guān)；在原發(fā)性疾病分析中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎會(huì)增加TKA或THA術(shù)后發(fā)生PJI的風(fēng)險(xiǎn)，但沒(méi)有證據(jù)表明骨關(guān)節(jié)炎、骨壞死、創(chuàng)傷后關(guān)節(jié)炎會(huì)增加THA或TKA術(shù)后PJI風(fēng)險(xiǎn)。

在骨關(guān)節(jié)感染中，最常見(jiàn)的病原菌為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌屬[8]。表皮葡萄球菌作為機(jī)會(huì)性病原體，特別是在醫(yī)療植入物中，其感染率呈上升趨勢(shì)，占PJI病原菌的25%[9]。本研究PJI病原菌中，革蘭陽(yáng)性菌占80.36%，主要以凝固酶陰性葡萄球菌為主，金黃色葡萄球菌次之，與相關(guān)研究[10-11]結(jié)果一致。凝固酶陰性葡萄球菌中表皮葡萄球菌占比高于金黃色葡萄球菌，與邊森等[12]研究結(jié)果有一定差異，其結(jié)果顯示表皮葡萄球菌數(shù)量少于金黃色葡萄球菌。此差異可能與納入病例數(shù)量有關(guān)，也可能與地區(qū)之間存在差異有關(guān)。在美國(guó)全關(guān)節(jié)置換術(shù)最常見(jiàn)的病原體是金黃色葡萄球菌，在歐洲最常見(jiàn)的病原體是表皮葡萄球菌，可能是由于不同的手術(shù)流程和報(bào)道結(jié)果造成的，也可能涉及其他因素，如當(dāng)?shù)夭≡w流行情況和病原菌對(duì)抗菌藥物耐藥性，以及所應(yīng)用的無(wú)菌技術(shù)和預(yù)防措施的類型[8,13]。

本研究中，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)占比很高，其導(dǎo)致的PJI抗感染治療較困難，與MRSE致病特點(diǎn)及耐藥機(jī)制有關(guān)。Hischebeth等[14]對(duì)PJI治療后的患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果表明與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)引起的PJI相比，MRSE引起者治療后根除率最低。目前認(rèn)為MRSE耐藥機(jī)制可能是含有mecA基因的可移動(dòng)SCCmec元件被整合到染色體中，其編碼的青霉素蛋白對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力較差，使得細(xì)菌除對(duì)第5代頭孢菌素外所有經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素均耐藥[14-15]。表皮葡萄球菌的耐藥性還表現(xiàn)在通過(guò)分泌自溶素等黏附素、細(xì)胞外DNA，以及葡萄球菌表面蛋白1和2等細(xì)胞壁錨定蛋白黏附到假體表面[16]。表皮葡萄球菌可以在植入物表面形成堅(jiān)固的生物膜，有助于其逃避免疫和產(chǎn)生耐藥性[17]。生物膜的形成也是治療PJI的困難之一，細(xì)菌侵占假體，在其表面形成生物膜，緊密地附著在假體表面，并包裹在豐富的胞外聚合物基質(zhì)中[8]。表皮葡萄球菌可在不到12 h的生長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)迅速在手術(shù)材料上形成生物被膜[18]，對(duì)抗菌藥物具有高耐受性[19]。生物膜通過(guò)增加細(xì)菌的水平基因轉(zhuǎn)移而增強(qiáng)耐藥性，且細(xì)菌產(chǎn)生的基質(zhì)形成生物膜的支架，發(fā)揮保護(hù)功能，以及影響細(xì)菌的新陳代謝等多種機(jī)制，增加細(xì)菌的耐受性[20]。

PJI的治療方法有四種，即保留假體清創(chuàng)術(shù)、一期翻修術(shù)、二期翻修術(shù)，以及單純應(yīng)用抗菌藥物治療[6,21]。目前根據(jù)相關(guān)指南和國(guó)際共識(shí)[6,22]建議，若為淺表感染、早期深部感染或急性血源感染可選擇清創(chuàng)，應(yīng)用抗菌藥物和保留假體治療，即保留假體清創(chuàng)術(shù)，其他類型感染需去除假體[6,23-25]。一期翻修術(shù)主要適用于免疫功能正常，無(wú)全身膿毒血癥，骨缺損較小，軟組織條件較好，且單一病原菌及藥物敏感性已知的患者[6]。二期翻修術(shù)是應(yīng)用最廣的PJI治療方案[6]。單純應(yīng)用抗菌藥物治療無(wú)法完全治愈PJI，僅在特定情況下考慮使用，包括因非感染因素翻修而術(shù)中培養(yǎng)陽(yáng)性患者和無(wú)法耐受手術(shù)患者[26-28]。以上四種治療方法均要求重視抗菌藥物的使用[6]，在本研究中，PJI患者治療大致分為住院期間靜脈使用抗菌藥物、抗菌藥物骨水泥局部用藥，以及出院后的口服抗菌藥物治療。

根據(jù)美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)《假體周圍感染的診斷和管理》臨床實(shí)踐指南，住院期間的藥物治療，對(duì)于苯唑西林耐藥葡萄球菌和對(duì)青霉素耐藥的腸球菌推薦使用萬(wàn)古霉素[22]。在病原菌未明確時(shí)，推薦單獨(dú)或聯(lián)合使用抗菌藥物以覆蓋常見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性菌及革蘭陰性菌，病原菌明確后，應(yīng)盡快改為相對(duì)窄譜的抗菌藥物，以減少抗菌藥物相關(guān)并發(fā)癥[29]。全身性抗感染治療中，理想的抗感染藥物應(yīng)在骨關(guān)節(jié)組織中濃度高，能夠穿透生物膜并抑制生物膜形成[30]。有關(guān)節(jié)假體留置時(shí)(保留假體清創(chuàng)術(shù)、一期翻修或二期翻修假體植入后)，建議聯(lián)合使用利福平，以抑制生物膜形成[6,22,31]，但不建議單獨(dú)使用利福平，否則極易導(dǎo)致病原菌快速耐藥[6,32]。在銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌感染時(shí)，若有假體留置，建議聯(lián)合使用氟喹諾酮類抗菌藥物(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等)[6,22]。本研究結(jié)果顯示，最常使用的藥物為萬(wàn)古霉素，最常用的藥物聯(lián)合治療方案為二聯(lián)用藥，其中以萬(wàn)古霉素和美羅培南聯(lián)用為主。該院就診患者中部分患者存在以下情況：非首次感染，存在反復(fù)感染；已使用低級(jí)別抗菌藥物但是感染控制不佳；病情危重，需要盡快控制感染等情況。在β-內(nèi)酰胺類抗生素使用并不多的情況下，表皮葡萄球菌對(duì)青霉素G和苯唑西林耐藥率很高，革蘭陰性菌對(duì)第三、四代頭孢也有不同程度的耐藥，此可能與該院碳青霉烯類抗生素使用范圍較廣有關(guān)，建議臨床在使用此類藥物時(shí)應(yīng)依照抗菌藥物使用原則等相關(guān)文件和指南，嚴(yán)格把控適應(yīng)證。

抗生素骨水泥局部用藥，即在一期翻修術(shù)或二期翻修術(shù)中加入含有抗生素的骨水泥，在感染部位形成高濃度抗生素，發(fā)揮抗菌作用。雖然氨基糖苷類已被證明對(duì)關(guān)節(jié)間隙內(nèi)的甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥葡萄球菌都有良好的殺菌活性[33]，但葡萄球菌也存在對(duì)氨基糖苷類藥物耐藥的情況[34]。本研究中，53例患者在預(yù)混慶大霉素抗生素骨水泥中添加了其他抗主素，主要以添加萬(wàn)古霉素和美羅培南為主，此有利于覆蓋幾乎大部分關(guān)節(jié)間隙內(nèi)的常見(jiàn)細(xì)菌。根據(jù)骨感染的病原菌分布、局部藥物高濃度的需求和骨水泥在凝固和聚合反應(yīng)中的放熱等因素，用于制備骨水泥的抗生素需要具備抗菌譜廣、效價(jià)高、耐藥少、蛋白結(jié)合率低、不易過(guò)敏、對(duì)骨水泥機(jī)械性影響小、穩(wěn)定性高、水溶性好，以及能夠從骨水泥中較好釋放等特點(diǎn)[35-36]。Schmid等[37]研究表明，美羅培南在聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA)聚合過(guò)程溫度基本保持穩(wěn)定。李濤等[38]研究表明，美羅培南和萬(wàn)古霉素聯(lián)合使用后可促進(jìn)萬(wàn)古霉素釋放(釋放比率從5.25%上升至7.96%)，對(duì)美羅培南的釋放影響不大。本研究并未統(tǒng)計(jì)患者出院后口服抗菌藥物治療信息，也是本研究的不足。

綜上所述，該院近三年的關(guān)節(jié)置換術(shù)后PJI病原菌以革蘭陽(yáng)性菌中的凝固酶陰性葡萄球菌為主。參考藥敏結(jié)果，住院患者抗菌藥物使用主要以萬(wàn)古霉素為主的單藥或萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南，同時(shí)，骨水泥中通常添加萬(wàn)古霉素和美羅培南，以保證對(duì)病原菌的廣覆蓋和局部有效濃度。除合理使用抗菌藥物外，提高患者免疫力，注重手術(shù)護(hù)理等是預(yù)防和治療PJI的關(guān)鍵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。