骨科創(chuàng)傷患者術(shù)后多重耐藥菌感染風(fēng)險Nomogram模型構(gòu)建與驗(yàn)證

郭磊磊，秦紅英，張尚書，張 藝，連鴻凱

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 1.感染預(yù)防控制科；2.疾病預(yù)防控制科；3.檢驗(yàn)科；4.骨科，河南 鄭州 450007)

創(chuàng)傷患者在短時間內(nèi)會出現(xiàn)病情的急速變化，多數(shù)需要手術(shù)干預(yù)，具有較高的病死率[1]。此外，嚴(yán)重的外傷削弱了患者自身的保護(hù)機(jī)制，更有利于細(xì)菌的繁殖，增加感染發(fā)病率[2]。近年來，隨著創(chuàng)傷患者的不斷增多，多重耐藥菌(multidrug-resistant organism, MDRO)已經(jīng)成為創(chuàng)傷患者術(shù)后感染主要的病原菌。骨科創(chuàng)傷患者創(chuàng)面醫(yī)院感染中，MDRO檢出率高達(dá)40%[3]；此外，創(chuàng)傷術(shù)后患者肺炎發(fā)病率為25%～35%[4-5]。急診創(chuàng)傷術(shù)后切口感染率達(dá)13.64%[6]。表明創(chuàng)傷術(shù)后患者醫(yī)院感染發(fā)病率較高。

目前，對于創(chuàng)傷患者術(shù)后MDRO感染的危險因素及預(yù)測模型研究較少。本研究基于骨科創(chuàng)傷術(shù)后患者的人群數(shù)據(jù)，采用lasso logistic回歸模型篩選變量，探討創(chuàng)傷患者術(shù)后MDRO感染的相關(guān)危險因素，建立列線圖(Nomogram)預(yù)測模型。實(shí)現(xiàn)早期識別與診斷，精準(zhǔn)防控，為預(yù)防MDRO感染與治療提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月—2021年1月鄭州市中心醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的458例骨科創(chuàng)傷患者為研究對象。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 創(chuàng)傷患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民軍醫(yī)出版社2010年第1版《多發(fā)傷救治學(xué)》中多發(fā)傷的定義。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)骨科創(chuàng)傷患者，傷后生存時間≥48 h；(2)入住ICU，均為手術(shù)患者；(3)入院48 h以后發(fā)生MDRO感染，符合MDRO感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(4)知情同意且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時或入院48 h內(nèi)已診斷為MDRO感染；(2)入院48 h內(nèi)死亡或放棄治療；(3)臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)資料不全。

1.3 研究方法 采用回顧性研究方法，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)調(diào)取并收集所有骨科創(chuàng)傷患者的臨床資料。調(diào)查內(nèi)容包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、低蛋白血癥、糖皮質(zhì)激素治療、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHE Ⅱ)評分、發(fā)熱、發(fā)熱日數(shù)、住院日數(shù)、手術(shù)類型、手術(shù)時長、抗菌藥物使用種類、抗菌藥物使用時間、留置導(dǎo)管、機(jī)械通氣以及血清清蛋白、降鈣素原(PCT)水平等。

1.4 模型的驗(yàn)證研究 另選取2021年2—10月224例骨科創(chuàng)傷患者建立驗(yàn)證組，將驗(yàn)證組數(shù)據(jù)代入構(gòu)建的Nomogram預(yù)測模型，利用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的曲線下面積(AUC)評價模型的判別能力。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用R(4.0.3)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，單因素分析采用卡方檢驗(yàn)，單因素分析有意義的變量納入多因素lasso logistic回歸分析，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用Hosmer-Lemeshow方法對lasso logistic回歸模型進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，采用ROC評價模型在建模組和驗(yàn)證組中的診斷效能，采用Bootstrap方法(B=1 000)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，并繪制校準(zhǔn)曲線來評估模型的預(yù)測效果。采用臨床決策曲線(decision curve analysis，DCA)評估模型的預(yù)測效率和臨床適用性[8]。

具體采用“glmnet”程序包進(jìn)行l(wèi)asso logistic回歸模型分析，“rms”程序包完成Nomogram預(yù)測模型?！癛OCR”程序包繪制ROC曲線?！皉isk regression”程序包繪制模型的校準(zhǔn)曲線，“rmda”程序包繪制模型的臨床決策曲線。

2 結(jié)果

2.1 MDRO感染及病原菌分布情況 依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，建模組共納入458例骨科住院患者，見圖1。458例患者年齡為40～82歲，平均(41.12±10.64)歲。其中創(chuàng)傷合并MDRO感染114例，感染率24.89%，為創(chuàng)傷MDRO感染組；非MDRO感染組344例。

114例MDRO感染患者檢出病原菌114株，其中耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)37株(32.46%)、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)25株(21.93%)、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)21株(18.42%)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)肺炎克雷伯菌14株(12.28%)、產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌9株(7.89%)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)5株(4.39%)、其他病原體3株(2.63%)。

2.2 MDRO感染的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，病例組與對照組患者的住院日數(shù)、發(fā)熱日數(shù)、APACHE Ⅱ評分、使用抗菌藥物、抗菌藥物聯(lián)合使用、抗菌藥物聯(lián)合使用日數(shù)、特殊級抗菌藥物使用、特殊級抗菌藥物使用日數(shù)情況比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 骨科創(chuàng)傷患者術(shù)后MDRO感染的單因素分析

2.3 MDRO感染的多因素lasso logistic回歸分析 分析lasso logistic回歸模型，通過交叉驗(yàn)證確定最優(yōu)λ值。折疊次數(shù)為10，如圖2A所示。圖2A中的縱坐標(biāo)代表目標(biāo)參數(shù)，下方橫坐標(biāo)代表log(λ)，圖2A中兩條虛線代表兩個特殊λ值，即lambda.Min(最小目標(biāo)參量均值的λ值)和lambda.1se(在lambda.min表示在一個方差范圍內(nèi)得到最精簡模型的λ值)。本研究中，lambda.1se的值選擇為0.004 719。隨著λ值增大，模型壓縮程度增大，進(jìn)入模型的自變量減少，模型選擇主變量的能力會增強(qiáng)[9]。見圖2B。

以創(chuàng)傷MDRO感染組為因變量，單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，進(jìn)行二分類lasso logistic回歸分析，結(jié)果顯示，APACHE Ⅱ評分≥20分、發(fā)熱日數(shù)≥3 d、住院日數(shù)≥10 d、使用抗菌藥物、抗菌藥物聯(lián)合使用日數(shù)≥7 d是骨科創(chuàng)傷患者合并MDRO感染的獨(dú)立危險因素(均P<0.05)，見表2。

表2 骨科創(chuàng)傷患者術(shù)后MDRO感染的多因素lasso logistic回歸分析

2.4 MDRO感染的Nomogram風(fēng)險模型構(gòu)建 本研究基于骨科創(chuàng)傷患者術(shù)后MDRO感染的獨(dú)立危險因素，建立預(yù)測創(chuàng)傷患者術(shù)后發(fā)生MDRO感染風(fēng)險Nomogram模型，見圖3。通過各自變量的回歸系數(shù)計(jì)算對應(yīng)得分，然后將各變量的單項(xiàng)得分相加獲得相應(yīng)的總分，總分對應(yīng)預(yù)測骨科創(chuàng)傷患者術(shù)后MDRO感染發(fā)生的概率。

2.5 MDRO感染Nomogram風(fēng)險模型的內(nèi)部和外部驗(yàn)證 Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)對模型進(jìn)行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，結(jié)果顯示建模組P=0.276，驗(yàn)證組P=0.142，提示該Nomogram預(yù)測模型具有較好的校準(zhǔn)度。采用Bootstrap法(B=1 000)對Nomogram模型建模組和驗(yàn)證組進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，校準(zhǔn)曲線說明本研究的Nomogram預(yù)測模型具有較好的預(yù)測能力，見圖4。同時建模組和驗(yàn)證組的兩組AUC值分別為0.877 8(95%CI：0.842 8～0.912 8)和0.871 8(95%CI：0.834 2～0.907 8)，提示模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度，預(yù)測能力較強(qiáng)。決策曲線分析顯示該預(yù)測模型預(yù)測價值高，具有一定的臨床意義。見圖5。

3 討論

近年來，創(chuàng)傷尤其是多發(fā)傷的發(fā)生率升高，其并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增加。術(shù)后感染作為主要的并發(fā)癥，增加患者住院時間，不利于患者的預(yù)后，甚至增加患者死亡風(fēng)險[10]。本研究中骨科創(chuàng)傷患者M(jìn)DRO感染占所有感染患者的24.89%，因此，了解創(chuàng)傷術(shù)后MDRO感染的危險因素對提高患者生存率至關(guān)重要。ICU中創(chuàng)傷患者病情復(fù)雜、感染率高，創(chuàng)傷合并感染病例往往存在無有效抗菌藥物、抗菌藥物不合理使用等情況[11]。廣譜類抗菌藥物的濫用及不合理應(yīng)用，會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥以及醫(yī)療負(fù)擔(dān)過重等問題。因此，早期識別、預(yù)警并防控創(chuàng)傷術(shù)后發(fā)生MDRO感染具有重要的臨床意義。

lasso算法是近年來比較熱門的方法，特別適用于篩選可能存在多個共線性影響因素的變量。與傳統(tǒng)的變量選擇方法相比，lasso回歸克服了傳統(tǒng)方法在變量選擇方面的缺點(diǎn)，具有預(yù)測能力強(qiáng)、篩選變量嚴(yán)謹(jǐn)、擬合能力好等優(yōu)點(diǎn)[12-13]。項(xiàng)鳳鳴等[14]研究表明，與logistic回歸模型相比，lasso logistic回歸模型選擇的變量擬合和預(yù)測效果相對較好。Nomogram是一種在多因素回歸分析基礎(chǔ)上同時將多個臨床預(yù)測指標(biāo)整合后再使用帶有刻度的線段繪制圖形[15]，基于本研究構(gòu)建的Nomogram模型，臨床人員可以直觀篩選出高風(fēng)險患者，早期干預(yù)，通過加強(qiáng)感控相關(guān)措施，如手衛(wèi)生管理、環(huán)境清潔和消毒等，降低醫(yī)院感染風(fēng)險，同時優(yōu)化抗菌藥物的合理使用，以減少M(fèi)DRO的產(chǎn)生。

通過lasso logistic回歸分析本研究篩選出創(chuàng)傷術(shù)后MDRO感染的5項(xiàng)獨(dú)立危險因素。其中，住院時間延長導(dǎo)致患者更多暴露于醫(yī)院復(fù)雜環(huán)境中，感染風(fēng)險增加。病情較嚴(yán)重患者往往合并多種細(xì)菌感染，給臨床治療帶來困難。趙建蘭等[16]研究發(fā)現(xiàn)，通過構(gòu)建logistic回歸模型，住院日數(shù)≥2周、使用抗菌藥物種類≥2種、使用抗菌藥物≥2周時容易發(fā)生MDRO感染。此外，班立芳等[17]通過監(jiān)測醫(yī)院臨床科室住院患者M(jìn)DRO感染情況，發(fā)現(xiàn)抗菌藥物使用種類和住院時間是患者M(jìn)DRO感染的危險因素。譚昆等[18]回顧性分析893例創(chuàng)傷患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱日數(shù)和使用三聯(lián)抗菌藥物的日數(shù)是導(dǎo)致患者發(fā)生感染的高危因素。一項(xiàng)研究[19]通過篩選變量，構(gòu)建兩種預(yù)測模型均發(fā)現(xiàn)，住院日數(shù)≥10 d、APACHE Ⅱ評分≥20分是發(fā)生醫(yī)院感染的危險因素。此外，黃勻等[20]研究也發(fā)現(xiàn)APACHE Ⅱ評分高是影響血流感染患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。

本研究采用lasso logistic回歸篩選變量，克服了以往logistic統(tǒng)計(jì)回歸模型方程的局限性，在處理各變量間的共線性上有優(yōu)勢。此外，模型的驗(yàn)證結(jié)果顯示出良好的風(fēng)險預(yù)測能力(驗(yàn)證組的AUC為0.871 8)，校準(zhǔn)曲線及決策曲線也提示模型具有較高的預(yù)測價值，同時構(gòu)建Nomogram模型圖可以直觀、準(zhǔn)確的預(yù)測嚴(yán)重多發(fā)傷術(shù)后MDRO感染的風(fēng)險。本研究的不足之處主要是單中心研究，研究數(shù)據(jù)存在選擇性偏差。研究中納入的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)較少，仍需擴(kuò)充更多指標(biāo)來構(gòu)建模型，同時尚需進(jìn)一步外部驗(yàn)證，對模型的外推效果進(jìn)行評價。

綜上所述，APACHEⅡ評分≥20分、發(fā)熱日數(shù)≥3 d、住院日數(shù)≥10 d、使用抗菌藥物、聯(lián)合使用抗菌藥物日數(shù)≥7 d是創(chuàng)傷患者術(shù)后MDRO感染的獨(dú)立危險因素，Nomogram風(fēng)險預(yù)測模型的建立有利于早期識別危險因素，及時采取有效的防控措施，降低MDRO醫(yī)院感染的發(fā)生風(fēng)險，實(shí)現(xiàn)早期識別與診斷，做到精準(zhǔn)防控，為醫(yī)院感染風(fēng)險預(yù)警機(jī)制的建立及抗菌藥物的科學(xué)化管控提供借鑒意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。