新型抗腫瘤藥物貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案治療晚期結(jié)腸癌療效和作用機(jī)制研究

李曉華，盧路定，譚本仁，翁偉明

粵北人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東韶關(guān) 512026

結(jié)腸癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，早期結(jié)腸癌患者無典型的表現(xiàn)， 而一旦出現(xiàn)明顯癥狀多處在中晚期階段，此時(shí)失去手術(shù)治愈的可能，臨床中為了盡可能延長患者生存時(shí)間， 往往采取化療治療的方式[1-2]。 針對(duì)晚期結(jié)腸癌目前一線的化療方案主要是mFOLFOX6， 應(yīng)用該方式雖說對(duì)于控制病情有一定作用，但是患者預(yù)后往往不佳，因此臨床中探討更為有效的治療方法[3]。 近年來，隨著各種各樣新型靶向藥物的出現(xiàn)， 使得晚期結(jié)腸癌的治療方法也增加，其中貝伐珠單抗屬于新型抗腫瘤藥物，屬于一種單克隆抗體，能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子，但是關(guān)于藥物具體作用的研究報(bào)道較少[4]。該次研究中就采取前瞻性分組對(duì)照方式，隨機(jī)選取2019 年1 月—2021 年3 月收治的70 例晚期結(jié)腸癌患者， 探討采取新型抗腫瘤藥物貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案對(duì)晚期結(jié)腸癌的效果，分析具體作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取該院收治的70 例晚期結(jié)腸癌患者為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，各35例。 觀察組男 20 例，女 15 例；年齡 33~75 歲，平均（60.12±3.52）歲；病理分類：低分化癌 10 例，中分化癌 19 例，高分化癌 6 例。 對(duì)照組男 21 例，女 14 例；年齡 32～75 歲，平均（59.98±3.47）歲；低分化癌 9 例，中分化癌20 例，高分化癌6 例。 兩組患者一般資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合美國《2018 NCCN 臨床實(shí)踐指南:結(jié)腸癌》[5]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)、臨床癥狀明確診斷，病理分化準(zhǔn)確；②患者具有完整的臨床資料， 對(duì)常規(guī)化療方案與抗腫瘤藥物貝伐珠單抗無過敏或者不適；③生命體征穩(wěn)定，無精神疾病且具有良好溝通交流能力； ④患者以及家屬知情且積極配合。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)檢查，證實(shí)患者在重要的肝腎等器官上存在病損，部分還伴有功能衰竭；②經(jīng)病理被證實(shí)腫瘤并且屬于惡性， 此外用時(shí)合并血液系統(tǒng)疾病的患者；③病情加重?zé)o法繼續(xù)治療的患者；④精神類疾病患者；⑤無法繼續(xù)接受而退出該次研究者。

1.3 方法

治療前， 醫(yī)護(hù)人員均是向兩組患者講解疾病相關(guān)知識(shí)以及治療方法，指導(dǎo)患者主動(dòng)配合。

對(duì)照組的患者采取常規(guī)mFOLFOX6 化療方案，具體如下：第1 天應(yīng)用85 mg/m2奧沙利鉑（國藥準(zhǔn)字 H20143023，規(guī)格：50 mg/瓶）治療，采取靜脈滴注的方式，靜滴2 h；之后給予400 mg/m25-氟尿嘧啶（國藥準(zhǔn)字 H12020959，規(guī)格：10 mL:0.25 g×5 支/盒）靜脈滴注，滴1 d，然后以2 400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注46 h， 滴 1～2 d。 在 5-氟尿嘧啶給藥前 2 h 靜脈滴注400 mg/m2亞葉酸鈣（國藥準(zhǔn)字 H20010615，規(guī)格：10 mL:0.1 g），靜滴 2 h，滴 1 d。 每 2 周治療 1 次。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用貝伐珠單抗 （批準(zhǔn)文號(hào) S20170035，規(guī)格：100 mg/瓶）治療，采取靜脈滴注的方式，用量為5 mg/kg，滴注時(shí)間為30～90 min。每2 周治療1 次。

兩組患者均持續(xù)治療6 個(gè)月， 兩組治療期間均未使用其他抗腫瘤藥物， 且指導(dǎo)患者合理飲食及加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉。

1.4 觀察指標(biāo)

①療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.0）[6]評(píng)價(jià)兩組腫瘤治療效果。 完全緩解（CR）：患者所用的靶病灶均消失，未見新病灶，腫瘤標(biāo)志物正常并且至少可維持4 周； 部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，可至少維持4 周；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶最大徑之和及縮小未達(dá)PR，增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%， 或者出現(xiàn)新的病灶。 總有效率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。

②腫瘤標(biāo)志物。各組均是采集4 mL 靜脈血液標(biāo)本血液待檢，經(jīng)離心方式處理獲得血清在低溫下存放后待檢，檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原、糖鏈抗原19-9。

③臨床指標(biāo)。 治療前后采集血液， 離心分離血清，檢測(cè)血清白蛋白（ALB）水平。

④不良反應(yīng)。 觀察并統(tǒng)計(jì)兩組治療期間的不良反應(yīng)情況，主要是參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥急性和亞急性毒性表現(xiàn)與分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)， 常見不良反應(yīng)包括肝腎功能異常、高血壓、蛋白尿。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

6 個(gè)月對(duì)癥治療后， 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化比較

治療前兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組血清癌胚抗原、糖鏈抗原19-9 水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化比較（）Table 2 Comparison of tumor marker levels before and after treatment in the two groups of patients（）

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平變化比較（）Table 2 Comparison of tumor marker levels before and after treatment in the two groups of patients（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 癌胚抗原（μg/L）治療前 治療后糖鏈抗原 19-9（kU/mL）治療前 治療后觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）t 值P 值40.15±4.36 40.26±4.41 0.105 0.917（15.62±1.52）*（26.23±2.48）*21.579＜0.001 61.12±3.36 61.25±3.41 0.161 0.873（30.12±2.41）*（43.36±2.89）*20.816＜0.001

2.3 兩組治療前后ALB 水平指標(biāo)變化比較

兩組治療后ALB 水平均較治療前降低，但治療前后兩組ALB 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后ALB 水平指標(biāo)變化比較[(),g/L]Table 3 Comparison of changes in ALB levels before and after treatment in the two groups[(),g/L]

表3 兩組治療前后ALB 水平指標(biāo)變化比較[(),g/L]Table 3 Comparison of changes in ALB levels before and after treatment in the two groups[(),g/L]

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）t 值P 值治療前 治療后37.11±4.15 36.98±4.12 0.132 0.896（33.21±3.74）*（33.06±3.71）*0.168 0.867

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組肝腎功能異常、高血壓、蛋白尿Ⅰ～Ⅱ級(jí)分別為 4 例、5 例、3 例，Ⅲ～Ⅳ級(jí)分別為 1 例、1 例、1例；對(duì)照組肝腎功能異常、高血壓、蛋白尿Ⅰ～Ⅱ級(jí)分別為 3 例、3 例、2 例， Ⅲ～Ⅳ級(jí)分別為 0 例、1 例、0例， 不良反應(yīng)情況組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。

3 討論

結(jié)腸癌是原發(fā)于結(jié)腸黏膜上皮的一種惡性腫瘤疾病，早期結(jié)腸癌并無特異性表現(xiàn)，這樣使得多數(shù)患者一旦確診往往處在結(jié)腸癌晚期， 這一階段的患者常錯(cuò)過手術(shù)最佳治療時(shí)機(jī)， 為了延長患者的生存時(shí)間常常選擇采取放化療治療方式[7-9]。 針對(duì)晚期結(jié)腸癌臨床中常應(yīng)用mFOLFOX6 化療方案，采取這一化療方式的近期療效雖然滿意， 但是遠(yuǎn)期存活率卻較低，對(duì)患者的生存質(zhì)量造成巨大影響[10-11]。

國內(nèi)外的相關(guān)研究表明，針對(duì)晚期結(jié)腸癌，臨床中在常規(guī)化療基礎(chǔ)上， 配合使用安全及有效的靶向治療藥物能夠起到協(xié)同作用的效應(yīng)， 顯著提高癌癥患者的治療效果， 進(jìn)而延長患者的生存時(shí)間及提高生活質(zhì)量[12-14]。 針對(duì)結(jié)腸癌的靶向治療藥物，新型藥物中具有代表性的藥物主要是貝伐珠單抗， 該藥物作為一種分子靶向藥物， 能夠?qū)δ[瘤血管進(jìn)行有效的抑制， 藥物在進(jìn)入到機(jī)體后能夠同血管內(nèi)皮生長因子進(jìn)行選擇性的結(jié)合， 并且對(duì)血管內(nèi)皮生長因子的活性進(jìn)行阻斷，使得腫瘤血管形成減少或者停止，繼而起到抗腫瘤疾病的效果。該次研究結(jié)果顯示，采取常規(guī)化療藥物治療的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗的觀察組， 其總有效率 （94.29%） 顯著高于對(duì)照組（77.14%）（P＜0.05）， 提示貝伐珠單抗可以改善結(jié)腸癌患者的治療效果。 連宏[15]的研究中，觀察組疾病控制率91.1%顯著高于對(duì)照組73.1%（P＜0.05），這與該研究結(jié)果顯示的結(jié)果基本一致。

關(guān)于貝伐珠單抗治療晚期結(jié)腸癌， 有研究認(rèn)為藥物對(duì)改善腫瘤標(biāo)志物水平相關(guān)[16-18]。結(jié)腸癌患者常見腫瘤標(biāo)志物為癌胚抗原、糖鏈抗原19-9，其中癌胚抗原是從結(jié)腸癌與胚胎組織中提取的一種腫瘤相關(guān)抗原， 大量實(shí)踐表明胃腸道惡性腫瘤患者癌胚抗原升高； 糖鏈抗原19-9 是細(xì)胞膜內(nèi)的神經(jīng)節(jié)苷脂，屬于低聚糖類腫瘤相關(guān)糖類抗原， 屬于結(jié)腸直腸癌與胰腺癌腫瘤標(biāo)志。該次研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后兩組各腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平下降， 且觀察組治療后的指標(biāo)比對(duì)照組更低（P<0.05），提示對(duì)晚期結(jié)腸癌應(yīng)用貝伐珠單抗的作用機(jī)制同降低血清腫瘤標(biāo)志物水平相關(guān)。 羅文杰等[19]的研究顯示，加用貝伐珠單抗治療的試驗(yàn)組 治療 后在血清 CEA、CA199、CA125、CA242 各腫瘤標(biāo)志物水平上顯著低于對(duì)照組， 這與該次研究結(jié)果類似。長期行化療治療的患者，在免疫功能及蛋白表達(dá)上會(huì)發(fā)生改變，免疫能力存在降低，在對(duì)患者的治療上， 增加的治療藥物應(yīng)該以不增加對(duì)免疫機(jī)能的損害為目的[20-22]。 該次研究中發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后ALB 水平均較治療前降低，但是兩組治療前后對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明應(yīng)用貝伐珠單抗對(duì)結(jié)腸癌患者免疫功能無明顯影響。此外該次研究中， 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)， 顯示觀察組在不良反應(yīng)肝腎功能異常、高血壓、蛋白尿分級(jí)上占比比對(duì)照組高，但是對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這也表明貝伐珠單抗給藥治療結(jié)腸癌不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高。

綜上所述，針對(duì)晚期結(jié)腸癌，臨床中在常規(guī)使用化療藥物治療疾病的基礎(chǔ)上， 為患者加用新型抗腫瘤藥物貝伐珠單抗治療， 能夠起到協(xié)同配合作用效果，對(duì)腫瘤標(biāo)志物的指標(biāo)改善有重要幫助，并且應(yīng)用的給藥方式也不會(huì)增加對(duì)機(jī)體免疫功能的損傷，并且治療期間不良反應(yīng)比較少， 是一種值得推廣應(yīng)用的治療方案。