枸櫞酸鹽兩段式抗凝對維持性血液透析患者的臨床效果研究

馮瑛華

鶴山市人民醫(yī)院血液凈化中心，廣東江門 529700

血液透析患者具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)， 應(yīng)用局部枸櫞酸鹽抗凝治療具有理想的效果。 枸櫞酸是生理性酸， 在人體中正常存在。 枸櫞酸在人體內(nèi)正常代謝，經(jīng)過介質(zhì)的轉(zhuǎn)換將枸櫞酸轉(zhuǎn)入線粒體中，且能夠防止醋酸增多導(dǎo)致的一些疾病，比如慢性高磷血癥；除此以外， 還能夠?qū)颊叩乃嶂卸厩闆r進(jìn)行快速的糾正，改變患者酸中毒狀態(tài)，還包括抗氧化和促進(jìn)免疫力調(diào)節(jié)等等。 枸櫞酸還具有抗凝和對心腦血管進(jìn)行調(diào)節(jié)的作用[1]。有學(xué)者對危重癥且無法采用體外循環(huán)抗凝治療的患者采用枸櫞酸鹽透析液進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)能夠讓患者的凝血狀態(tài)得到改善， 透析器的使用時(shí)間也會得到延長。然而，由于應(yīng)用的方案較為復(fù)雜， 經(jīng)典的局部枸櫞酸鹽抗凝方案需要使用特定的透析液，所以臨床推廣受到了限制。目前對于血液透析高通量的患者采用局部枸櫞酸抗凝效果并不理想，尤其是患者有靜脈壺凝血的情況，將嚴(yán)重影響血液透析[2]，即使血液透析的治療效果和安全性不會因此而受到影響。有相關(guān)學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血流量較低的情況下枸櫞酸鹽的負(fù)擔(dān)比較重，透析效果也不理想，存在超濾受限的情況。 因此，該研究方便選取2020年4 月—2021 年6 月該院收治的維持性血液透析患者32 例，探究局部應(yīng)用低劑量兩段式枸櫞酸抗凝方案的，具體效果。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的維持性血液透析患者32例為研究對象， 按照不同的抗凝方案將研究對象分為觀察組和對照組，各16 例，對照組年齡18~70 歲，平均（54.22±4.19）歲；男 9 例，女 7 例。 觀察組年齡18~71歲，平均（55.22±5.1）歲；男 10 例，女 6 例。 兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）,具有可比性。該研究經(jīng)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

對照組患者給予枸櫞酸鹽一段式抗凝， 觀察組患者給予枸櫞酸鹽兩段式抗凝。 治療時(shí)血液流速可設(shè)置為200～220 mL/min。 兩組的治療劑量均為血流量（200~220）×1.1 mL/h。

對照組：4%枸櫞酸溶液持續(xù)泵入，速度為200 mL/h，完成后進(jìn)行透析治療。

觀察組：4%枸櫞酸鈉溶液分別與透析管路透析器前和透析器后以相同的速度持續(xù)泵入， 劑量分別為枸櫞酸總量的80%和20%。因游離鈣離子濃度及體外凝血程度不同，對枸櫞酸用量進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)存在明顯凝血時(shí)需加快速度，使枸櫞酸盡快進(jìn)入管路中稀釋凝血因子。如患者低血鈣或當(dāng)Ca2+濃度＜0.25 mmol/L則需要將枸櫞酸鈉原有的泵入速度進(jìn)行調(diào)整使其泵速降低，范圍控制在上下10%之間。

1.3 觀察指標(biāo)

對實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行記錄，包括性別、年齡及透析器、靜脈壺凝血狀況和單次透析情況，對透析時(shí)間進(jìn)行記錄，計(jì)算完成透析觸碰時(shí)間比例。透析器的凝血等級低于3 級為抗凝有效，結(jié)合計(jì)劃進(jìn)行血液透析，對兩組透析過程中出現(xiàn)的臨床癥狀進(jìn)行觀察。

對體外循環(huán)凝血進(jìn)行評估治療后， 生理鹽水回血后對靜脈壺和濾器的凝血狀況進(jìn)行評估， 若氯氣和管路無凝血為0 級；有殘留血液，而且血液面積約1/3 為1 級；殘留血液占濾器面積1/2 為二級；濾器被殘血阻塞或填滿為3 級，0~1 級屬于抗凝有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間和纖維蛋白原比較

兩組患者的血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間和纖維蛋白原比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者的血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間和纖維蛋白原比較（）Table 1 Comparison of platelet count, prothrombin time, activated partial thromboplastin time and fibrinogen between the two groups of patients（）

表1 兩組患者的血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間和纖維蛋白原比較（）Table 1 Comparison of platelet count, prothrombin time, activated partial thromboplastin time and fibrinogen between the two groups of patients（）

組別 血小板計(jì)數(shù)(×109/L)凝血酶原時(shí)間(s)活化部分凝血活酶時(shí)間(s)纖維蛋白原(g/L)對照組（n=16）觀察組（n=16）t 值P 值15.31±3.83 14.55±4.21 0.534 0.597 13.42±2.99 13.63±2.32 0.222 0.826 31.64±6.78 30.46±7.38 0.471 0.641 2.43±1.25 2.37±1.66 0.115 0.909

2.2 兩組患者透析器前枸櫞酸鹽輸注量對比

對照組透析器前枸櫞酸鹽輸注量明顯高于觀察組，觀察組實(shí)際血流量顯著高于對照組，觀察組單次透析顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血液透析指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison of hemodialysis indexes between the two groups of patients（）

表2 兩組患者血液透析指標(biāo)比較（）Table 2 Comparison of hemodialysis indexes between the two groups of patients（）

組別 透析器前4%枸櫞酸鹽輸注量（mL/h)實(shí)際血流量（mL/min) 單次透析Kt/V對照組（n=16）觀察組（n=16）t 值P 值226.44±14.99 200.39±11.66 3.403＜0.001 200.97±10.93 229.83±9.29 8.283＜0.001 0.99±0.23 1.83±0.32 9.292＜0.001

2.3 兩組患者透析器前、靜脈壺抗凝有效率比較

觀察組透析器前、靜脈壺抗凝有效率（100.00%、100.00%）顯著高于對照組（97.33%、96.88%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.292、4.202，P＜0.05）。

2.4 兩組患者安全性比較

患者治療中未發(fā)生明顯頭暈、頭痛等不良反應(yīng)。對照組有1 例患者由于枸鹽酸鹽增加劑量出現(xiàn)輕微口中麻木情況，但降低枸櫞酸酸鹽注射速度后緩解。觀察組患者無肌肉抽搐和口角、 口中麻木等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

血液凈化治療過程中，如抗凝不當(dāng)，容易導(dǎo)致體外循環(huán)凝血， 頻繁更換濾器和管路會大大增加醫(yī)療成本，也會導(dǎo)致患者終止治療或直接危及生命[3]。 當(dāng)前臨床已應(yīng)用枸櫞酸鹽抗凝技術(shù)和血液凈化模式，具有體外抗凝效果，且不會對患者的凝血功能造成影響。局部枸櫞酸鹽抗凝效果突出，患者無體內(nèi)出血或凝血狀況出現(xiàn)，安全性比較高，所以臨床上比較認(rèn)可且一直推崇。 治療過程中患者無低血鈣等情況發(fā)生，主要是由于在血液中的鈣離子遇到枸櫞酸起到了抗血凝的作用， 能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)的抗凝方式需要對鈣劑進(jìn)行靜脈補(bǔ)充的不足之處。 相關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)枸櫞酸抗凝預(yù)防凝血療效比較理想， 而傳統(tǒng)的置換液中含鈣成分， 即便簡化了方案依然有不少患者出現(xiàn)凝血反應(yīng)[4]。

枸櫞酸也就是檸檬酸， 人體中含有的枸櫞酸能夠被鈣離子吸收形成枸櫞酸鈣； 人體體外循環(huán)中存在二鉀鈣離子， 和枸櫞酸結(jié)合后則能夠形成降低血清游離鈣的枸櫞酸鈣。作為常見的凝血因子，人體內(nèi)源性和外源性的凝血過程都離不開鈣離子的作用。而枸櫞酸在凝血過程中影響鈣離子， 促進(jìn)抗凝效果的發(fā)生；而體內(nèi)之所以無法發(fā)揮抗凝的效果，主要是由于體內(nèi)血液循環(huán)被枸櫞酸代謝成離子鈣和碳酸氫根。不管使用什么樣的抗凝劑，在血液凈化過程中都可能發(fā)生這種現(xiàn)象， 靜脈壺凝血是血液凈化治療中主要的不良反應(yīng)。靜脈壺的結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜，容易聚集血液并且凝聚在靜脈壺上。 在抗凝過程中，靜脈壺抗凝效果不理想。除了以上因素，還需要分析是否是由于部分透析液中存在的鈣離子較多， 或枸櫞酸的含量比較低。 這兩個(gè)成分都會導(dǎo)致枸櫞酸抗凝受到影響[5-6]。

既往研究報(bào)道， 分段式枸櫞酸鹽抗凝透析器前后泵入速度比例為6:1，但該研究調(diào)整了比例，選擇9:1 的比例，主要是由于分析枸櫞酸鹽的超濾量和負(fù)荷量的原因。 兩段式枸櫞酸抗凝的總量并不高于一段式抗凝， 但是由于比例不同且總量更低因此抗凝效果不但沒有降低反而更高。 我們不能忽視枸櫞酸鹽抗凝過程中發(fā)生的并發(fā)癥，包括低鈣血癥、酸堿失衡等。該研究發(fā)現(xiàn)枸鹽酸鹽兩段式抗凝方法，并沒有患者出現(xiàn)低鈣血癥，可見其具有較高的安全性，分析原因，主要是兩段式抗凝法，有較少的靜脈壺段枸鹽酸量，這樣能夠滿足局部抗凝效果，且具有較高的安全性。

血液透析抗凝治療期間， 患者有可能出現(xiàn)出血的情況，還可能造成一系列并發(fā)癥，如管路堵塞、管路凝血，使患者的正常治療受到阻礙，甚至威脅患者的生命安全。血液透析患者進(jìn)行抗凝治療比較困難。枸櫞酸能夠有效防止患者發(fā)生低鈣血癥， 但是整個(gè)操作難度和復(fù)雜度比較高， 需要在靜脈回路上增加鈣劑，這就需要特定的血液透析液。近幾年來臨床上對局部枸櫞酸抗凝進(jìn)行了簡化， 具有更簡便的特點(diǎn)和優(yōu)勢，無需應(yīng)用額外的鈣，臨床中得到廣泛推廣應(yīng)用。 但是對局部枸櫞酸方案的應(yīng)用方案簡化后依然無法取得理想的抗凝效果，還需要進(jìn)行改進(jìn)。出現(xiàn)凝血的情況主要是由于缺少抗凝劑， 而增加抗凝劑則有可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生概率。 局部枸櫞酸抗凝方案若單純增加劑量可能導(dǎo)致超濾量， 且采用枸櫞酸抗凝治療的血流量不高，限制了透析超濾量。對于合并心力衰竭和尿毒癥的患者， 治療時(shí)往往會需要超濾量，限制了枸櫞酸鹽的應(yīng)用劑量。所以在不改變現(xiàn)有枸櫞酸應(yīng)用量的情況下， 就需要采取兩段式注射，即在血液透析之前和靜脈壺進(jìn)行注射。

靜脈壺和透析器結(jié)構(gòu)復(fù)雜， 所以這兩個(gè)部位都很容易發(fā)生凝血[7]。 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸鹽在低通量透析時(shí)會被清除超過60%， 而高通量透析枸櫞酸清除率高達(dá)80%， 這就會造成靜脈回路枸櫞酸濃度下降，因此會出現(xiàn)更加明顯的靜脈壺凝血[8]。 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用高通量透析器靜脈壺凝血發(fā)生率較高[9]。前期研究兩段式局部枸櫞酸鹽抗凝， 發(fā)現(xiàn)靜脈壺部位凝血發(fā)生率較低， 且無明顯不良反應(yīng)， 如低鈣血癥、抽搐等，枸櫞酸鹽用量也不高，這符合臨床相關(guān)研究結(jié)果[10]。前期研究采用的成品4%枸鹽酸鈉抗凝劑更簡便，發(fā)生高鈉血癥的概率更低。單次透析情況有關(guān)于透析血流量， 但局部枸櫞酸鹽抗凝要求血液透析血流量提高， 可見需要增加枸櫞酸鹽的應(yīng)用劑量。臨床上認(rèn)可局部枸櫞酸鹽抗凝時(shí)，透析血流量與枸櫞酸流量之比為1∶1.2[11-12]。 在前期研究發(fā)現(xiàn)，透析器部位很少出現(xiàn)凝血情況， 可見透析器前枸櫞酸劑量足夠，所以對血流量設(shè)置為200 mL/min，血流量和枸櫞酸的比例為1∶1[13-14]。而兩段式局部枸櫞酸抗凝，在透析器前輸入枸櫞酸，能夠在靜脈壺補(bǔ)充枸櫞酸，可以降低靜脈壺凝血的概率， 促進(jìn)抗凝有效性的提高[15-16]。 所以兩段法局部枸櫞酸抗凝，不僅適用于緩慢的透析抗凝， 還能夠?qū)Ω呶３鲅颊哌M(jìn)行高通量血液透析，可在臨床中推廣應(yīng)用。但由于該研究樣本數(shù)量有限，因此希望在日后的研究中增加樣本數(shù)量，深入比較兩段式枸櫞酸抗凝和枸櫞酸一段式抗凝的效果， 進(jìn)一步驗(yàn)證枸櫞酸兩段式抗凝的安全性和有效性，為臨床醫(yī)生提供抗凝新方法[17]。

該研究結(jié)果顯示，對照組的透析器前和靜脈壺抗凝有效率分別為97.33%和96.88%，而觀察組均為 100.00%，對照組實(shí)際血流量為（200.97±10.93）mL/min，單次透析 Kt/V 為（0.99±0.23），4%枸櫞酸溶液輸注量為（226.44±14.99）mL/h，觀察組實(shí)際血流量為 （229.83±9.29）mL/min， 單次透析 Kt/V 為（1.83±0.32），4%枸櫞酸溶液輸注量為 （200.39±11.66）mL/h。 可見枸櫞酸鹽兩段式抗凝的4%枸櫞酸溶液輸注量更低，實(shí)際血流量更高，透析器前和靜脈壺抗凝有效率也達(dá)到了100.00%，效果十分理想。 王奎等[18]的有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)采取枸櫞酸鹽兩段式抗凝的透析器前和靜脈壺抗凝有效率均為100%，與該研究結(jié)果具有一致性。

兩組患者在透析過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如血壓下降和心律失常。對照組有1 例患者由于枸鹽酸增加劑量出現(xiàn)輕微口中麻木情況， 但降低枸櫞酸鹽注射速度后緩解。 觀察組患者無肌肉抽搐和口角、口中麻木等不良反應(yīng)發(fā)生?？梢婅蹤此猁}兩段式抗凝的安全性較高。

綜上所述， 枸櫞酸鹽兩段式抗凝與傳統(tǒng)的一段式抗凝相比較，在維持性血液透析治療中是安全的，對臨床不適癥狀有改善作用，且更為有效，有利于改善預(yù)后， 同時(shí)枸櫞酸鹽兩段式抗凝治療能夠提高患者的治療總有效率， 還能夠在一定程度上減輕社會與家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，值得推廣應(yīng)用。