個(gè)體化預(yù)測(cè)喉癌術(shù)后患者并發(fā)咽瘺風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的構(gòu)建

陳青思，楊曄琴，翁成杰，林禮琴，戴超慧，陳成水

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科，浙江 溫州 325015；2.溫州醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，浙江 溫州 325035；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325015

咽瘺是指唾液或膿液貯積于皮下或切口下組織，形成膿腔破潰至皮膚或切口緣，使下咽、食管腔與皮膚相通成竇道，經(jīng)此竇道唾液或食物可向皮膚外溢出，形成皮膚瘺[1]。咽瘺是喉癌術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率為9%～25%[2]。咽瘺發(fā)生后，患者頸部創(chuàng)口持續(xù)感染，切口延遲愈合，阻礙術(shù)后發(fā)音和吞咽功能的康復(fù)，并且延誤術(shù)后放化療的最佳時(shí)機(jī)，嚴(yán)重影響疾病轉(zhuǎn)歸。咽瘺發(fā)生后，為避免唾液反復(fù)刺激瘺口，患者需要長(zhǎng)期經(jīng)胃管進(jìn)食，給患者帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力的同時(shí)，也加重了醫(yī)務(wù)人員的工作量[3]。咽瘺發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具能指導(dǎo)護(hù)理人員對(duì)喉癌術(shù)后患者進(jìn)行評(píng)估并指導(dǎo)其做好有效預(yù)防。本研究擬在單因素分析和多因素Logistic回歸分析的基礎(chǔ)上，建立喉癌術(shù)后患者發(fā)生咽瘺的預(yù)測(cè)模型，以列線圖的形式呈現(xiàn)，旨在為臨床對(duì)喉癌術(shù)后發(fā)生咽瘺的高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查和預(yù)防提供有效工具。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究，選取2018年1月至2021年7月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行喉全切除術(shù)或喉部分切除術(shù)的患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為原發(fā)于喉的惡性腫瘤，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌；②無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③接受喉癌根治術(shù)且均為頸部切口入路；④患者年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①頸部皮膚有先天性皮膚缺損；②臨床病例資料不完整。最終共入組患者252例，按患者術(shù)后是否發(fā)生咽瘺分為咽瘺組和非咽瘺組，其中咽瘺組49例，非咽瘺組203例。

1.2 方法 收集既往文獻(xiàn)[4-7]中報(bào)道的咽瘺的危險(xiǎn)因素，結(jié)合臨床實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，自行設(shè)計(jì)喉癌術(shù)后發(fā)生咽瘺風(fēng)險(xiǎn)影響因素調(diào)查表，利用醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)及數(shù)字化病案系統(tǒng)查閱各項(xiàng)資料，包括以下5個(gè)方面的信息。①患者的基本資料（均為患者入院當(dāng)日信息）：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（bodymassindex, BMI）、吸煙史、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分（nutritionalriskscreening, NRS）2002。②疾病情況：腫瘤分期（基于國(guó)際抗癌聯(lián)盟2017年標(biāo)準(zhǔn)），腫瘤分型，是否合并高血壓、糖尿病。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（均為入院首次檢查結(jié)果）：血紅蛋白、血清白蛋白。④手術(shù)相關(guān)因素：手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、是否合并頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)、是否合并皮瓣修復(fù)。⑤圍手術(shù)期情況：術(shù)前是否氣管切開(kāi)、術(shù)前是否放療、圍手術(shù)期胃管留置時(shí)間、術(shù)后首次經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后72h內(nèi)體溫是否＞38℃。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 使用Epidata3.1軟件采用雙人核對(duì)式進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，運(yùn)用SPSS26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述、分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用±s 表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic回歸分析，進(jìn)一步篩選咽瘺獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并通過(guò)R軟件（R3.5.3）繪制列線圖預(yù)測(cè)模型。采用計(jì)算機(jī)模擬重復(fù)采樣法（Bootstrap）做內(nèi)部驗(yàn)證，計(jì)算一致性指數(shù)（C-index），評(píng)估列線圖區(qū)分度，繪制列線圖模型的Calibration校準(zhǔn)曲線及進(jìn)行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，評(píng)估列線圖模型精準(zhǔn)度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 喉癌術(shù)后患者咽瘺發(fā)生率及發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析 252例喉癌術(shù)后患者并發(fā)咽瘺49例，發(fā)生率19.44%，將術(shù)后并發(fā)咽瘺病例歸為咽瘺組（n=49），未發(fā)生咽瘺病例歸為非咽瘺組（n=203），兩組間資料單因素分析結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素共11個(gè)，包括腫瘤分期、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、血紅蛋白、術(shù)前是否放療、術(shù)前是否氣管切開(kāi)、是否存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、是否合并皮瓣修復(fù)、術(shù)后72h內(nèi)是否體溫＞38℃、術(shù)后經(jīng)口進(jìn)食時(shí)間、圍手術(shù)期胃管留置時(shí)間（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 喉癌術(shù)后患者并發(fā)咽瘺風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic回歸分析 將術(shù)后并發(fā)咽瘺作為因變量，單因素分析篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量納入Logistic回歸分析，進(jìn)一步進(jìn)行影響因素的篩選。自變量賦值見(jiàn)表2。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前放療、皮瓣修復(fù)、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分≥3分、腫瘤IV期是喉癌術(shù)后并發(fā)咽瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

2.3 喉癌術(shù)后發(fā)生咽瘺風(fēng)險(xiǎn)的列線圖及其效能評(píng)價(jià) 基于多因素篩選出的影響咽瘺發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立列線圖預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)圖1。無(wú)術(shù)前放療史為0分，有術(shù)前放療史為100分；腫瘤分期II期為0分，III期為40 分，IV期為80 分；術(shù)中無(wú)皮瓣修復(fù)為0分，合并皮瓣修復(fù)為75分；患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分＜3分為0分，評(píng)分≥3分，即存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)為67.5分。將各項(xiàng)分?jǐn)?shù)相加，計(jì)算總分，總分對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)概率就是喉癌術(shù)后患者發(fā)生咽瘺的概率。如1例有術(shù)前放療史的喉癌患者，腫瘤分期為IV期，術(shù)中合并皮瓣修復(fù)，營(yíng)養(yǎng)篩查評(píng)分為4分，該患者在列線圖對(duì)應(yīng)的得分分別為100分、80分、75分、67.5分，總分為322.5分，對(duì)應(yīng)的術(shù)后咽瘺發(fā)生率約為0.82。采用Bootstrap法對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1000次后，計(jì)算C-index為0.842（95%CI=0.776～0.908），說(shuō)明模型區(qū)分度良好。Calibration校準(zhǔn)曲線顯示，列線圖模型的預(yù)測(cè)曲線接近理想曲線，說(shuō)明模型預(yù)測(cè)喉癌術(shù)后患者咽瘺發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際咽瘺發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一致性良好，該列線圖模型具有較好精準(zhǔn)度，見(jiàn)圖2。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)提示列線圖模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.564，P=0.477）。

表1 喉癌術(shù)后患者并發(fā)咽瘺風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析[例（%）或±s]

續(xù)表1

表2 喉癌術(shù)后患者并發(fā)咽瘺的風(fēng)險(xiǎn)影響因素賦值方式

3 討論

3.1 喉癌術(shù)后咽瘺發(fā)生率較高 本研究中喉癌術(shù)后咽瘺發(fā)生率為19.44%，相對(duì)較高?？赡芘c本研究中高齡、病情復(fù)雜、存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、合并糖尿病的患者較多有關(guān)。高齡、病情復(fù)雜均會(huì)影響機(jī)體組織的修復(fù)功能，增加術(shù)后咽瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]；高血糖的環(huán)境使切口處細(xì)菌異常增殖，同時(shí)機(jī)體的高血糖狀態(tài)會(huì)削弱中性粒細(xì)胞趨化、殺菌、抗炎的能力，易導(dǎo)致術(shù)后感染的發(fā)生，且感染發(fā)生后不易控制，容易引起咽瘺[9]；營(yíng)養(yǎng)狀況較差，如血清白蛋白偏低等直接影響患者術(shù)后切口的愈合，增加咽瘺的發(fā)生率[10]。因此，臨床護(hù)理人員應(yīng)詳細(xì)了解患者的病史，做好針對(duì)性的圍手術(shù)期護(hù)理，如增強(qiáng)高齡老人的免疫力，控制患者的血糖，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等，以減少患者術(shù)后咽瘺的發(fā)生。

表3喉癌術(shù)后患者并發(fā)咽瘺風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic回歸分析

圖1 喉癌術(shù)后患者發(fā)生咽瘺風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

圖2 列線圖模型的Calibration校準(zhǔn)曲線

3.2 咽瘺風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的意義及實(shí)際應(yīng)用 咽瘺的發(fā)生受多因素的影響[7，11]，明確各影響因素的風(fēng)險(xiǎn)具有重要臨床意義。傳統(tǒng)Logistic回歸分析計(jì)算預(yù)測(cè)P 值時(shí)需將各個(gè)自變量代入回歸方程，計(jì)算公式復(fù)雜。列線圖是近年來(lái)發(fā)展的一種可視化模型，可使風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法實(shí)現(xiàn)便捷化和可視化，方便臨床醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行臨床決策[12]。本研究在文獻(xiàn)回顧基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)可能影響咽瘺發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，研究所得的列線圖預(yù)測(cè)模型，具有較好的區(qū)分度和精準(zhǔn)度。醫(yī)護(hù)人員可在術(shù)前及術(shù)后采用該模型對(duì)患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可幫助臨床醫(yī)護(hù)人員識(shí)別喉癌術(shù)后可能發(fā)生咽瘺的高風(fēng)險(xiǎn)人群，實(shí)現(xiàn)早預(yù)測(cè)、早預(yù)防、早干預(yù)，從而降低咽瘺的發(fā)生率，改善預(yù)后，促進(jìn)康復(fù)。

本研究中，術(shù)前放療是喉癌術(shù)后發(fā)生咽瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與高晨等[13]研究結(jié)果一致。放射治療是腫瘤綜合性治療的一個(gè)重要方法，通過(guò)術(shù)前放療可以有效地限制腫瘤的生長(zhǎng)，并使瘤體進(jìn)一步縮小，以利于腫瘤的切除[4]。但放療時(shí)射線會(huì)損害局部組織，使黏膜毛細(xì)血管壁受損，造成局部血液循環(huán)障礙，進(jìn)而引起黏膜充血水腫、黏膜上皮壞死、局部糜爛及潰瘍形成，并影響組織再生修復(fù)功能，最終導(dǎo)致咽瘺發(fā)生。HIER等[14]認(rèn)為放療與手術(shù)時(shí)間如能間隔3個(gè)月以上，血管炎癥逐漸消退，咽瘺的發(fā)生率也會(huì)隨之下降。魯華等[15]研究提出應(yīng)用皮膚保護(hù)膜可有效減少喉癌術(shù)后患者放療野皮膚損傷發(fā)生率。因此，護(hù)理人員應(yīng)加強(qiáng)與醫(yī)師的溝通，權(quán)衡利弊，在不影響手術(shù)療效的前提下，共同商榷手術(shù)時(shí)間；同時(shí)護(hù)理人員要特別注意加強(qiáng)有放療史的患者圍手術(shù)期局部皮膚護(hù)理，提高皮膚耐受性，減少咽瘺的發(fā)生。

營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)是指現(xiàn)存的或潛在的與營(yíng)養(yǎng)因素相關(guān)的導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良臨床結(jié)局（如感染相關(guān)并發(fā)癥）的風(fēng)險(xiǎn)，包含但不限于營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)[16]。孫彩霞等[17]研究表明有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的喉癌患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于無(wú)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者。本研究結(jié)果也顯示，術(shù)后發(fā)生咽瘺的患者存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的比例高達(dá)85.71%，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)是咽瘺發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與咽瘺的發(fā)生密切相關(guān)。這可能是由于患者術(shù)后創(chuàng)口組織修復(fù)依賴機(jī)體免疫功能的狀態(tài)，而營(yíng)養(yǎng)狀況受損嚴(yán)重影響機(jī)體免疫功能，易造成患者術(shù)后創(chuàng)口感染，愈合欠佳甚至并發(fā)咽瘺。惡性腫瘤本身屬于一種消耗性疾病，喉部惡性腫瘤的進(jìn)行性壓迫會(huì)使患者出現(xiàn)吞咽疼痛及吞咽困難，比其他惡性腫瘤更易引起患者營(yíng)養(yǎng)狀況受損。因此，有必要對(duì)喉癌患者進(jìn)行早期篩查和營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估并及時(shí)給予患者個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)治療，以提高患者對(duì)手術(shù)耐受性，增強(qiáng)治療效果，改善臨床結(jié)局。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤臨床分期越高，喉癌術(shù)后患者咽瘺發(fā)生率越高，腫瘤IV期是咽瘺發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。許志輝等[18]研究也證實(shí)隨著分期的增加，腫瘤侵犯范圍擴(kuò)大，并發(fā)咽瘺的概率也明顯提高。這可能是因?yàn)殡S著腫瘤侵犯范圍擴(kuò)大，術(shù)中需要切除更多組織，切緣黏膜有所減少，縫合時(shí)吻合口存在較大張力，對(duì)患者切口的愈合具有一定的影響。所以，楊明等[19]建議臨床上針對(duì)III期及IV期患者，在確保腫瘤根治性切除的情況下，改進(jìn)手術(shù)方式，保留足夠的正常黏膜，盡量將術(shù)后咽瘺發(fā)生率降低。護(hù)理人員應(yīng)積極與醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)方式及術(shù)中注意事項(xiàng)的溝通，以有效預(yù)防咽瘺的發(fā)生。

本研究結(jié)果提示術(shù)中合并皮瓣修復(fù)是術(shù)后發(fā)生咽瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，賴卓凱等[20]研究結(jié)果也表明喉癌手術(shù)合并皮瓣修復(fù)會(huì)增加喉癌術(shù)后咽瘺的發(fā)生率。主要是因?yàn)橐环矫嬖谄ぐ晷迯?fù)的過(guò)程中，皮瓣和咽腔黏膜之間若縫合不緊密，有存在死腔的可能性，滲出物潴留，易繼發(fā)感染導(dǎo)致咽瘺。另一方面，皮瓣多取材于胸大肌皮瓣，其供血效果較差，為保證皮瓣存活，術(shù)后不能加壓包扎，僅依靠負(fù)壓引流又會(huì)增加術(shù)后死腔及局部積液形成的可能。因此，對(duì)術(shù)中應(yīng)用皮瓣修復(fù)的患者，護(hù)理上應(yīng)重視皮瓣顏色及引流液性質(zhì)的觀察，及時(shí)采取相關(guān)措施。

3.3 局限性和展望 本研究為單中心回顧性研究，存在樣本的選擇性偏倚及部分相關(guān)資料無(wú)法追溯的問(wèn)題，期待前瞻性、大樣本、多中心的研究。未來(lái)還可以對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，繼續(xù)調(diào)整和優(yōu)化模型，使其更精準(zhǔn)、更符合臨床實(shí)際。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期、術(shù)前放療史、存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)中合并皮瓣修復(fù)等因素可增加喉癌術(shù)后患者咽瘺的發(fā)生率。本研究構(gòu)建的喉癌術(shù)后發(fā)生咽瘺風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，有助于指導(dǎo)臨床對(duì)高危人群進(jìn)行篩查和早期預(yù)防治療，且預(yù)測(cè)效果較好。