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    PD-1、PD-L1與炎癥標志物在胃癌患者中的相關(guān)性

    2022-06-21 03:41:30劉文靜李俠王崇孫雪竹陳開訓(xùn)孫鵬搖
    分子診斷與治療雜志 2022年5期
    關(guān)鍵詞:標志物胃癌病理

    劉文靜 李俠 王崇 孫雪竹 陳開訓(xùn) 孫鵬搖

    胃癌屬于臨床常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤,發(fā)病率居高不下,且在全球范圍內(nèi)的所有惡性腫瘤致死率中居第二位,嚴重影響患者生存質(zhì)量及生命安全[1-2]。臨床實踐證實,免疫逃逸是腫瘤發(fā)生的重要機制之一[3]。程序性死亡因子-1(Programmed death-1,PD-1)、程序性死亡因子配體-1(Programmed deathligand-1,PD-L1)是腫瘤免疫逃逸機制中的關(guān)鍵分子,在下調(diào)抗腫瘤免疫功能中具有關(guān)鍵作用[4]。另有報道指出,炎癥反應(yīng)在腫瘤免疫逃逸過程中扮演重要角色,C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)是臨床常見炎癥標志物,能夠有效反映機體免疫反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展情況[5]。近年來,關(guān)于PD-1、PD-L1 在胃腸道腫瘤的免疫治療中得到廣泛應(yīng)用,但關(guān)于兩者與胃癌患者炎癥標志物的相關(guān)性及意義仍有待明確。因此,本研究對該課題進行探討,旨在為臨床診治提供相關(guān)數(shù)據(jù)支持。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院腫瘤一科2020年10月至2021年12月收治的92例胃癌患者作為觀察組,其中男61 例,女31 例,年齡平均(62.23±3.42)歲,體質(zhì)量指數(shù)平均(22.46±1.59)kg/m2。另選取同期46 例胃部潰瘍患者作為對照組,其中男29 例,女17 例,年齡平均(61.85±4.03)歲,體質(zhì)量指數(shù)平均(22.71±1.63)kg/m2。兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

    1.2 選取標準

    納入標準:①均經(jīng)影像學(xué)檢查、胃鏡活檢明確診斷為胃癌、胃部良性潰瘍[6];②均為首次發(fā)病;③無免疫治療、放療、化療史;④兩組患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準:①合并嚴重心腦血管疾病者;②肝腎肺等其他重要臟器嚴重功能異常者;③伴有其他部位原發(fā)癌及腫瘤性疾病者;④存在自身免疫性疾病者;⑤妊娠期、哺乳期女性。

    1.3 方法

    于兩組患者入院當日采集清晨空腹肘靜脈血3 mL,以3 000 r/min 的速率離心15 min,離心半徑為13.5 cm,取上清液,于-70℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?。采用賽默飛Multiskan Sky 全自動酶標儀以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清PD-1、PD-L1、CRP、TNF-α 水平,試劑盒購自美國R&D 公司,所有操作步驟嚴格遵循試劑盒說明書。

    1.4 觀察指標

    ①兩組血清PD-1、PD-L1 及炎癥標志物(CRP、TNF-α)表達水平。②觀察組血清PD-1、PD-L1 與CRP、TNF-α相關(guān)性。③觀察組不同病理特征患者血清PD-1、PD-L1、CRP、TNF-α 表達水平。④血清PD-1、PD-L1、CRP、TNF-α與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

    采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0 處理數(shù)據(jù),符合正態(tài)分布的計量資料以(±s)描述,獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料用n(%)表示,χ2檢驗;相關(guān)性分析采用Spearman/Pearson 線性相關(guān)法。P<0.05 表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組血清PD-1、PD-L1 與炎癥標志物表達水平

    觀察組血清PD-1、PD-L1、CRP、TNF-α 水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

    表1 兩組血清PD-1、PD-L1 與炎癥標志物水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum PD-1,PD-L1 and inflammatory markers between the two groups(±s)

    表1 兩組血清PD-1、PD-L1 與炎癥標志物水平比較(±s)Table 1 Comparison of serum PD-1,PD-L1 and inflammatory markers between the two groups(±s)

    組別觀察組對照組t 值P 值n 92 46 PD-1(pg/mL)286.35±50.38 236.51±34.62 6.030<0.05 PD-L1(pg/mL)352.77±54.61 304.34±38.13 5.389<0.05 CRP(mg/L)11.36±3.63 4.67±1.22 12.142<0.05 TNF-α(ng/L)16.84±2.47 7.95±1.69 21.957<0.05

    2.2 觀察組血清PD-1、PD-L1與炎癥標志物相關(guān)性

    Pearson 相關(guān)性分析,觀察組血清PD-1、PD-L1與CRP、TNF-α 呈正相關(guān)(r=0.699、0.713、0.712、0.737,P均<0.05)。

    2.3 觀察組不同病理特征患者血清PD-1、PD-L1及炎癥標志物檢測水平

    觀察組不同病理特征患者年齡、性別、腫瘤直徑患者血清PD-L1、CRP、TNF-α、PD-1 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);觀察組不同臨床分期、浸潤程度、分化程度患者血清PD-L1、CRP、TNF-α 水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

    表2 觀察組不同病理特征患者血清PD-1、PD-L1、炎癥標志物水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum PD-1,PD-L1 and inflammatory markers in patients with different pathological characteristics in the observation group(±s)

    表2 觀察組不同病理特征患者血清PD-1、PD-L1、炎癥標志物水平比較(±s)Table 2 Comparison of serum PD-1,PD-L1 and inflammatory markers in patients with different pathological characteristics in the observation group(±s)

    病理特征n性別男女61 31年齡(歲)42 50腫瘤直徑(cm)65 27臨床分期30 62分化程度37 55浸潤程度(級)t 值P 值<60≥60 t 值P 值<5≥5 t 值P 值Ⅰ~ⅡⅢ~Ⅳt 值P 值低分化中高分化t 值P 值T1~T2 T3~T4 t 值P 值28 64 PD-1(pg/mL)284.43±48.76 290.13±52.91 0.515 0.608 289.38±46.23 283.80±50.87 0.546 0.586 283.92±49.10 292.20±54.57 0.713 0.478 282.47±40.22 288.23±51.13 0.541 0.590 290.13±58.42 283.81±41.58 0.606 0.546 284.08±40.23 287.34±56.60 0.276 0.784 PD-L1(pg/mL)354.25±40.21 349.86±42.33 0.486 0.628 355.61±37.14 350.38±50.08 0.560 0.577 350.93±34.62 357.20±48.31 0.701 0.485 327.11±38.23 365.19±49.77 3.693<0.001 376.57±55.18 336.76±36.24 4.180<0.001 328.41±32.51 363.43±52.27 3.273 0.002 CRP(mg/L)11.14±3.12 11.79±2.75 0.982 0.329 11.08±3.09 11.60±2.93 0.827 0.410 11.18±3.11 11.79±3.24 0.846 0.400 7.27±2.04 13.34±3.19 9.509<0.001 14.11±3.35 9.51±2.47 7.578<0.001 7.56±2.02 13.02±3.13 8.476<0.001 TNF-α(ng/L)16.60±2.34 17.31±2.06 1.430 0.156 16.48±2.09 17.14±2.20 1.466 0.146 16.65±2.41 17.30±2.18 1.210 0.229 13.74±1.90 18.34±2.33 9.399<0.001 19.21±2.40 15.25±1.76 9.127<0.001 13.31±1.87 18.38±2.21 10.586<0.001

    2.4 PD-1、PD-L1、炎癥標志物與胃癌病理特征的關(guān)系

    Spearman 相關(guān)性分析,血清PD-L1 與胃癌臨床病理特征無明顯相關(guān)性(P>0.05);血清PD-1、CRP、TNF-α 與胃癌臨床分期、浸潤程度呈正相關(guān),與胃癌分化程度呈負相關(guān)(P<0.05)。見表3。

    表3 PD-1、PD-L1、炎癥標志物與胃癌病理特征的關(guān)系Table 3 Relationship between PD-1,PD-L1,inflammatory markers and pathological features of gastric cancer

    3 討論

    目前,臨床認為胃癌發(fā)病機制較為復(fù)雜,除了抑癌基因失活、癌基因激活之外,免疫逃逸在其發(fā)生和病情進展中也發(fā)揮重要作用[7]。因此,積極探索免疫逃逸相關(guān)分子在胃癌中的水平變化及檢測價值具有重要意義。PD-1 屬于免疫抑制分子,PD-L1 是PD-1 配體,兩者參與免疫耐受、免疫抑制性疾病過程。既往國內(nèi)外相關(guān)研究均顯示,PD-1/PD-L1 是腫瘤免疫逃逸的重要靶點[8-9]。胡赟等[10]報道指出,PD-1、PD-L1 在胃癌組織中呈明顯升高表達。本研究結(jié)果顯示,觀察組血清PD-1、PD-L1、水平高于對照組,可見PD-1、PD-L1 不僅在胃癌組織中高表達,也在血液中顯著升高,且相對于組織檢測而言,血清水平檢測更為方便、快捷。分析PD-1、PD-L1 表達升高的原因在于:PD-1 可作為階段性抑制T 細胞免疫檢查點,經(jīng)由多種基因作用效應(yīng)抑制T 細胞功能,活化Terg 細胞,從而加速腫瘤發(fā)生,還可通過影響PD-L1 表達干擾腫瘤細胞的免疫耐受,進一步促進腫瘤細胞生長、分化[11]。同時,PD-1 與PD-L1 結(jié)合后會上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子BATF 表達,對抗CD28 和TCR 共同刺激產(chǎn)生的下游信號,導(dǎo)致效應(yīng)性T 細胞活性下降;還能造成T 細胞胞質(zhì)磷酸化,與蛋白酪氨酸磷酸化酶結(jié)合后形成SHP-2,抑制P13K、ZAP-70 等分子,下調(diào)P13K/AKT 信號通路,進一步抑制T 細胞功能,因此在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮促進作用[12-13]。

    臨床研究表明,腫瘤免疫逃逸過程中伴隨不同程度的炎癥反應(yīng),且炎癥反應(yīng)具有促進腫瘤免疫逃逸作用[14]。CRP 屬于急性時相反應(yīng)蛋白,在機體受到組織損傷、微生物感染等炎癥刺激時急劇升高,而急性時相反應(yīng)是惡性腫瘤普遍存在的現(xiàn)象[15]。TNF-α 是炎癥反應(yīng)中最早出現(xiàn)的炎性介質(zhì),主要來源于巨噬細胞,能夠激活淋巴細胞、中性粒細胞,增加血管內(nèi)皮通透性,促使其他炎性細胞因子釋放[16]。本研究結(jié)果顯示,胃癌患者血清CRP、TNF-α 明顯升高,且與PD-1、PD-L1 顯著相關(guān),分析原因,主要是由于腫瘤本身會促進巨噬細胞浸潤,加快正常組織壞死,刺激炎性細胞生成,從而組成腫瘤微環(huán)境,導(dǎo)致CRP 水平顯著升高,TNF-α 是內(nèi)源性腫瘤的促進因素,具有刺激腫瘤細胞生長、增殖、轉(zhuǎn)移及腫瘤組織新生血管生成等作用[17-18],推測炎癥反應(yīng)是通過上述機制為腫瘤免疫逃逸創(chuàng)造有利條件,從而加快腫瘤免疫逃逸。

    相關(guān)性分析,血清PD-L1、CRP、TNF-α 與胃癌臨床分期、浸潤程度呈正相關(guān),與胃癌分化程度呈負相關(guān),是由于PD-L1 作為Ⅰ型穿膜蛋白,通??芍苯幼饔糜诩毎ぃせ畈⒃黾又掳┗蚧钚?,促進腫瘤細胞增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移,從而與臨床病理進展密切相關(guān)[19]。而炎癥反應(yīng)隨著腫瘤進展呈不斷加重趨勢,故CRP、TNF-α 與胃癌病理特征聯(lián)系緊密。但本研究顯示,血清PD-1 與胃癌臨床病理特征無明顯相關(guān)性,與郭曉宇等[20]報道中胃癌組織PD-1 表達水平與浸潤深度顯著相關(guān)的結(jié)果不一致,可能與檢測部位、納入對象不一及病情差異等原因有關(guān)。

    綜上可知,胃癌患者血清PD-1、PD-L1 與炎癥標志物聯(lián)系緊密,PD-L1、炎癥標志物對臨床分期、浸潤程度、分化程度有重要影響,能為臨床診治提供參考依據(jù)。本研究不足之處:未詳細探討PD-1、PD-L1 及炎癥標志物在胃癌免疫治療及預(yù)后中的應(yīng)用價值,今后需繼續(xù)收集病例,做進一步研究,以獲取更為全面的數(shù)據(jù)支持。

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