宣肺止嗽合劑治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

劉旭婷 高勝男 齊 冉 劉國(guó)強(qiáng)*

風(fēng)邪犯肺證是由于外感風(fēng)邪，內(nèi)侵于肺而導(dǎo)致的證候，咳嗽是最常見的癥狀。急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、感冒咳嗽、咳嗽變異性哮喘等疾病在中醫(yī)方面均屬于風(fēng)邪犯肺證的中醫(yī)證型[1-3]，癥見咳嗽、咽癢、鼻塞流涕、惡寒發(fā)熱、咳痰等。宣肺止嗽合劑是治療咳嗽屬風(fēng)邪犯肺證的常用中成藥，具有疏風(fēng)宣肺、止咳化痰之功效。近年來(lái)，眾多臨床研究表明，宣肺止嗽合劑在風(fēng)邪犯肺證咳嗽的治療中發(fā)揮了良好的作用[4-7]，但缺乏對(duì)宣肺止嗽合劑的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。因此，本研究通過對(duì)宣肺止嗽合劑治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，為宣肺止嗽合劑的臨床合理使用、醫(yī)保決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)和其他途徑，檢索期限為建庫(kù)至2021年6月，以主題詞方式檢索。檢索主題詞為“宣肺止嗽合劑”或“宣肺止咳露”，并輔以手工檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型：國(guó)內(nèi)宣肺止嗽合劑治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽的隨機(jī)對(duì)照研究；2）目標(biāo)人群：風(fēng)邪犯肺證咳嗽屬慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性支氣管炎、感冒后咳嗽患者；3）干預(yù)措施：宣肺止嗽合劑聯(lián)合常規(guī)療法vs 常規(guī)療法治療小兒支氣管炎；宣肺止嗽合劑vs 氨溴特羅口服液治療小兒支氣管炎；宣肺止嗽合劑vs 急支糖漿治療急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作；宣肺止嗽合劑聯(lián)合常規(guī)療法vs 常規(guī)療法治療感冒后咳嗽；4）所納入文獻(xiàn)為全文文獻(xiàn)；5）語(yǔ)種為中文。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全、重復(fù)或存在邏輯錯(cuò)誤；2）文獻(xiàn)缺乏足夠診斷和療效評(píng)定指標(biāo)；3）會(huì)議紀(jì)要、通訊稿、述評(píng)、綜述等無(wú)完整內(nèi)容的文獻(xiàn)；4）試驗(yàn)方式為非隨機(jī)對(duì)照。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并對(duì)提取后的資料進(jìn)行交叉核對(duì)，如有異議則通過第三者討論決定。主要提取內(nèi)容：1）納入文獻(xiàn)的基本信息：包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、性別、年齡等；2）干預(yù)措施；3）結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括6 個(gè)方面的評(píng)價(jià)內(nèi)容：是否隨機(jī)及隨機(jī)方法、是否分配隱藏、是否雙盲、數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告及是否存在其他偏倚[8]。滿足4 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)則為A 級(jí)；1 項(xiàng)或以上標(biāo)準(zhǔn)描述不清楚則為B 級(jí)；1 項(xiàng)或以上標(biāo)準(zhǔn)未描述，則為C 級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.2 軟件分析數(shù)據(jù)。用比值比（odds ratio, OR）及其95%CI表示計(jì)數(shù)資料，用均數(shù)差（mean difference, MD）及其95%CI表示連續(xù)性變量。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并以I2和P值評(píng)價(jià)納入研究間的異質(zhì)性，若I2＜50，P＞0.1，則認(rèn)為納入研究結(jié)果間不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之則認(rèn)為納入研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

1.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

1.5.1 研究角度衛(wèi)生體系角度。

1.5.2 模型構(gòu)建本研究使用決策樹模型，評(píng)價(jià)藥品短期（1 周）的成本-效果。根據(jù)干預(yù)措施由決策節(jié)點(diǎn)引出分為兩個(gè)方案分支，每個(gè)方案分支各引出兩個(gè)狀態(tài)分支，結(jié)局指標(biāo)以是否有效判斷。有效計(jì)為1，無(wú)效計(jì)為0。見圖1。

圖1 宣肺止嗽合劑治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽的決策樹模型

1.5.3 成本的確定本研究根據(jù)干預(yù)措施確定成本的種類，包括藥品成本、檢查成本等，由于依托研究為隨機(jī)對(duì)照研究，除藥品成本外，其他成本兩組保持一致，故忽略不計(jì)，只考慮藥品成本。兩組干預(yù)措施的治療成本根據(jù)納入文獻(xiàn)各組治療方案的治療周期、用法用量和藥品價(jià)格計(jì)算。藥品價(jià)格來(lái)源于藥智網(wǎng)（https://db.yaozh.com/），根據(jù)各省目前掛網(wǎng)中標(biāo)價(jià)的最小單位價(jià)格中位價(jià)確定。由于模擬時(shí)間未超過1年，因此無(wú)需對(duì)成本進(jìn)行貼現(xiàn)。

1.5.4 效果的確定單篇臨床研究根據(jù)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)確定有效率進(jìn)行成本-效果分析；多篇臨床研究根據(jù)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)確定加權(quán)整合后的有效率進(jìn)行成本-效果分析[8]。

1.5.5 敏感性分析本研究采用單因素敏感性分析與概率敏感性分析。單因素敏感性分析用颶風(fēng)圖表示，概率敏感性分析用成本-效果可接受曲線表示。成本參數(shù)根據(jù)藥智網(wǎng)藥品的各省中標(biāo)價(jià)上下限值確定變動(dòng)范圍，若無(wú)上下限值，則假設(shè)成本上下波動(dòng)范圍為20%，服從Gamma 分布；假設(shè)效果參數(shù)上下波動(dòng)范圍為10%，若上限值高于100%，按照100%計(jì)算，服從Beta 分布；給藥劑量、給藥次數(shù)根據(jù)臨床研究確定上下限值，服從Uniform 分布。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入及特征

根據(jù)主題詞經(jīng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索可知，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)納入29 篇文獻(xiàn)，中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)納入21 篇文獻(xiàn)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)納入27 篇，共納入77 篇文獻(xiàn)。排除重復(fù)文獻(xiàn)45 篇，剩余32 篇，其中因與研究無(wú)關(guān)排除11 篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)排除15 篇，閱讀全文后剩余6 篇，分別為宣肺止嗽合劑vs 常規(guī)療法治療小兒支氣管炎文獻(xiàn)2 篇，宣肺止嗽合劑vs氨溴特羅口服液治療小兒支氣管炎文獻(xiàn)2篇，宣肺止嗽合劑vs 常規(guī)療法治療感冒后咳嗽2 篇。宣肺止嗽合劑vs 急支糖漿治療急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作臨床研究為宣肺止嗽合劑的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。納入文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta 分析結(jié)果

對(duì)于宣肺止嗽合劑聯(lián)用常規(guī)療法對(duì)比常規(guī)療法治療小兒支氣管炎，Meta 分析共納入2 篇文獻(xiàn)，總樣本量為193 例，試驗(yàn)組99 例，對(duì)照組94 例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.62）；宣肺止嗽合劑對(duì)比氨溴特羅口服液治療小兒支氣管炎Meta 分析共納入2 篇文獻(xiàn)，總樣本量為212 例，試驗(yàn)組108 例，對(duì)照組104 例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.96）；宣肺止嗽合劑聯(lián)用常規(guī)療法對(duì)比常規(guī)療法治療感冒后咳嗽，此Meta 分析共納入2 篇文獻(xiàn)，總樣本量為180 例，試驗(yàn)組90 例，對(duì)照組90 例，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.55）?；诖耍? 組方案均采用固定效應(yīng)模型。

Meta 分析結(jié)果如圖2～4 所示，宣肺止嗽合劑聯(lián)用常規(guī)療法對(duì)比常規(guī)療法治療小兒支氣管炎，試驗(yàn)組患者臨床有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.87，95%CI為1.24～6.65，P＜0.05）；宣肺止嗽合劑對(duì)比氨溴特羅口服液治療小兒支氣管炎，試驗(yàn)組患者臨床有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.81，95%CI為1.11～7.11，P＜0.05）；宣肺止嗽合劑聯(lián)用常規(guī)療法對(duì)比常規(guī)療法治療感冒后咳嗽，試驗(yàn)組患者臨床有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.51，95%CI為1.48～8.34，P＜0.05）。

圖2 宣肺止嗽合劑聯(lián)用常規(guī)療法與常規(guī)療法治療小兒支氣管炎臨床有效率比較

圖3 宣肺止嗽合劑與氨溴特羅口服液治療小兒支氣管炎臨床有效率比較

圖4 宣肺止嗽合劑聯(lián)用常規(guī)療法與常規(guī)療法治療感冒后咳嗽臨床有效率比較

2.3 成本-效果分析

由成本-效果分析結(jié)果可知，宣肺止嗽合劑在治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽時(shí)，與其他方案比較，成本較高，效果具有明顯優(yōu)勢(shì)，增量成本-效果比（ICER）大于0。見表2。

表2 宣肺止嗽合劑治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽成本-效果分析

2.4 不確定性分析

單因素敏感性分析結(jié)果如圖5 所示，宣肺止嗽合劑治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽的颶風(fēng)圖顯示，對(duì)基礎(chǔ)分析結(jié)果影響最大的因素是宣肺止嗽合劑治療方案的臨床有效率，其他因素對(duì)基礎(chǔ)分析結(jié)果影響較小。概率敏感性分析結(jié)果如圖6 所示，宣肺止嗽合劑治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽，具有經(jīng)濟(jì)性的概率隨著患者意愿支付（WTP）的增加而升高。

圖5 宣肺止嗽合劑治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽的單因素敏感性分析結(jié)果

圖6 宣肺止嗽合劑治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽的概率敏感性分析結(jié)果

3 討論

風(fēng)為百病之長(zhǎng)，常兼寒熱，或燥邪合并犯肺，使肺氣不能清宣肅降，《雜病源流犀燭》中描述：“風(fēng)邪襲人，不論何處感染，必內(nèi)歸于肺”[15]。風(fēng)邪主要包括外風(fēng)、內(nèi)風(fēng)和多種過敏致病因素，其與氣道敏感和氣道反應(yīng)性增高有關(guān)，常表現(xiàn)為干咳、陣咳、頓咳、嗆咳、刺激性/攣急性咳嗽[16]。風(fēng)邪犯肺證包括風(fēng)寒襲肺、風(fēng)熱犯肺和風(fēng)燥傷肺3 種證型。

風(fēng)邪犯肺證咳嗽以西醫(yī)判定標(biāo)準(zhǔn)可判斷疾病為急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、感冒后咳嗽、變異性哮喘等。這些疾病在西醫(yī)多以抗感染、止咳化痰等對(duì)癥治療為主；而中醫(yī)具有獨(dú)特的辨證論治體系，有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，不僅能有效緩解癥狀，還可從病機(jī)入手根治疾病。宣肺止嗽合劑是在止嗽散基礎(chǔ)上加減化裁所組成的經(jīng)典方劑，包括荊芥、前胡、桔梗、百部、紫菀、陳皮、魚腥草、薄荷、罌粟殼、甘草10 味中藥?，F(xiàn)代研究表明，荊芥[17]、甘草[18]具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、抗菌等作用；紫菀[19]、前胡[20]具有抗菌、鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘等作用；百部[21]具有抗菌、鎮(zhèn)咳、祛痰等作用；桔梗[22]具有抗菌、抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用；陳皮[23]具有解痙平喘、稀化痰液的作用；魚腥草[24]具有抗炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗過敏、平喘及鎮(zhèn)咳等作用；薄荷[25]具有抗菌、祛痰等作用。

本研究納入7 篇文獻(xiàn)，分別治療小兒支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作和急性支氣管炎、感冒后咳嗽。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果可知，宣肺止嗽合劑治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽，和其他干預(yù)措施相比，效果好、成本高，ICER＞0。由于缺乏成本-效果閾值，宣肺止嗽合劑治療方案是否經(jīng)濟(jì)取決于患者的WTP 值，若患者對(duì)宣肺止嗽合劑治療方案的WTP 值高于ICER，則宣肺止嗽合劑為經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)方案；反之，對(duì)照方案具有經(jīng)濟(jì)性。對(duì)基礎(chǔ)分析結(jié)果影響最大的因素是治療方案的臨床有效率，而藥品價(jià)格對(duì)結(jié)果影響較小。敏感性分析結(jié)果顯示該研究成本-效果分析結(jié)果穩(wěn)健性良好。

本研究還存在一定的局限性：1）該研究中，宣肺止嗽合劑治療急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作的效果指標(biāo)來(lái)源于Ⅲ期臨床試驗(yàn)，且研究時(shí)間為2004年；2）納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，且文獻(xiàn)數(shù)量較少，每種情境僅納入2 篇文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致結(jié)果存在發(fā)表偏倚。有待于更多對(duì)宣肺止嗽合劑進(jìn)行樣本量更大、質(zhì)量級(jí)別更高的臨床研究，為醫(yī)療決策部門及臨床治療提供依據(jù)。

綜上所述，宣肺止嗽合劑治療風(fēng)邪犯肺證咳嗽（小兒支氣管炎、急性支氣管炎和慢性支氣管炎急性發(fā)作、感冒后咳嗽），與常規(guī)療法、急支糖漿、氨溴特羅口服液相比，成本高、效果好，其是否具有經(jīng)濟(jì)性與患者經(jīng)濟(jì)狀況相關(guān)。若患者WTP 值高于ICER，則宣肺止嗽合劑為具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)方案。