原發(fā)性乳腺彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤4例臨床病理分析

潘秋璐，楊廣紅，吳雪銘，龍喜帶，黃炳臣，黃小英

（1. 右江民族醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，廣西 百色 533000；3. 廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院，廣西 南寧 530000；4. 右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 百色 533000）

乳腺淋巴瘤（Breast lymphoma，BL）在乳腺惡性腫瘤中極少見，屬于結(jié)外淋巴瘤，占淋巴結(jié)結(jié)外非霍奇金淋巴瘤2%［1］。BL 主要分為原發(fā)性乳腺淋巴瘤（Primary breast lymphoma，PBL）和繼發(fā)性乳腺淋巴瘤（Secondary breast lymphoma，SBL）。而PBL 在乳腺淋巴瘤中比較常見，大部分起源于B 細(xì)胞［2］，其中彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（Breast diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）最為常見［3］，其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)無特殊性，易誤診為乳腺其他腫瘤，如乳腺癌，預(yù)后差?，F(xiàn)回顧性分析右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科收治的4 例PB-DLBCL 患者的相關(guān)臨床病理資料及免疫組化表型并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在探究該病的診斷要點(diǎn)，以降低臨床醫(yī)師對(duì)該病的誤診率及漏診率。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2017年1 月至2020 年12 月經(jīng)病理確診的4 例PB-DLBCL患者的相關(guān)臨床資料，患者均為女性，年齡38～56歲，左乳2 例，右乳2 例?；颊呔园l(fā)現(xiàn)乳腺無痛性進(jìn)行性增大腫塊就診，且病變處乳腺皮膚外觀無異常，均無發(fā)熱、盜汗和體重下降等淋巴瘤相關(guān)癥狀。術(shù)前均診斷為乳腺癌，2 例行腫物局部切除術(shù)，2 例行腫物穿刺活檢術(shù)。根據(jù)Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期3例，Ⅱ期1 例。術(shù)后均采用化療（CHOP 或R-CHOP）聯(lián)合放療的治療方案，大多有明顯緩解。4 例患者均進(jìn)行電話或門診復(fù)查隨訪，隨訪至2021 年7 月，1例失訪，1 例死亡，2 例健在，其中1 例經(jīng)R-CTOP 方案輔助化療6 個(gè)周期后行患側(cè)乳腺全切術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果顯示，腫瘤完全緩解，未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；余3例治療方式不詳。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4μm 厚度切片。免疫組織化學(xué)采用EnVision 法，選用抗體指標(biāo)為ER、PR、p120、E-cadherin、Ki-67、CD3、CD5、CD10、CD20、CD79a、BCL-2、BCL-6、MUM-1、CyclinD1、C-myc、CK-pan、EMA，均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。操作步驟按說明書進(jìn)行。采用原位雜交法進(jìn)行EBER基因檢測(cè)。PBS緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照。

2 結(jié) 果

2.1 4 例PB-DLBCL 患者腫物巨檢腫物局部切除活檢組織2 例，腫物穿刺活檢組織2 例。病例1：（左乳）灰紅結(jié)節(jié)型腫物一個(gè)，大小5.5 cm×4 cm×3 cm，切面灰白、實(shí)性、質(zhì)中。病例2：（左乳）灰紅組織一塊，大小5 cm×3 cm×2.5 cm，切面灰紅、實(shí)性、質(zhì)中。病例3：（右乳）灰白穿刺條形組織數(shù)條，直徑均為0.1 cm，長1～1.5 cm。病例4：（右乳）灰白穿刺條形組織數(shù)條，直徑均為0.1 cm，長0.7～2.2 cm。

2.2 4例PB-DLBCL患者腫物鏡檢4例PB-DLBCL患者中，鏡下乳腺正常結(jié)構(gòu)均大部分被破壞，異型淋巴樣細(xì)胞彌漫分布，腫瘤周圍可見殘存的乳腺小葉，其中1 例周邊脂肪組織可見腫瘤細(xì)胞浸潤（圖1A、圖1B）。腫瘤細(xì)胞中等大小，圓形或卵圓形，可見核膜周邊有多個(gè)核仁的中心母細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞或只有一個(gè)中位核仁的免疫母細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞（圖1C），胞質(zhì)較少至豐富，嗜堿性或雙嗜性，核仁可見，核分裂像易見。

圖1 原發(fā)性乳腺彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤HE染色

2.3 4 例PB-DLBCL 患 者 腫 物 免 疫 組 化4 例PB-DLBCL 患者均陽性表達(dá)CD19、CD20（圖2A）、CD79a（圖2B）；3 例陽性表達(dá)MUM-1（圖2C）、BCL-2（圖2D）、BCL-6（圖2E），1 例陽性表達(dá)CD10；Ki-67增殖指數(shù)為80%～90%（圖2F）；僅有1 例CyclinD1 陽性；2例C-myc陽性表達(dá)率為30%，1例C-myc陽性表達(dá)率為20%，1 例C-myc 不表達(dá)。4 例均不表達(dá)ER、PR、p120、E-cadherin、T 淋巴細(xì)胞抗原CD3、CD5 及上皮標(biāo)記CK-pan、EMA（表1）。4 例EBER 原位雜交均為陰性。

圖2 原發(fā)性乳腺彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤免疫組化結(jié)果（Envision×400）

表1 4例PB-DLBCL患者免疫組化

2.4 4例PB-DLBCL 患者病理診斷結(jié)果病例1：（左乳）彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心型。病例2：（左乳）彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心型。病例3：（右乳）彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心型。病例4：（右乳）彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，生發(fā)中心型。

3 討 論

原發(fā)性乳腺淋巴瘤在臨床上很少見，發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前PBL 有2 種診斷標(biāo)準(zhǔn)，一種指原發(fā)部位僅限于乳腺和/或僅累及同側(cè)腋窩淋巴結(jié)，無其他系統(tǒng)性淋巴瘤疾病；另一種為若累及鎖骨上淋巴結(jié)及內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)，也屬于PBL 范疇。PBL 組織類型主要包括PB-DLBCL、濾泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等，其中以PB-DLBCL 最為常見，其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征無特殊，臨床易誤診為乳腺癌等乳腺其他惡性腫瘤，預(yù)后差。按照Ann Arbor 分期標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹?cè)乳腺發(fā)病為Ⅰ期；若僅侵犯同側(cè)腋窩淋巴結(jié)時(shí)，則為Ⅱ期；侵犯橫膈兩側(cè)淋巴結(jié)時(shí)為Ⅲ期；雙側(cè)乳腺病變或/伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為Ⅳ期。

3.1 臨床特點(diǎn)查閱相關(guān)文獻(xiàn)［2，4-6］，發(fā)現(xiàn)中老年女性為PB-DLBCL 好發(fā)人群，主訴通常為乳腺無痛性進(jìn)行性增大腫塊，乳頭無凹陷、溢液和橘皮樣等乳腺癌臨床表現(xiàn)，以單側(cè)乳腺發(fā)病多見且右側(cè)患病率高于左側(cè)，雙側(cè)乳腺累及較少見。臨床表現(xiàn)及影像學(xué)無特異性，臨床診斷極為困難，易誤診為乳腺惡性腫瘤如乳腺癌，確診依賴于病理組織形態(tài)學(xué)及免疫表型。本文4 例PB-DLBCL 患者均為女性，發(fā)病年齡在38～56 歲，左、右乳各2 例，以單側(cè)乳腺無痛性包塊就診，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

3.2 組織病理學(xué)及免疫組化特點(diǎn)鏡下乳腺基本結(jié)構(gòu)完全或部分消失，瘤細(xì)胞彌漫分布，偶見結(jié)節(jié)狀或假濾泡樣結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞為中等大小淋巴樣細(xì)胞，中-重度異型性，主要以多個(gè)核仁且核仁位于核膜周邊的中心母細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞或單個(gè)中位核仁的免疫母細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞為主，圓形或卵圓形，胞質(zhì)少，泡狀核，核仁明顯，核染色質(zhì)細(xì)膩，核分裂像易見，壞死偶見。免疫組化CD19、CD20、CD79a、PAX5（+），部分病例CD10、BCL-6、BCL-2（+）；Ki67增殖指數(shù)較高，一般＞50%。根據(jù)CD10、Bcl-6、MUM-1 蛋白表達(dá)情況將DLBCL 分為生發(fā)中心源性型（GCB）和非生發(fā)中心源性型（non-GCB）兩種類型，PB-DLBCL 主要以non-GCB 型多見。臨床工作中，當(dāng)免疫組化C-myc 陽性率≥40%和/或Bcl-2≥50%時(shí)，進(jìn)一步加做FISH 檢測(cè)確定是否具有MYC 重排伴BCL-2 重排和/或BCL-6 重排，即為“雙打擊”淋巴瘤（Double-hit lymphoma，DHL）或“三打擊”淋巴瘤（Triple-hit lymphoma，THL）［7-8］。此類淋巴瘤已重新定義為“高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤伴MYC 和BCL-2和/或BCL-6 重排”，預(yù)后較差。本文4 例PB-DLBCL 患者中有3 例為non-GCB，3 例BCL-2 和BCL-6 均陽性表達(dá)且C-myc 陽性率均＜40%，暫且可排除高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤可能。而“雙表達(dá)”淋巴瘤（Double expression lymphoma，DEL）是指由免疫組化檢測(cè)出的MYC 和Bcl-2/Bcl-6 的蛋白陽性表達(dá)而FISH 檢測(cè)顯示基因重排（-）的一種類型淋巴瘤，預(yù)后相對(duì)較好。有研究表明，癌基因MYC 在DLBCL 的發(fā)生發(fā)展過程起重要作用，且是判斷DLBCL 預(yù)后的重要指標(biāo)之一。相關(guān)報(bào)道顯示C-Myc/Bcl-2 蛋白均陽性表達(dá)的患者預(yù)后差，五年生存率低［9］。

3.3 鑒別診斷PB-DLBCL影像學(xué)無特異性，大部分乳腺淋巴瘤患者的X 線及CT 結(jié)果表現(xiàn)為等密度或高密度結(jié)節(jié)腫塊，超聲檢查結(jié)果為多數(shù)為伴血供豐富、邊界不清的低回聲包塊［［10］，偶見鈣化灶，與乳腺癌相似，加上其臨床癥狀無特殊，術(shù)前難以明確診斷，極易誤診。需與以下疾病鑒別：⑴浸潤性小葉癌：在浸潤性乳腺癌中較常見，占比約為5%～15%，好發(fā)于中老年女性。鏡下腫瘤細(xì)胞呈單個(gè)散在或“列兵”樣排列，細(xì)胞間無黏附性，細(xì)胞形態(tài)一致，輕度異型性，小到中等大，核仁不易見，核分裂像少見，極易誤診為DLBCL。浸潤性小葉癌P120一般胞質(zhì)彌漫性陽性，34βE12 陽性，E-cadherin 通常不表達(dá)，B 淋巴細(xì)胞標(biāo)記物CD20、CD79a 等為陰性。⑵乳腺大細(xì)胞型神經(jīng)內(nèi)分泌癌：非常少見，中老年女性最常見。鏡下見乳腺正常結(jié)構(gòu)被破壞，圓形、梭形或多邊形的腫瘤細(xì)胞呈巢狀或團(tuán)狀分布，中-重度異型，細(xì)胞體積較大，胞質(zhì)中等或豐富，泡狀核，染色質(zhì)細(xì)膩，核分裂像易見，通常＞20 個(gè)/10HPF。免疫組化CgA、Syn、CD56、NSE 陽性表達(dá)。⑶硬化性淋巴細(xì)胞性小葉炎：通常好發(fā)于乳暈下，觸診包塊活動(dòng)性可，界限清楚，術(shù)前易誤診。鏡下炎性背景中可見以成熟B淋巴細(xì)胞樣為主的病變細(xì)胞呈多結(jié)節(jié)狀分布，間質(zhì)可見增生明顯的纖維結(jié)締組織。免疫組化主要以B 細(xì)胞標(biāo)記物為主。⑷乳腺髓樣癌：鏡下炎性背景中可見腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性、巢團(tuán)狀分布，無小管狀及腺樣結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞分化差，異型性較大，易誤診為淋巴瘤。細(xì)胞體積大，胞質(zhì)豐富，泡狀核，呈合體細(xì)胞樣，核仁可見，核分裂像多見。免疫表型CK5/6、P53、S100、HLA-DR 常陽性，Ki67高表達(dá)，B淋巴細(xì)胞標(biāo)記物陰性。

3.4 治療與預(yù)后由于PB-DLBCL 患病率低，無明確的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，故尚無統(tǒng)一的臨床治療方案［11］。目前手術(shù)加術(shù)后放化療方案仍是臨床主要治療手段，如CHO 方案或R-CHOP 方案聯(lián)合放療，顯著延長了患者總的生存時(shí)間［12］。本文4 例報(bào)道中，1 例經(jīng)R-CTOP 方案輔助化療6 個(gè)周期后行患側(cè)乳腺全切術(shù)，患者術(shù)后恢復(fù)良好，目前尚未見腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

4 結(jié)語與展望

PB-DLBCL 發(fā)病率較低，好發(fā)于中老年女性，缺乏典型的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，主要為乳腺無痛性進(jìn)行性增大腫塊，術(shù)前有一定的診斷難度，易誤診為乳腺癌或漏診，確診需病理組織學(xué)特點(diǎn)結(jié)合免疫組化表型，預(yù)后差。目前最佳的治療方案為手術(shù)切除加術(shù)后化療聯(lián)合放療的綜合治療方式，顯著降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高了患者的生活質(zhì)量。