動(dòng)作電位動(dòng)態(tài)變化對(duì)螺旋波演化行為的影響*

關(guān)富榮 李成乾 鄧敏藝?

1) (廣西師范大學(xué)物理科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,桂林 541004)

2) (廣西核物理與核技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,桂林 541004)

1 引言

螺旋波是非線性時(shí)空系統(tǒng)遠(yuǎn)離熱力學(xué)平衡態(tài)下自組織形成的波斑圖[1],它廣泛存在于物理[2]、化學(xué)[3]、生物系統(tǒng)[4]中,研究表明:生物系統(tǒng)中的螺旋波對(duì)生物的功能有著重要影響,如大腦皮層中出現(xiàn)的螺旋波在介觀尺度上能組織和調(diào)節(jié)神經(jīng)元的集體活動(dòng),既有助于皮層中神經(jīng)元的正常信息處理,也能誘發(fā)癲癇病理性活動(dòng)斑圖[5].在老化的心臟中,螺旋波可自發(fā)地出現(xiàn),但由于螺旋波是自維持波,其頻率高于竇房結(jié)的起搏頻率,因此當(dāng)心臟組織中出現(xiàn)螺旋波時(shí)會(huì)導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速,而螺旋波破碎成時(shí)空混沌將導(dǎo)致心顫,危及生命[6].大量研究表明,螺旋波是引起人類心房顫動(dòng)[7,8]、心室顫動(dòng)[9,10]等復(fù)雜心律失常的原因之一,由于存在潛在應(yīng)用價(jià)值,心臟等可激發(fā)介質(zhì)中螺旋波的動(dòng)力學(xué)[11]、螺旋波的產(chǎn)生及其控制[12-14]已成為斑圖動(dòng)力學(xué)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題.

心臟是典型的可激發(fā)系統(tǒng),在進(jìn)行體力活動(dòng)時(shí),心臟的跳動(dòng)頻率高于正常頻率,此時(shí)心臟收縮和舒張的相對(duì)持續(xù)時(shí)間隨之調(diào)整,以確保心室血液的充盈和正常循環(huán).如果心跳頻率增加而收縮期沒(méi)有改變,會(huì)導(dǎo)致舒張期不呈比例減少,意味著下一次收縮前心室血液不充盈,結(jié)果使動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間減少,原因是所有的離子過(guò)程還未完全恢復(fù)到靜息態(tài),減少的跨膜電流會(huì)導(dǎo)致第二個(gè)動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間比第一個(gè)動(dòng)作電位短[15].心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)長(zhǎng)(action potential duration,APD)隨上一個(gè)周期的靜息時(shí)間長(zhǎng)度(也稱舒張間隔,diastolic duration,DI)變化關(guān)系(曲線)通常稱為APD 恢復(fù)關(guān)系(曲線)[16-19],當(dāng)舒張間隔很長(zhǎng)時(shí)對(duì)應(yīng)的動(dòng)作電位時(shí)長(zhǎng)本文稱為穩(wěn)態(tài)動(dòng)作電位時(shí)長(zhǎng)(即穩(wěn)態(tài)APD).由于動(dòng)作電位時(shí)長(zhǎng)恢復(fù)曲線的變化在生物體的正常節(jié)律調(diào)節(jié)中起著有重要作用,它與心律失常、螺旋波破碎機(jī)制的關(guān)系受到了研究者的極大關(guān)注[20-29].實(shí)驗(yàn)和理論研究發(fā)現(xiàn),APD 恢復(fù)曲線傾斜度的不均勻分布對(duì)心律失常、螺旋波失穩(wěn)起著重要作用[20-23],陡峭的APD 恢復(fù)曲線容易引起室顫[24,25],通過(guò)藥物平緩APD 恢復(fù)曲線的斜率能達(dá)到緩解心律失常的治療效果[25,26];傾斜度大于1 的APD 恢復(fù)曲線使得細(xì)胞動(dòng)作電位在高頻刺激下容易誘發(fā)出持續(xù)的APD 長(zhǎng)短交替,這時(shí)很小的舒張間隔變化都會(huì)導(dǎo)致APD 的劇烈變化,進(jìn)而引起細(xì)胞不應(yīng)期的變化[27,28],還會(huì)導(dǎo)致螺旋波破碎[29].

2005 年,Clayton 和Taggart[30]發(fā)現(xiàn)斜率大于1 的APD 恢復(fù)曲線不是引發(fā)螺旋波破碎的必要條件,空間上具有兩個(gè)恢復(fù)曲線斜率都小于1 的區(qū)域且這兩個(gè)區(qū)內(nèi)元胞連續(xù)兩次激發(fā)產(chǎn)生的APD 差別很大時(shí)也會(huì)導(dǎo)致螺旋波破碎;2006 年,Nash 等[31]測(cè)量了14 名患者的整個(gè)心室外膜組織上256 個(gè)點(diǎn)的動(dòng)作電位恢復(fù)曲線斜率,觀察到動(dòng)作電位恢復(fù)曲線斜率分布極不均勻,其中54%的記錄點(diǎn)處的斜率分布在[0,1)范圍內(nèi),20%的記錄點(diǎn)的斜率分布在[1,1.5)范圍內(nèi),約11%的記錄點(diǎn)的斜率分布在[1.5,2)范圍內(nèi),其余記錄點(diǎn)斜率分布在[2,4.1]范圍內(nèi),他們還通過(guò)數(shù)值模擬觀察到螺旋波在恢復(fù)曲線斜率大于1 情況下既可能破碎、也可能不破碎,但是未能解釋其原因.從上述研究可以看出,APD恢復(fù)曲線的傾斜度對(duì)螺旋波演化行為的影響尚未完全清楚,需進(jìn)一步探討,而APD 恢復(fù)關(guān)系中的穩(wěn)態(tài)APD 對(duì)螺旋波的影響仍缺乏研究.

元胞自動(dòng)機(jī)是研究復(fù)雜系統(tǒng)的重要輔助手段,具有物理圖像清晰、無(wú)截?cái)嗾`差、完全的并行性等優(yōu)點(diǎn),在心肌組織螺旋波動(dòng)力學(xué)和電生理特性建模的研究中得到廣泛應(yīng)用[32-35],先后用于研究非均勻心肌組織中螺旋波自發(fā)產(chǎn)生和終止以及靶波到時(shí)空混沌態(tài)的轉(zhuǎn)變[32];正常和心肌缺血情況下的心電圖走勢(shì)[33,34];心房顫動(dòng)的隨機(jī)產(chǎn)生和終止的機(jī)制[35],這些研究豐富了心肌組織中螺旋波動(dòng)力學(xué)的認(rèn)知并拓寬元胞自動(dòng)機(jī)的應(yīng)用.本文將心肌細(xì)胞APD恢復(fù)關(guān)系引入到元胞自動(dòng)機(jī)模型中,研究不同傾斜程度的APD 恢復(fù)曲線和穩(wěn)態(tài)APD 對(duì)螺旋波演化行為的影響,發(fā)現(xiàn)APD 恢復(fù)曲線斜率大于1 并不一定導(dǎo)致螺旋波破碎,也可使螺旋波漫游,甚至還可以使螺旋波保持穩(wěn)定,對(duì)產(chǎn)生這些現(xiàn)象的物理機(jī)制做了解釋,并根據(jù)數(shù)值模擬結(jié)果提出消除螺旋波的方法.

2 考慮APD 恢復(fù)關(guān)系的元胞自動(dòng)機(jī)模型

取具有500×500 個(gè)格點(diǎn)的二維正方形點(diǎn)陣,可激發(fā)心肌細(xì)胞均勻分布在這個(gè)點(diǎn)陣的格點(diǎn)上,稱為元胞,相鄰元胞間距為1.元胞在正方形點(diǎn)陣上的位置用坐標(biāo) (i,j) 表示,其t時(shí)步的狀態(tài)用ui,j(t) 表示,對(duì)應(yīng)心肌細(xì)胞的膜電位,采用擴(kuò)展型Moore 鄰居,元胞鄰域半徑為r(即在鄰域半徑內(nèi)有(2r+1)2-1個(gè)鄰居),元胞狀態(tài)總數(shù)為n+1,即元胞 (i,j) 于t時(shí)刻的狀態(tài)ui,j(t) 在集合{0,1,2,···,n(n≥2)}中取值,其中ui,j(t)=0 表示靜息態(tài),ui,j(t)=1 表示激發(fā)態(tài),ui,j(t)=2,3,···,n表示不應(yīng)態(tài).不同狀態(tài)之間的演化規(guī)則為

式中Mi,j代表t時(shí)步以靜息態(tài)元胞 (i,j) 為中心、半徑為r的鄰域范圍內(nèi)處于激發(fā)態(tài)鄰居元胞的個(gè)數(shù),K為元胞激發(fā)閾值,n稱為元胞的APD,初始元胞的APD 記作n0.在元胞自動(dòng)機(jī)模型中引入文獻(xiàn)[17,31,36]給出的APD 恢復(fù)關(guān)系:

式中α就是穩(wěn)態(tài)APD,α,β,γ為常數(shù).不同DI 對(duì)應(yīng)的恢復(fù)曲線斜率定義為

為了對(duì)(2)式的APD 恢復(fù)曲線有直觀印象,圖1給出了α=40 時(shí)不同β,γ下的APD 恢復(fù)曲線和斜率λ隨舒張間隔DI 的變化.從圖1 可以看出,不同參數(shù)的曲線在DI 較小情況下的傾斜程度不同(即最大斜率不同),在γ不變的情況下增大β,曲線的傾斜度增大,最大斜率相應(yīng)增大;對(duì)于同一條APD 恢復(fù)曲線,不同DI 值對(duì)應(yīng)不同的斜率.所有曲線有相同的特點(diǎn):曲線斜率隨著DI 增加而單調(diào)減少,當(dāng) D I ≥8 個(gè)時(shí)步時(shí),曲線的斜率小于1;當(dāng)DI ≥30個(gè)時(shí)步時(shí),曲線斜率趨于0,APD 達(dá)到穩(wěn)態(tài)APD,γ越小越容易達(dá)到穩(wěn)態(tài)APD.在數(shù)值模擬中,α,β和γ都是可調(diào)參數(shù),APD 對(duì)應(yīng)元胞自動(dòng)機(jī)模型中的參數(shù)n;DI 為元胞在相繼兩次激發(fā)之間處于靜息態(tài)的時(shí)長(zhǎng),簡(jiǎn)稱靜息時(shí)長(zhǎng),其影響著元胞在下一激發(fā)周期的APD.數(shù)值模擬時(shí)我們始終保持r=3,K=6 不變,采用映射型邊界條件,即分別以系統(tǒng)的4 條邊界為鏡面向外拓展寬為r=3的虛擬區(qū)域,將系統(tǒng)內(nèi)距邊界小于3 的元胞的狀態(tài)鏡面反射到邊界外,并以頂點(diǎn)為對(duì)稱點(diǎn)將系統(tǒng)4 個(gè)邊角區(qū)域的元胞狀態(tài)映射出去.在執(zhí)行映射型邊界條件后,邊界處的元胞就與系統(tǒng)內(nèi)其余元胞具有相同的鄰居個(gè)數(shù).

圖1 在 α=40 和不同 β,γ 下APD 恢復(fù)曲線(a)和斜率 λ 隨舒張間隔DI 的變化(b)Fig.1.APD restitution curve (a) and the change of its slope λ with diastolic interval (DI) (b) for α=40 and different values of β and γ .

3 在不同傾斜度的APD 恢復(fù)曲線下的數(shù)值模擬結(jié)果

在不考慮APD 恢復(fù)關(guān)系(A PD=n0=40,r=3,K=6)情況下產(chǎn)生螺旋波初態(tài),其是漫游螺旋波,波頭軌跡接近長(zhǎng)條型矩形閉合回路,長(zhǎng)度約40 個(gè)格點(diǎn),絕大部分元胞的靜息時(shí)長(zhǎng)DI=1 時(shí)步.然后在系統(tǒng)中考慮APD 恢復(fù)關(guān)系并以此時(shí)為計(jì)時(shí)起點(diǎn),研究不同傾斜程度的APD 恢復(fù)曲線和穩(wěn)態(tài)APD 對(duì)螺旋波動(dòng)力學(xué)的影響.

為研究在不同傾斜度的APD 恢復(fù)曲線下的螺旋波演化行為,保持α=40,γ=10 不變,通過(guò)調(diào)節(jié)β來(lái)改變APD 恢復(fù)曲線的傾斜度,觀察不同β下初態(tài)螺旋波的演化行為.從圖1 可以看出,引入APD 恢復(fù)關(guān)系后,元胞的APD 最初從n0=40 將減小到DI=1 對(duì)應(yīng)的最小值,之后元胞的APD動(dòng)態(tài)變化.數(shù)值模擬發(fā)現(xiàn),當(dāng)β≤10 時(shí),初態(tài)漫游螺旋波演化成穩(wěn)定螺旋波,說(shuō)明APD 恢復(fù)關(guān)系可以使不穩(wěn)定螺旋波變得穩(wěn)定;當(dāng) 11 ≤β≤14 時(shí),螺旋波發(fā)生漫游,且β越大,螺旋波漫游的幅度越大,漫游情況如圖2 所示,圖2 中白色對(duì)應(yīng)元胞處于靜息態(tài),黑色線對(duì)應(yīng)元胞處于激發(fā)態(tài),灰色區(qū)對(duì)應(yīng)元胞處于不應(yīng)態(tài),黑色線與白色區(qū)的邊界線之間的灰色區(qū)寬度除以每時(shí)步波傳播的距離對(duì)應(yīng)元胞的APD,白色條紋越寬代表DI 值越大.從圖2 可以看出,螺旋波漫游導(dǎo)致DI,APD 分布略有不均勻,但沒(méi)有引起傳導(dǎo)障礙,所以螺旋波波臂沒(méi)有折斷;當(dāng)β≥15 時(shí),螺旋波發(fā)生波臂斷裂和破碎,其破碎方式有三種.

圖2 在參數(shù) α=40 ,γ=10 ,β=14 下不同時(shí)刻的膜電位斑圖 (a) t=0 ;(b) t=20000 ;(c) t=60000 ;(d)t=100000Fig.2.Patterns of the membrane potential at different time moments for α=40 ,γ=10 and β=14 :(a) t=0 ;(b) t=20000 ;(c) t=60000 ;(d) t=100000 .

第一種破碎方式是:螺旋波先發(fā)生漫游,然后波臂在波頭附近斷裂,最終導(dǎo)致螺旋波完全破碎,這種由于漫游導(dǎo)致的螺旋波破碎稱為多普勒失穩(wěn)[37],如圖3 所示.在圖3 中,為了同時(shí)顯示處于不應(yīng)態(tài)的元胞APD,在作膜電位斑圖時(shí),將元胞APD 在[31,40]范圍的不應(yīng)態(tài)元胞統(tǒng)一用紅色顯示(記為A 態(tài)),元胞APD＜31 的不應(yīng)態(tài)元胞用綠色顯示(記為B 態(tài)),激發(fā)態(tài)和靜息態(tài)元胞分別用黑色和白色顯示,之后的斑圖也以相同方式顯示.從圖3 可以看出,引入APD 恢復(fù)關(guān)系后,白色線逐漸變寬,因?yàn)樵腁PD 瞬間減小到n ≈26 (參見(jiàn)圖1),致使元胞在演化過(guò)程中提前返回到靜息態(tài).一方面由于元胞APD 減小,使波頭加快旋轉(zhuǎn)而漫游,白色線逐漸演化成粗細(xì)極度不均勻的線(DI 分布極度不均勻);另一方面,波頭加快旋轉(zhuǎn)使螺旋波的中心區(qū)黑色線曲率增大,致使大部分元胞都處于B 態(tài),而處于A 態(tài)的元胞則呈零散分布,即在螺旋波波頭附近,A 態(tài)元胞與激發(fā)態(tài)相鄰且呈小的輻射狀分布,導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙使波臂折斷.而在螺旋波外圍,位于波后的A 態(tài)元胞呈小塊狀分布,不與激發(fā)元胞相遇,因此不引起傳導(dǎo)障礙(參見(jiàn)圖3(c),(d)).隨著螺旋波波臂多次折斷,所有A 態(tài)元胞都呈輻射狀分布,最終使螺旋波完全破碎(參見(jiàn)圖3(e)—(h)),可見(jiàn)多普勒失穩(wěn)是螺旋波波頭漫游使其附近大量A 態(tài)元胞分布呈輻射狀導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙造成的.

圖3 在參數(shù) α=40 ,γ=10,β=15 下不同時(shí)刻的膜電位斑圖,白色代表靜息態(tài);黑色代表激發(fā)態(tài);綠色(紅色)代表元胞APD在[26,30] ([31,40])范圍的不應(yīng)態(tài) (a) t=0 ;(b) t=400 ;(c) t=490 ;(d) t=510 ;(e) t=560 ;(f) t=1800 ;(g) t=2000 ;(h)t=3070Fig.3.Patterns of the membrane potential at different time moments for α=40 ,γ=10 and β=15 .The white and black represent the rest-state and excited state,respectively,the green (red) represents the refractory states in which the APD of the cell is in the range of [26,30] ([31,40]):(a) t=0 ;(b) t=400 ;(c) t=490 ;(d) t=510 ;(e) t=560 ;(f) t=1800 ;(g) t=2000 ;(h) t=3070 .

第二種破碎方式是:螺旋波波臂先在外圍折斷,最終導(dǎo)致螺旋波完全破碎,這種螺旋波破碎方式稱為愛(ài)克豪斯失穩(wěn)[37],如圖4 所示.從圖4 可以看出,引入APD 恢復(fù)關(guān)系后,白色線逐漸變寬(參見(jiàn)圖4(b)),是因?yàn)樵腁PD 瞬間減小到n ≈23(參見(jiàn)圖1),元胞的APD 變化相比于圖3 的情況進(jìn)一步增大.從圖4(b)—(e)可以看出,在元胞APD變小后,螺旋波波臂保持均勻,說(shuō)明螺旋波是穩(wěn)定螺旋波,正因?yàn)槭欠€(wěn)定螺旋波,使得由處于B 態(tài)元胞組成的螺旋波首先在其外圍出現(xiàn)呈小三角形分布的A 態(tài)元胞,導(dǎo)致螺旋波波臂折斷,隨后在折斷處形成新的螺旋波(見(jiàn)圖4(f)).隨著螺旋波繼續(xù)演化,在t=310 時(shí)步,螺旋波波頭周圍才出現(xiàn)A 態(tài)元胞大范圍呈小塊狀分布或小塊輻射狀分布,這種分布不會(huì)導(dǎo)致波臂折斷,因螺旋波不漫游,螺旋波中心區(qū)保持完好.螺旋波最終破碎是在外圍形成的螺旋波與原螺旋波相互碰撞的結(jié)果,系統(tǒng)最終演化為多螺旋波態(tài)(參見(jiàn)圖4(h)).

圖4 在參數(shù) α=40 ,γ=10,β=18 下不同時(shí)刻的膜電位斑圖,作圖方式與圖3 一致 (a) t=0 ;(b) t=40 ;(c) t=220 ;(d) t=250 ;(e) t=255 ;(f) t=310 ;(g) t=2850 ;(h)t=34300Fig.4.Patterns of the membrane potential at different time moments for α=40 ,γ=10 and β=18,the drawing method is consistent with Fig.3:(a) t=0 ;(b) t=40 ;(c) t=220 ;(d) t=250 ;(e) t=255 ;(f) t=310 ;(g) t=2850 ;(h) t=34300 .

第三種破碎方式是:APD 和DI 大幅度振蕩變化導(dǎo)致螺旋波破碎成時(shí)空混沌,如圖5 所示.從圖5可以看出,引入APD 恢復(fù)關(guān)系后,元胞APD 從n0=40瞬間減小到n ≈10 (根據(jù)方程(2)可以得出),白色線逐漸變得很寬(螺旋波波頭附近除外),直到所有元胞處于B 態(tài).在下一次激發(fā)時(shí),除螺旋波中心區(qū)外,其他位置的元胞又恢復(fù)至A 態(tài),形成螺旋狀分布,在螺旋波波頭附近與B 態(tài)元胞分布區(qū)域相遇(參見(jiàn)圖5(b)),導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙使螺旋波波頭消失,出現(xiàn)新的斷點(diǎn),此時(shí)螺旋波不再旋轉(zhuǎn),而是斷點(diǎn)回縮(參見(jiàn)圖5(c)),直到傳導(dǎo)障礙消失后,螺旋波又開(kāi)始旋轉(zhuǎn)(參見(jiàn)圖5(d)),從效果上看,螺旋波類似作大幅度漫游.從圖5(d),(e)可以看出,由于A 態(tài)元胞和B 態(tài)元胞分布區(qū)在波頭附近相遇,導(dǎo)致螺旋波波臂在波頭附近折斷,脫離主體這段小波演化成由處于B 態(tài)的元胞組成的小螺旋波.隨著系統(tǒng)演化,A 態(tài)和B 態(tài)元胞分布區(qū)交替出現(xiàn),且總在螺旋波波頭附近相遇,產(chǎn)生傳導(dǎo)障礙,最終使螺旋波破碎成時(shí)空混沌.我們把元胞APD 大幅度振蕩變化稱為APD 交替,可認(rèn)為螺旋波破碎是由于APD 按A→B→A→B 方式交替(記為AB 交替)變化導(dǎo)致的,APD 交替變化在心律失常中是常見(jiàn)的現(xiàn)象[27,28].

圖5 在參數(shù) α=40 ,γ=10 ,β=33 下不同時(shí)刻的膜電位斑圖,作圖方式與圖3 一致 (a) t=0 ;(b) t=50 ;(c) t=60 ;(d)t=100;(e) t=130 ;(f) t=150 ;(g) t=200 ;(h)t=500Fig.5.Patterns of the membrane potential at different time moments for α=40 ,γ=10 and β=33,the drawing method is consistent with Fig.3:(a) t=0 ;(b) t=50 ;(c) t=60 ;(d) t=100 ;(e) t=130 ;(f) t=150 ;(g) t=200 ;(h) t=500 .

以上結(jié)果表明,在不同β值下,螺旋波破碎方式存在明顯的不同:第一、第二種螺旋波破碎不存在大范圍APD 交替變化,只是局部存在APD 非均勻分布導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙使螺旋波破碎,由于形成的APD 非均勻分布具有偶然性,因此螺旋波完全破碎需要經(jīng)過(guò)很長(zhǎng)時(shí)間.第三種螺旋波破碎由于APD 按AB 方式交替導(dǎo)致,螺旋波完全破碎需要的時(shí)間很短,這種破碎方式可以使心臟由心動(dòng)過(guò)速快速轉(zhuǎn)變?yōu)樾氖依w維性顫動(dòng),危害很大.

為了解參數(shù)β,γ同時(shí)變化對(duì)螺旋波的影響,圖6給出了在β-γ參數(shù)平面上的相圖.為了解釋圖6的結(jié)果,在給定參數(shù)β,γ下計(jì)算總平均斜率,該值用如下方式得到:首先將t時(shí)步各激發(fā)元胞的DI 值求和后求平均,得到t時(shí)步的平均DI,此時(shí)可通過(guò)(3)式算出平均斜率,接著將 1-t0(t0為螺旋波完全破碎前的某個(gè)時(shí)刻)這段時(shí)間內(nèi)各時(shí)刻平均DI 求和再平均,得到總平均DI,最后利用(3)式算出作為該組參數(shù)的總平均斜率.對(duì)于不破碎螺旋波,取t0=2000 時(shí)步,如果螺旋波很快漫游出系統(tǒng),則取螺旋波消失前某個(gè)時(shí)刻為t0值,圖7 給出了隨β,γ變化的直方圖.

圖6 在 β-γ 參數(shù)平面上的相圖Fig.6.Phase diagram on β-γ parameter plane.

從圖6 和圖7 可以看出:760 組參數(shù)中有216 組參數(shù)出現(xiàn)穩(wěn)定螺旋波且集中分布在一個(gè)大的區(qū)域,穩(wěn)定螺旋波對(duì)應(yīng)參數(shù)的總平均斜率一般在[0.0476,0.8671]范圍內(nèi)變化,有2 組參數(shù)的總平均斜率超過(guò)1,這兩組參數(shù)是 (β,γ)=(3,1),(4,1),表明總平均斜率大于1 也能使螺旋波穩(wěn)定.有85 組參數(shù)出現(xiàn)螺旋波漫游且?guī)缀醴植荚谝粋€(gè)大的區(qū)域,漫游螺旋波的總平均斜率在[0.5297,2.2073]范圍內(nèi)變化,其中有4 組參數(shù)的總平均斜率高于1,這四組參數(shù)是 (β,γ)=(4,2),(5,1),(5,2),(6,1),可見(jiàn)總平均斜率大于1 不一定使螺旋波破碎.當(dāng)β≥18時(shí),出現(xiàn)第一種、第三種螺旋波破碎和螺旋波漫游出邊界消失,不存在穩(wěn)定和漫游螺旋波,其中有167 組參數(shù)出現(xiàn)第一種螺旋波破碎方式,這種破碎方式的總平均斜率在[1.1198,1.2754]范圍內(nèi)變化,有98 組參數(shù)出現(xiàn)第三種螺旋波破碎方式,這種破碎方式的總平均斜率一般在[1.0014,1.0233]范圍內(nèi)變化,有4 組參數(shù)的總平均斜率小于1,這四組參數(shù)是 (β,γ)=(19,19),(19,20),(22,18),(22,19),說(shuō)明總平均斜率小于1 也可以使螺旋波破碎;從圖6 可以看出,對(duì)于第一、第三種螺旋波破碎方式,其參數(shù)混合地分布在γ≥10 的區(qū)域,表明這兩種破碎方式具有偶然性,對(duì)參數(shù)變化比較敏感.有168 組參數(shù)出現(xiàn)螺旋波漫游出邊界消失且?guī)缀醴植荚谝粋€(gè)大的區(qū)域(對(duì)應(yīng)γ ＜10),螺旋波消失對(duì)應(yīng)的總平均斜率約在[1.2738,2.9874]范圍內(nèi)變化,這表明要讓螺旋波漫游出系統(tǒng)消失,需要的恢復(fù)曲線斜率非常大.有26 組參數(shù)出現(xiàn)第二種螺旋波破碎方式,而且主要以孤立方式出現(xiàn),這種破碎方式的總平均斜率在[1.0301,1.1196]范圍內(nèi)變化,可見(jiàn)第二種螺旋波破碎少見(jiàn).

上述結(jié)果表明:用恢復(fù)曲線總平均斜率是否大于1 來(lái)判斷螺旋波的演化行為是否穩(wěn)定和漫游存在不可靠因素,為了解釋其原因,圖8 給出了幾組螺旋波穩(wěn)定、漫游、破碎和消失對(duì)應(yīng)的參數(shù)下λt隨時(shí)間的變化.從圖8(a),(b)可以看出,即使總平均斜率大于1,只要平均斜率保持不變(即元胞的APD和DI 保持不變),螺旋波也可以穩(wěn)定,同理對(duì)漫游螺旋波也成立(參見(jiàn)圖8(d)),這個(gè)結(jié)果說(shuō)明要消除心律失常應(yīng)盡可能使心肌細(xì)胞的APD 和DI 保持不變.圖8(a),(b)為總平均斜率大于1 的特殊情況,一般情況下穩(wěn)定螺旋波對(duì)應(yīng)的平均斜率變化如圖8(c)所示.

從圖8(e)可以看出,即使總平均斜率大于1,只要平均斜率隨時(shí)間大幅度快速振蕩,也可以保證螺旋波不破碎而處于漫游態(tài).對(duì)于一般漫游螺旋波,其總平均斜率小于1,平均斜率隨時(shí)間在某個(gè)固定值附近小幅振蕩(見(jiàn)圖8(f)).

圖8 不同參數(shù)(螺旋波態(tài))下恢復(fù)曲線的平均斜率隨時(shí)間變化 (a) β=3 ,γ=1 (穩(wěn)定);(b) β=4 ,γ=1 (穩(wěn)定);(c) β=7,γ=17(穩(wěn) 定);(d) β=4 ,γ=2 (漫 游);(e) β=5 ,γ=1 (漫 游);(f) β=10 ,γ=9 (漫 游);(g) β=13,γ=5 (第一種破碎);(h) β=18,γ=11 (第二種破碎);(i) β=38,γ=15 (第三種破碎);(j) β=19 ,γ=19 (總平均斜率小于1 的破碎);(k) β=31,γ=5(消失);(l) β=32 ,γ=8 (消失)Fig.8.Evolution of the average slope of the restitution curve for different parameters (spiral wave states):(a) β=3 ,γ=1(stable);(b) β=4 ,γ=1 (stable);(c) β=7 ,γ=17 (stable);(d) β=4 ,γ=2 (meandering);(e) β=5,γ=1 (meandering);(f) β=10,γ=9 (meandering);(g) β=13,γ=5 (first type of breakup);(h) β=18 ,γ=11 (second type of breakup);(i) β=38,γ=15(third type of breakup);(j) β=19 ,γ=19 (breakup with total average slope less than 1);(k) β=31 ,γ=5 (disappear);(l) β=32,γ=8 (disappear).

對(duì)于破碎的螺旋波,其對(duì)應(yīng)平均斜率隨時(shí)間變化一般在某個(gè)大于或等于1 的值附近小幅振蕩(見(jiàn)圖8(g)—(i)),但存在平均斜率在小于1 的范圍內(nèi)振蕩的情況(參見(jiàn)圖8(j)),其總平均斜率也小于1.為了對(duì)總平均斜率小于1 下螺旋波的破碎有直觀印象,圖9 給出了在圖8(j)參數(shù)下不同時(shí)刻的膜電位斑圖.從圖9 可以看出,引入APD 恢復(fù)關(guān)系后,白色線沒(méi)有加寬,而是出現(xiàn)元胞APD 相差很大的兩個(gè)螺旋狀區(qū)域(A,B 狀態(tài)區(qū)),這兩塊區(qū)通過(guò)細(xì)的白色線分離開(kāi)(參見(jiàn)圖9(b),(c)),但在波頭附近相遇,導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙使螺旋波波臂在波頭附近折斷,脫離主體的這段小波演化成螺旋波(參見(jiàn)圖9(c),(d)),而原螺旋波停止旋轉(zhuǎn),直到波頭附近恢復(fù)為綠色區(qū).由于兩塊元胞APD 相差很大的螺旋狀區(qū)域大小交替變化,且都在螺旋波波頭附近相遇,致使螺旋波波臂在波頭附近陸續(xù)出現(xiàn)折斷現(xiàn)象,脫離主體的這段小波同樣演化成螺旋波,這些螺旋波相互作用,最終導(dǎo)致螺旋波破碎.與圖3 所示的第一種破碎不同的是,圖9 顯示的這種破碎在初始階段螺旋波不發(fā)生漫游.與圖5 所示的動(dòng)作電位按AB 交替變化導(dǎo)致的第三種破碎不同的是,圖9 顯示動(dòng)作電位按A→AB→B→BA→A 交替變化.存在兩條白色線,第一條白色線位于激發(fā)態(tài)波前,第二條白色線位于A,B 狀態(tài)分布區(qū)之間,如圖9(b)所示,其實(shí)際上是t=0 時(shí)刻的靜息態(tài)線所在位置,它是這樣產(chǎn)生的:在波傳播的過(guò)程中,激發(fā)波線前方的靜息態(tài)元胞相繼變成B 態(tài),而最先變成B 態(tài)的元胞返回到靜息態(tài)時(shí),有與之相鄰元胞仍處于A 態(tài),導(dǎo)致第二條白色線出現(xiàn),它是由于AB 兩種狀態(tài)的元胞APD 相差一倍多引起的.當(dāng)然,如果分別計(jì)算螺旋波波頭周圍和螺旋波外圍的APD 恢復(fù)曲線總平均斜率,可以發(fā)現(xiàn):在螺旋波中心區(qū)的總平均斜率大于1,因?yàn)椴^周圍元胞處于B 態(tài),APD 較小,而靜息時(shí)長(zhǎng)是1 個(gè)時(shí)步;在螺旋波其他區(qū)的總平均斜率接近0,使得整體總平均斜率比1 小很多,這就是為什么A,B 兩種元胞態(tài)分布區(qū)總在波頭附近相遇導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙.

圖9 在參數(shù) α=40 ,γ=19 ,β=19 下不同時(shí)刻的膜電位斑圖,作圖方式與圖3 相同 (a) t=0 ;(b) t=27 ;(c) t=37 ;(d) t=40 ;(e) t=57 ;(f) t=80 ;(g) t=90 ;(h) t=113 ;(i)t=1900Fig.9.Patterns of the membrane potential at different time moments for α=40 ,γ=19 and β=19 .The drawing method is consistent with Fig.3:(a) t=0 ;(b) t=27 ;(c) t=37 ;(d) t=40 ;(e) t=57 ;(f) t=80 ;(g) t=90 ;(h) t=113 ;(i) t=1900 .

對(duì)于消失的螺旋波,其參數(shù)的平均斜率隨時(shí)間大幅度慢振蕩,最大平均斜率可達(dá)到5,最小接近0,如圖8(k),(l)所示,正是這種大幅度慢振蕩,螺旋波出現(xiàn)呼吸效應(yīng)(即APD 大幅度交替變化),從而引起螺旋波波頭間歇性遇到傳導(dǎo)障礙而作漂移運(yùn)動(dòng),其效果表現(xiàn)為螺旋波在短時(shí)間內(nèi)大幅度漫游,迫使螺旋波運(yùn)動(dòng)出邊界消失,因此可以通過(guò)使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位大幅度交替變化來(lái)消除螺旋波.

上述研究結(jié)果表明,螺旋波的演化與恢復(fù)曲線傾斜度有關(guān),螺旋波破碎與恢復(fù)曲線總平均斜率大于或等于1 有密切聯(lián)系,但是恢復(fù)曲線總平均斜率大于1 并不一定導(dǎo)致螺旋波破碎,只要恢復(fù)曲線平均斜率隨時(shí)間大幅度高頻振蕩或者保持不變,也可以只導(dǎo)致螺旋波漫游,甚至穩(wěn)定;此外,恢復(fù)曲線總平均斜率小于1,螺旋波也不一定保持不破碎態(tài),只要出現(xiàn)元胞的APD 大幅度交替變化,A 態(tài)和B 態(tài)元胞分布區(qū)在螺旋波波頭附近相遇,波在傳播過(guò)程中就會(huì)因遇到不應(yīng)態(tài)元胞而導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙,誘發(fā)螺旋波波臂折斷,這種現(xiàn)象頻繁出現(xiàn)就會(huì)導(dǎo)致螺旋波破碎.

4 在不同穩(wěn)態(tài)APD 恢復(fù)曲線下的數(shù)值模擬結(jié)果

前面只探究了在不同傾斜度的APD 恢復(fù)曲線下的螺旋波演化行為,為了探究不同穩(wěn)態(tài)APD 對(duì)螺旋波的影響,首先取不同n0來(lái)產(chǎn)生初態(tài)螺旋波,其可以是穩(wěn)定或漫游螺旋波,然后在固定值γ=9及不同參數(shù)α和β情況下觀察螺旋波的演化行為,圖10 給出了在β-α參量平面上的相圖.從圖10可以看出,在給定β的情況下,逐漸增大穩(wěn)態(tài)APD(即α),螺旋波出現(xiàn)從破碎→漫游→消失的轉(zhuǎn)變過(guò)程,而且都有這樣的特點(diǎn):1) 當(dāng)α比n0小足夠多時(shí),螺旋波會(huì)按第一種方式破碎,當(dāng)α比n0大足夠多時(shí),螺旋波會(huì)消失,這是由于引入APD 恢復(fù)關(guān)系后,元胞APD 劇增,元胞返回到靜息態(tài)的時(shí)間延長(zhǎng),導(dǎo)致整體出現(xiàn)傳導(dǎo)障礙,因此可以通過(guò)增大心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)動(dòng)作電位來(lái)消除心臟中的螺旋波;2)當(dāng)n0=25,40,55 時(shí),126 組參數(shù)中分別有19,44,69組參數(shù)處于漫游螺旋波態(tài),比例依次為0.1508,0.3492,0.5476,說(shuō)明增大初態(tài)螺旋波各元胞的APD,有利于避免螺旋波破碎.

圖10 在不同 n0 情況下 β-α 參數(shù)平面上的相圖 (a) n0=25 ;(b) n0=40 ;(c) n0=55 .Fig.10.Phase diagram on β-α parameter plane for different values of n0 :(a) n0=25 ;(b) n0=40 ;(c) n0=55 .

5 結(jié)論

本文采用二維可激發(fā)介質(zhì)元胞自動(dòng)機(jī)模型,研究了元胞APD 按不同的APD 恢復(fù)曲線動(dòng)態(tài)變化后對(duì)螺旋波的影響,探討螺旋波失穩(wěn)的機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn):不同傾斜度的APD 恢復(fù)曲線可以使不穩(wěn)定螺旋波變得穩(wěn)定,也可以使螺旋波漫游、破碎和消失.對(duì)于穩(wěn)定和漫游螺旋波,對(duì)應(yīng)的APD 恢復(fù)曲線總平均斜率一般小于1,但也存在總平均斜率大于1 的情況下仍不出現(xiàn)傳導(dǎo)障礙,是因?yàn)锳PD 恢復(fù)曲線平均斜率保持不變(即元胞APD 和DI 保持不變),或者平均斜率大幅度高頻振蕩.螺旋波破碎通常與APD 恢復(fù)曲線總平均斜率大于1 有關(guān),但是少數(shù)情況下出現(xiàn)APD 恢復(fù)曲線總平均斜率比1 小很多時(shí)也會(huì)導(dǎo)致螺旋波的破碎,原因是復(fù)雜的A 態(tài)、B 態(tài)交替引發(fā)傳導(dǎo)障礙而使螺旋波破碎,如果A 態(tài)、B 態(tài)交替使螺旋波波頭消失,新出現(xiàn)的斷點(diǎn)只作漂移運(yùn)動(dòng),直到傳導(dǎo)障礙消失才繼續(xù)旋轉(zhuǎn),這種情況會(huì)導(dǎo)致螺旋波漫游出系統(tǒng)消失,其與APD 恢復(fù)曲線的平均斜率大幅度慢振蕩有關(guān).如果初態(tài)元胞APD 比APD 恢復(fù)曲線的穩(wěn)態(tài)APD小很多時(shí),還會(huì)導(dǎo)致螺旋波直接消失,這時(shí)恢復(fù)曲線平均斜率不再振蕩,因此增大穩(wěn)態(tài)APD,有利于螺旋波穩(wěn)定不破碎和消失,但是初態(tài)APD 比APD恢復(fù)曲線的穩(wěn)態(tài)APD 大很多時(shí),可導(dǎo)致螺旋波破碎.觀察到三種螺旋波破碎方式,即多普勒失穩(wěn)、愛(ài)克豪斯失穩(wěn)、APD 交替變化導(dǎo)致螺旋波破碎,其中多普勒失穩(wěn)和APD 交替變化導(dǎo)致的螺旋波破碎所占比率最大,愛(ài)克豪斯失穩(wěn)占比很小,這些現(xiàn)象在心臟系統(tǒng)中都觀察到了,我們的結(jié)果有助于理解心臟系統(tǒng)中螺旋波的演化機(jī)制,為心律失常的治療和螺旋波的控制提供有用信息.