腎衰方加減治療慢性腎臟病3期合并甲狀腺功能減退癥氣虛血瘀證臨床研究*

范軍，劉澤，王深

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腎病科，天津 300120）

慢性腎臟?。–KD）是當(dāng)今社會嚴(yán)重威脅人類健康的重要難題，其發(fā)病率不斷升高，從2012年的10．8%已經(jīng)增長至2017年的13．1%。甲狀腺功能減退癥是指甲狀腺激素的合成、分泌或生物學(xué)效應(yīng)不足所致的一組內(nèi)分泌疾?。皇怯筛鞣N原因?qū)е碌牡图谞钕偌に匮Y或甲狀腺激素抵抗而引起的全身性低代謝綜合征。CKD進(jìn)展與甲狀腺功能異常有著密切聯(lián)系。CKD會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變，進(jìn)而影響甲狀腺的正常功能，從而引起甲狀腺激素水平的紊亂，患者處于CKD非血液透析階段，出現(xiàn)甲狀腺功能減退的風(fēng)險較大[1]。另一方面，甲狀腺激素可影響機(jī)體新陳代謝，甲狀腺激素分泌異?？蓪?dǎo)致營養(yǎng)不良及代謝調(diào)節(jié)障礙，進(jìn)而影響到全身每一個臟器，特別是CKD終末期的生理及病理損傷[2-3]。

改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南建議將CKD分為5期。隨著CKD進(jìn)展，甲狀腺激素水平也越來越低，CKD1～2期治療目標(biāo)是爭取臨床緩解，而CKD4～5期非透析患者的治療目標(biāo)是降低致殘或致命性危險風(fēng)險，避免或者延緩進(jìn)入腎臟替代治療，CKD3期（CKD3）的治療目標(biāo)則是保持腎功能穩(wěn)定，是治療最關(guān)鍵的時期。中醫(yī)藥在治療CKD合并甲狀腺功能減退癥方面有較大優(yōu)勢，針對該病治療以扶正祛邪、益氣活血為法，“以平為期”，使機(jī)體達(dá)到“陰平陽秘”的正常生理狀態(tài)。“腎衰方”是張大寧教授經(jīng)多年臨床實(shí)踐總結(jié)自行研制出以補(bǔ)腎健脾、活血通絡(luò)為法則的經(jīng)驗(yàn)方。該方出自王清任《醫(yī)林改錯》中的補(bǔ)陽還五湯，由黃芪、當(dāng)歸、川芎、赤芍、水蛭、丹參、白術(shù)組成，具有益氣、養(yǎng)血、通絡(luò)之功效。筆者觀察“腎衰方”加減聯(lián)合西醫(yī)治療對CKD3合并甲狀腺功能減退的療效、腎功能、內(nèi)分泌、脂代謝及不良反應(yīng)等方面的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 研究對象

1.1 一般資料納入2019年1月——2020年10月就診于天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，診斷為CKD3合并甲狀腺功能減退癥氣虛血瘀證且年齡為18～55歲的患者60例，其中男29例，女31例。將入組者平均隨機(jī)分對照組和治療組（通過隨機(jī)序列數(shù)編號，按序號單雙分組），每組30例。因在本試驗(yàn)治療過程中，治療組脫落病例2例，其中因服藥不規(guī)律脫落1例，因中途失訪脫落1例；對照組脫落病例4例，其中因服藥不規(guī)律脫落1例，因腎功能明顯下降，病情加重而退出試驗(yàn)脫落1例，因中途失訪脫落2例。因病情加重而退出本試驗(yàn)者均行相關(guān)治療以延緩病情進(jìn)展，目前病情穩(wěn)定。最終納入CKD3期合并甲減患者54例。其中治療組男16例，女12 例；年齡 18～55 歲，平均年齡（41．40±9．85）歲。對照組男12例，女14例；年齡18～55歲，平均年齡（42．37±9．99）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)者。CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2012年美國腎臟病基金會（KDIGO）發(fā)布的《CKD評估與管理臨床實(shí)踐指南》[4]制定。2）按照KDIGO分期系統(tǒng)屬于CKD3期者，即30 mL/（min·1．73 m2）≤eGFR≤59 mL/（min·1．73 m2）。3）符合甲狀腺功能減退癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者。甲狀腺功能減退癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會發(fā)布的2017版《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[5]。4）符合中醫(yī)辨證氣虛血瘀證，參考2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定氣虛血瘀的辨證依據(jù)：①倦怠乏力、食少納呆、氣短懶言、腰膝酸軟；②面色晦暗、腰痛、肌膚甲錯、肢體麻木。舌脈：舌淡有齒痕，或舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)瘀斑，脈沉細(xì)或澀。中醫(yī)辨證依據(jù)：具備①中2項(xiàng)及以上，加上②中2項(xiàng)及以上，結(jié)合舌脈可辨證為氣虛血瘀證。5）患者性別不限，年齡18～55歲患者。6）原發(fā)病穩(wěn)定，未服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等特殊藥物治療者。7）同意作為受試者對象并簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。2）合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病如心腦血管疾病、呼吸疾病、肝臟疾病、造血系統(tǒng)疾病等，及嚴(yán)重感染者。3）妊娠或哺乳期婦女，對本試驗(yàn)用藥過敏者。4）患精神疾病而不能配合者。5）近期參加過其他任何臨床試驗(yàn)者。

2 研究方法

2.1 對照組治療 參照《CKD評估與管理臨床實(shí)踐指南》（2012 KDIGO）[4]制定對照組治療方案：1）一般治療：①改變生活方式：規(guī)律運(yùn)動、戒煙、戒酒、控制體質(zhì)量；②營養(yǎng)治療：合理飲食，嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)攝入量；限制鈉鹽攝入。2）控制血糖：對于血糖高的患者，優(yōu)先使用胰島素，根據(jù)血糖數(shù)值調(diào)整胰島素用量。3）控制血壓：對于血壓高的患者，優(yōu)先使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥物，控制血壓的同時保護(hù)腎功能。4）控制血脂：對于膽固醇高的患者優(yōu)先選用他汀類藥物，對于三酰甘油高的患者優(yōu)先選用貝特類藥物。5）糾正甲狀腺功能減退藥物：左甲狀腺素鈉片，依據(jù)甲狀腺功能確定服用劑量，病情穩(wěn)定后控制服藥劑量為25 μg。

2.2 治療組治療 在對照組治療的基礎(chǔ)上，予腎衰方加減，藥物組成：黃芪90 g，丹參60 g，當(dāng)歸20 g，赤芍 20 g，川芎 20 g，水蛭 6 g，茺蔚子 15 g，白術(shù)15 g。服用方法：水煎服，每日1劑，早晚餐后溫服，共服12周。上述藥物均出自天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院中藥房飲片。

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 療效性指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分：將中醫(yī)證候積分表中各癥狀按無、輕、中、重的程度分別予以0、1、2、3分，記錄治療前及治療12周后患者的中醫(yī)證候積分表。2）記錄治療前及治療12周后腎小球?yàn)V過率（eGFR）、血肌酐（SCr）、同型半胱氨酸（Hcy）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平。

2.3.2 安全性指標(biāo) 1）監(jiān)測治療前及治療12周后生命體征（包括呼吸、脈搏、體溫、血壓）；2）記錄治療前及治療12周后天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）的水平。

2.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行）[6]患者臨床療效分為：1）臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。2）顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%且＜95%。3）有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%且＜70%。4）無效，中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。CKD療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性腎衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[7]相關(guān)內(nèi)容制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)：1）顯效：①臨床癥狀積分減少≥60%；②內(nèi)生肌酐清除率或腎小球?yàn)V過率增加≥20%；③血肌酐降低≥20%。2）有效：①臨床癥狀積分減少≥30%；②內(nèi)生肌酐清除率或腎小球?yàn)V過率增加≥10%；③血肌酐降低≥10%。3）穩(wěn)定：①臨床癥狀有所改善，積分減少＜10%；②內(nèi)生肌酐清除率或腎小球?yàn)V過率無降低，或增加＜10%；③血肌酐無增加，或降低＜10%。4）無效：①臨床癥狀無改善或加重；②內(nèi)生肌酐清除率或腎小球?yàn)V過率降低，③血肌酐增加。以上療效中①為必備，②、③具備1項(xiàng)，即可判定。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22．0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對t檢驗(yàn)，計(jì)量資料呈非正態(tài)分布時采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組治療后臨床療效分析 經(jīng)相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析，治療組總有效率為89．30%，對照組總有效率為53．80%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較Tab.1 Comparison of the clinical efficiency of the two groups 例

3.2 兩組治療前后腎功能比較 治療前兩組Scr、eGFR比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。治療后兩組患者Scr均顯著下降，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），且治療組 Scr下降幅度優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。治療后兩組eGFR患者均顯著上升，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），且治療組 eGFR 上升幅度優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。見表2。

表2 兩組治療前后腎功能及Scr與eGFR比較（±s）Tab.2 Comparison of renal function，Scr and eGFR between two groups before and after treatment（±s）

表2 兩組治療前后腎功能及Scr與eGFR比較（±s）Tab.2 Comparison of renal function，Scr and eGFR between two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，#P＜0．05。

組別例數(shù)時間節(jié)點(diǎn)Scr（μmol/L）eGFR[mL/（min·1．73 m2）]對照組 26 治療前 125．81±17．45 49．75± 8．24治療后 117．15±35．06* 54．62±18．51*治療組 28 治療前 127．57±29．71 48．05± 9．31治療后 100．62±38．23*# 71．62±22．31*#

3.3 兩組治療前后Hcy比較 治療前兩組Hcy比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）。治療后兩組患者Hcy均顯著下降，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），且治療組 Hcy下降幅度優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。見表3。

表3 兩組治療前后Hcy比較Tab.3 Comparison of Hcy between two groups before and after treatment μmol/L

3.4 兩組治療前后甲狀腺相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組 FT4、TSH 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。治療后兩組患者TSH均顯著下降，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；兩組患者 FT4均高于治療前，且治療組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。見表4。

表4 兩組治療前后甲狀腺指標(biāo)及FT4與TSH的比較（±s）Table 4 Comparison of thyroid indexes，F(xiàn)T4 and TSH between two groups before and after treatment（±s）

表4 兩組治療前后甲狀腺指標(biāo)及FT4與TSH的比較（±s）Table 4 Comparison of thyroid indexes，F(xiàn)T4 and TSH between two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，#P＜0．05。

組別 例數(shù) 時間節(jié)點(diǎn) FT4（pmol/L） TSH（μU/mL）對照組 26 治療前 7．61±0．15 5．32（1．64，2．78）治療后 11．88±0．20* 4．33（1．48，3．06）*治療組 28 治療前 7．68±0．27 5．11（1．34，2．63）治療后 16．93±0．25*# 2．67（1．20，1．73）*#

3.5 安全性檢測 兩組治療前后未出現(xiàn)不良反應(yīng)，治療前后肝功能均正常。見表5。

表5 兩組治療前后肝功能比較Tab.5 Comparison of liver function between two groups before and after treatment U/L

4 討論

CKD與甲狀腺功能減退在臨床上有著相當(dāng)密切的聯(lián)系，筆者在臨癥中發(fā)現(xiàn)CKD與甲狀腺功能減退癥經(jīng)常共同發(fā)作，但臨床重視度不高。甲狀腺功能減退所引起的低代謝綜合征，其與CKD的部分臨床表現(xiàn)高度重合，如乏力、低蛋白血癥、水腫、貧血等，這些是CKD和甲狀腺功能減低所共有的癥狀[8]。CKD低甲狀腺激素（TH）是預(yù)測心血管疾病和全因病死率的高風(fēng)險因素，伴甲狀腺功能異常的CKD患者患心血管疾病風(fēng)險更高[9]；甲狀腺功能紊亂可導(dǎo)致腎臟血液動力學(xué)的改變，使腎小球?yàn)V過率降低，導(dǎo)致血肌酐升高[10]；同時甲狀腺功能減退癥和低三碘甲腺原氨酸（T3）綜合征也代表了機(jī)體的自身適應(yīng)性[11]。兩種疾病相互影響，不及時進(jìn)行干預(yù)和治療會給社會及家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對個人的生活質(zhì)量和心理健康也產(chǎn)生極大影響。

中醫(yī)在治療該疾病方面有明顯的優(yōu)勢。中醫(yī)學(xué)以整體觀念和辨證論治為主要特點(diǎn)，整體觀念強(qiáng)調(diào)“五臟一體”，認(rèn)為臟腑皆為精氣所化?！端貑枴の迮K別論篇第十一》曰：“所謂五臟者，藏精氣而不瀉也，故滿而不實(shí)?！蔽迮K功能上協(xié)同互用，病理上相互影響。由一虛漸致兩虛，由一臟而累及他臟，形成一種惡性循環(huán)，使病情趨于復(fù)雜和嚴(yán)重。所以，針對CKD合并甲狀腺功能減退癥的治療，要把握疾病整體趨勢，以期“治病求本”。中醫(yī)學(xué)并無CKD病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)的“水腫”“虛勞”“癃閉”“關(guān)格”“腰痛”等范疇。甲狀腺功能減退癥在中醫(yī)古籍上亦無相應(yīng)的病名，主要根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸屬于“癭病”“水腫”“虛勞”“心悸”“五遲”等范疇。甲狀腺功能減退癥和CKD雖病名不同，但因其證型相同，故選取一致的中醫(yī)治療法則，這充分體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“異病同治”的理論思想。兩病的病因均為先天稟賦不足、情志不調(diào)、飲食不節(jié)、外感風(fēng)火等因素，其病變涉及心、脾、腎等多個臟腑。虛實(shí)夾雜為基本病機(jī)，其中脾腎氣（陽）虛為本，血瘀、痰濕為標(biāo)。虛損和瘀血并非獨(dú)立存在，兩者互為病因、互為病機(jī)，共同推動疾病的進(jìn)展。臨床表現(xiàn)均可見乏力浮腫、畏寒肢冷等癥狀。故該病以氣虛血瘀為主要證型，針對該病治療以扶正祛邪、益氣活血為法，“以平為期”，使機(jī)體達(dá)到“陰平陽秘”的正常生理狀態(tài)。針對該病的氣虛血瘀證選取“腎衰方”加減治療，該方由黃芪、丹參、茺蔚子、當(dāng)歸、川芎、赤芍、水蛭組成，具有益氣、養(yǎng)血、通絡(luò)之功效。方中生黃芪味甘，微溫，歸脾、肺經(jīng)，可大補(bǔ)脾胃之元?dú)?，氣旺則血行；茺蔚子益氣行氣，活血養(yǎng)肝?！侗静菡x》認(rèn)為其具“補(bǔ)益腎陰之用”，兩者為君藥。當(dāng)歸為臣，養(yǎng)血活血，祛瘀而不傷正。川芎活血行氣止痛。赤芍清熱涼血，散瘀止痛，《本草求真》中提到赤芍可“散邪行血”“能于血中活滯”。水蛭具有破血逐瘀，消堅(jiān)散結(jié)，去濁通絡(luò)之功效，其優(yōu)點(diǎn)是破瘀之功強(qiáng)而不傷血，散結(jié)之力勝而不耗氣。川芎、赤芍、水蛭共同佐助當(dāng)歸活血祛瘀，通經(jīng)活絡(luò)。諸藥合用，總奏益氣活血之功?，F(xiàn)代藥理研究表明黃芪能增加和改善人體免疫機(jī)能，延緩腎臟纖維化的進(jìn)展，保護(hù)腎功能，抑制血栓形成，改善高凝狀態(tài)。丹參具有修復(fù)血管內(nèi)皮、抗血小板聚集、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)脂代謝作用。川芎具有抗血小板聚集和血栓形成、抗氧化、保護(hù)臟器的缺血損傷等方面作用。當(dāng)歸具有抗凝血和促凝血的雙向調(diào)節(jié)作用，可以保護(hù)缺血器官作用。赤芍具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抗氧化、抗炎、保護(hù)神經(jīng)等作用。茺蔚子具有調(diào)節(jié)血脂、降壓、抗氧化作用。水蛭具有抗凝、抗血栓、降脂的作用。以“腎衰方”為基礎(chǔ)方的同時，如果患者神疲無力、自汗、納差、舌淡胖等癥狀明顯，為氣虛重癥，則酌加黨參等益氣藥；若患者畏寒肢冷、小便清冷，尿濁，為陽虛證突出，予二仙湯溫補(bǔ)腎陽；若出現(xiàn)腰膝酸軟、潮熱盜汗、口渴、舌紅少苔等陰虛證候，則加二至丸等改善癥狀；若顏面、肢體浮腫明顯，可予五苓散或五皮飲加減以利水消腫。

本研究結(jié)果表明，在中醫(yī)學(xué)整體觀念與辨證論治思想指導(dǎo)下，運(yùn)用“益氣活血法”創(chuàng)立“腎衰方”加減治療CKD3合并甲狀腺功能減退癥氣虛血瘀證，可明顯改善患者腎臟及甲狀腺功能、改善微炎癥狀態(tài)及血脂代謝且安全有效。這在CKD合并甲狀腺功能減退的治療中非常有意義。