借化學(xué)之力推動(dòng)醫(yī)藥研究

李明麗

什么是化學(xué)？古時(shí)候，煉丹術(shù)士想通過煉丹得到長生不老藥，煉金術(shù)士試圖靠“哲人石”將普通金屬點(diǎn)化成銀。為此，他們發(fā)明了許多實(shí)驗(yàn)器具及一系列分離物質(zhì)的方法，這為化學(xué)發(fā)展成為一門科學(xué)作出了巨大的貢獻(xiàn)。隨著社會(huì)的發(fā)展進(jìn)步，化學(xué)作為一門基礎(chǔ)自然科學(xué)，滲透到人類生活的方方面面，促進(jìn)人類文明的發(fā)展。不過，在南京工業(yè)大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院（先進(jìn)化學(xué)制造研究院）吳曉進(jìn)教授眼里，化學(xué)最大的魅力，在于它對醫(yī)藥領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。

打破惰性烯烴官能化局限帶來創(chuàng)新化學(xué)藥物新希望

人們常說“對癥下藥”，然而在現(xiàn)實(shí)生活中，常常是疾病禍亂人世，而藥物卻姍姍來遲。比如，因“天花”“肺癆”等疾病暴發(fā)引起的大規(guī)模死亡，給人類社會(huì)帶來了巨大的災(zāi)難，但直到多年后，相關(guān)治療藥物才被研發(fā)出來。藥物的遲滯讓人們飽受煎熬。悲痛之下，人們意識到，只有提前做好疾病預(yù)警，在疾病暴發(fā)之前就找到對抗疾病的辦法，才能減少疾病對人類的傷害。

于是，發(fā)掘藥物成為人類對抗疾病的重點(diǎn)。從李時(shí)珍嘗百草開始，自然界的天然產(chǎn)物成為藥物來源;18世紀(jì)后，化學(xué)工業(yè)得到發(fā)展，人們開始分離、提取、純化天然動(dòng)植物的有效成分作為藥物，嗎啡等就是這一時(shí)期的重要發(fā)現(xiàn);20世紀(jì)前20年，合成藥物出現(xiàn)，最典型的如阿司匹林，隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的逐漸完善，大量新藥涌現(xiàn)，抗生素等逐漸涌向市面;再后來，在時(shí)代的進(jìn)步下，酶、激素、神經(jīng)遞質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，計(jì)算機(jī)、信息技術(shù)等現(xiàn)代技術(shù)被應(yīng)用，由此，藥物開發(fā)的速度越來越快。

然而即使科技再發(fā)達(dá)，也總有人類越不過的高峰。在諸如自閉癥等很多棘手病的癥狀中，科學(xué)家厘清了疾病的類型，找到了藥物的靶點(diǎn)，但卻從化合物庫中找不到對應(yīng)的藥物分子。這就相當(dāng)于馬拉松跑到最后100米，卻發(fā)現(xiàn)前方道路尚未鋪設(shè)完成。從現(xiàn)實(shí)角度來說，人類仍然對這類疾病束手無策。為了減少這種遺憾，科學(xué)家們積極研發(fā)新藥，儲(chǔ)備藥物分子，以備不時(shí)之需。為了可以為創(chuàng)新藥物分子的儲(chǔ)備貢獻(xiàn)一份力量，吳曉進(jìn)及其課題組成員主要集中于過渡金屬催化的新型有機(jī)反應(yīng)的設(shè)計(jì)、機(jī)理研究和反應(yīng)應(yīng)用，通過設(shè)計(jì)新的合成思路，為創(chuàng)新化學(xué)藥研發(fā)提供物質(zhì)基礎(chǔ)，豐富潛在藥物分子庫，為創(chuàng)新化藥的面世增添一份希望。

皇天不負(fù)有心人。2018年，在經(jīng)過數(shù)年的積累后，吳曉進(jìn)課題組實(shí)現(xiàn)了惰性烯烴的分子間還原偶聯(lián)（Heck）反應(yīng)，這一突破性成果打破了還原Heck反應(yīng)的局限性，為特殊結(jié)構(gòu)單元分子的構(gòu)建帶來了春天。

還原Heck反應(yīng)是指在鈀催化下鹵代芳烴與烯烴偶聯(lián)，生成還原加成產(chǎn)物的反應(yīng)。過去幾十年，還原Heck反應(yīng)已逐漸發(fā)展成為一種應(yīng)用廣泛的有機(jī)合成方法，并成為催化化學(xué)和有機(jī)化學(xué)的研究熱點(diǎn)。不過，雖然科研人員已成功實(shí)現(xiàn)了各類烯烴的分子內(nèi)還原Heck反應(yīng)，但是分子間的還原Heck反應(yīng)目前僅發(fā)生于環(huán)狀烯烴或活化的脂肪族不飽和烯烴，惰性烯烴的分子間還原Heck反應(yīng)仍極具挑戰(zhàn)，換句話說，還原Heck反應(yīng)的潛能還遠(yuǎn)沒有被發(fā)掘，它很可能就是某種特殊結(jié)構(gòu)藥物分子的高效合成方法。

為了讓惰性烯烴的區(qū)域選擇性官能化反應(yīng)更能廣泛應(yīng)用于各種藥物分子的合成，2016年，吳曉進(jìn)課題組首次向惰性烯烴的分子間還原Heck反應(yīng)發(fā)起挑戰(zhàn)。兩年后，通過各種考察、篩選，很快他們就通過還原Heck反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了惰性烯烴與有機(jī)鹵化物之間的偶聯(lián)，為新藥合成提供了更為高效便捷的合成方法。

此后，為了進(jìn)一步拓展還原Heck反應(yīng)的普適性，課題組還進(jìn)一步利用芳基鹵化物通過陽離子路徑實(shí)現(xiàn)不活潑烯烴的區(qū)域選擇性官能化，進(jìn)而合成超過100種遠(yuǎn)程芳基羧酸衍生物。實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行，證明了該方法不僅底物適用范圍廣，對于雜環(huán)鹵化物、乙烯型鹵化物、大位阻惰性烯烴均有很好的適用性，而且催化劑用量低，產(chǎn)率高，具有很好的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性等。

目前這一方法已成功用于合成多類已上市藥物如苯丁酸鈉及消炎藥芬布芬，因?yàn)樨暙I(xiàn)突出，相關(guān)研究成果發(fā)表于《美國化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc.）（2018， 140， 9332-9336）并被選為當(dāng)期的封面文章，同時(shí)被《有機(jī)人名反應(yīng)·試劑與規(guī)則》收錄。

堅(jiān)守有機(jī)化學(xué)初心 挺進(jìn)制藥領(lǐng)域

雖然在藥物合成領(lǐng)域頗受關(guān)注，但吳曉進(jìn)卻是一個(gè)地地道道的化學(xué)從業(yè)者。本科時(shí)期，他在蘇州大學(xué)讀化學(xué)專業(yè)，大三那年，老師帶領(lǐng)他們接觸化學(xué)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)室里，他見識到了種種化學(xué)物質(zhì)神奇的變化，僅僅通過一個(gè)普普通通的玻璃瓶，就合成一個(gè)個(gè)復(fù)雜的分子，這讓他感受到了化學(xué)的神奇，從此，有機(jī)化學(xué)成為他心中的一束光，指引著他探索神秘的科學(xué)之路。

但吳曉進(jìn)真正決定進(jìn)入有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，還是經(jīng)過了一段嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目疾炱凇Ｑ芯可鷷r(shí)期，在紀(jì)順俊教授的教導(dǎo)下，吳曉進(jìn)開始對有機(jī)化學(xué)進(jìn)行由淺入深的學(xué)習(xí)。課題組里，他嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致、踏實(shí)能干，3年里發(fā)表了不少文章，這讓他清楚地認(rèn)識到：興趣之外，自己確實(shí)能做好有機(jī)化學(xué)方向的研究，更堅(jiān)定了走下去的決心。在碩士畢業(yè)后，他走出國門，來到新加坡南洋理工大學(xué)，明確以有機(jī)化學(xué)為方向，攻讀博士學(xué)位，開展工作，深入探索。

在有機(jī)化學(xué)中，碳元素作為構(gòu)建有機(jī)物的基礎(chǔ)元素，是一切有機(jī)化合物的基礎(chǔ)。而在有機(jī)化學(xué)諸多的研究方向中，吳曉進(jìn)最喜歡的方向就是碳化合物化學(xué)。作為有機(jī)化學(xué)中一個(gè)極重要的分支，它看似離生活很遠(yuǎn)，但它的應(yīng)用卻與人們的生活息息相關(guān)，化工、制藥、生物、日化等都有它的身影。結(jié)束在國外的工作后，吳曉進(jìn)于2016年回國，在南京工業(yè)大學(xué)繼續(xù)進(jìn)行科學(xué)研究。他結(jié)合國家政策，挺進(jìn)制藥領(lǐng)域，開始原料藥的化學(xué)合成方法探索。

原料藥是藥物制劑中的有效成分，由化學(xué)合成、植物提取或者生物技術(shù)所制備，在疾病的診斷、治療、癥狀緩解、處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性，它直接作用或能影響機(jī)體的功能或結(jié)構(gòu)，但病人無法直接服用，只有經(jīng)過添加輔料（穩(wěn)定劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑等）進(jìn)一步加工成為制劑才能供臨床使用。近年來，隨著到期的專利藥品品種數(shù)量不斷增多，仿制藥的品種與數(shù)量迅速上升，原料藥市場迎來了巨大的市場機(jī)遇。吳曉進(jìn)認(rèn)為，在我國原料藥行業(yè)生產(chǎn)規(guī)模不斷增加的態(tài)勢下，深入這個(gè)領(lǐng)域?qū)⒋笥锌蔀椤?/p>

但是，原料藥合成方法的研究也并不簡單。作為一名化學(xué)分子領(lǐng)域的科研工作者，吳曉進(jìn)前期最重要的工作，就是研究C-C鍵的斷裂和形成。他解釋說，C-C鍵作為大多數(shù)有機(jī)分子的“核心骨架”，是合成各種化學(xué)品和天然產(chǎn)物的必要步驟，所以C-C鍵的反應(yīng)對于現(xiàn)代有機(jī)合成至關(guān)重要。然而，由于C-C鍵本身不容易斷開，因此，在進(jìn)行基本骨架修飾時(shí)，C-C鍵的“重組”技術(shù)成為藥物合成不可忽視的門檻。

此外，官能團(tuán)的多選擇性也給藥物合成帶來又一難題。吳曉進(jìn)解釋說：“官能團(tuán)在往骨架上添加時(shí)，沒有區(qū)域選擇性，具體來說，官能團(tuán)可以加在C-C鍵的左邊，也可以加在右邊，不容易調(diào)控，而無論是創(chuàng)新化藥還是原料藥，本質(zhì)上都是一個(gè)化學(xué)分子，而構(gòu)建一個(gè)新的不同性質(zhì)、不同結(jié)構(gòu)的化學(xué)分子，就需要先對C-C鍵進(jìn)行切割，然后加入官能團(tuán)再進(jìn)行合成。”因此，在C-C鍵和官能團(tuán)兩大難題的“混合雙打”下，鈀催化下的新型自由基反應(yīng)和惰性雙鍵的官能化反應(yīng)，成為吳曉進(jìn)的重點(diǎn)研究方向。

雖然惰性雙鍵的官能化反應(yīng)研究很少，但吳曉進(jìn)無所畏懼，反而迎難而上，利用新反應(yīng)的設(shè)計(jì)，合成了一系列具有潛在生理活性的有機(jī)小分子，為生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供了更好的物質(zhì)基礎(chǔ)和便捷有效的合成手段。例如，在惰性烯烴和惰性烷基鹵代烴之間的雙碳化反應(yīng)研究中，他成功實(shí)現(xiàn)了低活性偶聯(lián)反應(yīng)零的突破，合成了一系列具有季碳中心的稠雜環(huán)化合物，為新藥研發(fā)提供了新的反應(yīng)設(shè)計(jì)思路和物質(zhì)基礎(chǔ);在反邁克爾加成選擇性的還原Heck反應(yīng)研究中，他成功扭轉(zhuǎn)了加成反應(yīng)的選擇性，首次成功實(shí)現(xiàn)了共軛烯烴的反邁克爾還原Heck反應(yīng)，合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的α-芳基、烯基化加成產(chǎn)物，為α-芳基化反應(yīng)提供了一個(gè)更為高效、簡潔的合成策略，這為醫(yī)藥工業(yè)和新藥研發(fā)帶來了廣闊的前景。具體研究成果展現(xiàn)在吳曉進(jìn)在南京工業(yè)大學(xué)先進(jìn)化學(xué)制造研究院的個(gè)人網(wǎng)站上。藥物研發(fā)過程千曲百折，但吳曉進(jìn)努力運(yùn)用自己所學(xué)，為藥物研發(fā)作貢獻(xiàn)。

技術(shù)融合產(chǎn)業(yè)落地將論文寫在祖國大地上

吳曉進(jìn)是個(gè)與時(shí)俱進(jìn)的人。在做了3年方法學(xué)研究后，他認(rèn)為，除了基礎(chǔ)研究，還應(yīng)該響應(yīng)國家號召，將論文寫在祖國大地上。他說：“如果我們一直做基礎(chǔ)研究，可能相對來說有一點(diǎn)脫離現(xiàn)實(shí)，但如果以市場導(dǎo)向?yàn)樾枨?，可能這些研究更有價(jià)值一點(diǎn)。”于是他一方面做基礎(chǔ)研究，一方面聚焦產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化，真正把理論和實(shí)踐相結(jié)合。

對于產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化方向，吳曉進(jìn)有自己的想法。他說：“從醫(yī)藥制造產(chǎn)業(yè)鏈來看，上游是醫(yī)藥中間體，中游是原料藥，下游為藥物制劑，我們開發(fā)的方法學(xué)不一定能合成最終的原料藥，但是能合成一些關(guān)鍵的中間體，所以，目前我們主要在醫(yī)藥中間體上做研究?！?/p>

醫(yī)藥中間體，是醫(yī)藥化工原料成為原料藥或藥品這一生產(chǎn)過程中的一種精細(xì)化工產(chǎn)品，對于藥物的合成至關(guān)重要。在它的加工生產(chǎn)中，吳曉進(jìn)希望從方法學(xué)角度出發(fā)，形成一個(gè)新的合成工藝，最終對醫(yī)藥中間體進(jìn)行合成工藝的改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)原料藥生產(chǎn)的工藝優(yōu)化。

醫(yī)藥中間體產(chǎn)業(yè)化的落地，將對仿制藥至關(guān)重要。在制藥領(lǐng)域，我國是全球最大的原料藥生產(chǎn)國和出口國，同時(shí)也是全球最大的制劑生產(chǎn)國，產(chǎn)品的97%為仿制藥。仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，能降低醫(yī)療支出，提高藥品可及性，切實(shí)解決無藥可醫(yī)和無錢買藥的狀況。因此吳曉進(jìn)課題組本著對醫(yī)藥中間體的研究，切實(shí)推進(jìn)醫(yī)藥中間體合成的發(fā)展。

相對于仿制藥，創(chuàng)新藥強(qiáng)調(diào)新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)或新的治療用途，并且能夠打破原研藥的專利壁壘，使藥物的生物利用率更高。從健康結(jié)果看，創(chuàng)新藥行業(yè)助力人均預(yù)期壽命大幅提升，而新的靶向藥物及免疫藥物不斷出現(xiàn)，也有效提高了癌癥患者的生存質(zhì)量，因此，除了運(yùn)用方法學(xué)進(jìn)行工藝優(yōu)化，吳曉進(jìn)還運(yùn)用技術(shù)研究，積極建立分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，為創(chuàng)新藥的合成提供充足的原料，使其具備產(chǎn)業(yè)化的前景。

“藥物研發(fā)生產(chǎn)周期長，涉及工藝多，所以，我希望最終能形成高校和公司的連接，使高校的方法研究和公司的技術(shù)工藝相結(jié)合，共同形成創(chuàng)新平臺，為我國藥物發(fā)展作貢獻(xiàn)。”新藥研發(fā)勢在必行，為此，吳曉進(jìn)一方面積極促進(jìn)校企合作，另一方面抓緊時(shí)間建設(shè)團(tuán)隊(duì)。目前，他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)有1名博士后、1名博士、10名研究生和2名做產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的科研助理。未來，他還將繼續(xù)招兵買馬，擴(kuò)大研究團(tuán)體，實(shí)現(xiàn)技術(shù)落地。目前，吳曉進(jìn)在醫(yī)藥中間體的研發(fā)成果已經(jīng)在成熟的研發(fā)中心——恒升德康（南京）醫(yī)藥科技有限公司得到轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所（簡稱“上海有機(jī)所”）是吳曉進(jìn)心中理想的研究機(jī)構(gòu)，他希望自己組建的團(tuán)隊(duì)最終也能形成集基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究和高技術(shù)創(chuàng)新研究為一體的一個(gè)綜合性化學(xué)研究機(jī)構(gòu)，發(fā)揮有機(jī)合成化學(xué)的創(chuàng)造性，實(shí)現(xiàn)在有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)研究、新醫(yī)藥農(nóng)藥和高性能有機(jī)材料創(chuàng)制方面的突破?！拔磥砣轿迥辏蚁Ｍ环矫胬^續(xù)做基礎(chǔ)研究，研發(fā)新方法，另一方面希望將我的基礎(chǔ)研究進(jìn)行技術(shù)落地，我覺得這是最重要的。當(dāng)然，隨著各種新技術(shù)如雨后春筍般出現(xiàn)，我還希望能將自己的技術(shù)和其他技術(shù)方法相融合，從理解反應(yīng)機(jī)理的研究入手，利用新技術(shù)指導(dǎo)新型化學(xué)反應(yīng)的設(shè)計(jì)、發(fā)現(xiàn)和發(fā)展，最終讓融合技術(shù)為人類造福。”

人類對抗疾病總的來說分兩大步，即理清發(fā)病原因和找到對應(yīng)藥物。雖說原理簡單，但每一步都充滿艱辛。在解藥研發(fā)過程中，任何一步的卡殼，都需要有人為此付出不小的代價(jià)，但每一步的突破，也都會(huì)為病患人群帶來一次生的希望。吳曉進(jìn)深知，世界上還有很多疾病沒有有效藥，所以雖然藥物合成方法研究道路注定難行，但他也相信，一年有四季，挺過冬季，春季就不會(huì)遠(yuǎn)。