喹諾酮類藥物致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

張 媛 劉 童

(1 淄川區(qū)醫(yī)院/藥劑科 山東 淄博 255100 2 淄博市淄川區(qū)市場監(jiān)督管理局/醫(yī)械監(jiān)管科 山東 淄博 255100)

作為抗菌藥物，喹諾酮類藥物在臨床具有廣泛的應(yīng)用，其對微生物DNA回旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶具有抑制效果，同時(shí)還能夠抑制細(xì)菌基因的復(fù)制、表達(dá)，具有高效的抗菌作用[1]。尤其是第三代喹諾酮類藥物，具有組織分布廣、低毒、高效、廣譜特點(diǎn)，且細(xì)菌對其耐藥率較低，治療效果顯著，有利于患者恢復(fù)[2]。近年來，隨著喹諾酮類藥物的應(yīng)用，也發(fā)現(xiàn)了其能夠誘發(fā)多種不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率在不斷提高。有研究表明，在喹諾酮類藥物引起的不良反應(yīng)中，超過12.5%的比例為中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，且此類不良反應(yīng)的誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他抗生素，可影響患者預(yù)后[3]。因此，需要了解喹諾酮類藥物引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制，總結(jié)高風(fēng)險(xiǎn)因素，以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，控制病情，促進(jìn)患者恢復(fù)。本研究通過檢索數(shù)據(jù)庫，調(diào)查分析因使用喹諾酮類藥而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例，旨在提升喹諾酮類藥的用藥安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1一般資料

通過檢索2015～2020年中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊、萬方醫(yī)學(xué)、Medline、PubMed數(shù)據(jù)庫，搜索因使用喹諾酮類藥而引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例，病例總數(shù)85例，男46例，女39例，年齡22～75歲，平均(63.58±10.29)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①因使用喹諾酮類藥而引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)；②病例均為個(gè)案，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生處置流程清晰。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)報(bào)道的病例；②病例資料不全。

1.2方法

采用回顧性分析，統(tǒng)計(jì)分析85例因使用喹諾酮類藥而引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例的個(gè)人情況與用藥信息，包括患者性別、年齡、給藥方式、給藥途徑、原發(fā)疾病。

1.3觀察指標(biāo)

(1)分析患者的年齡、性別分布情況，年齡段分為<60歲、≥60歲。

(2)分析患者的給藥方式、給藥途徑，給藥方式包括單用、聯(lián)用，給藥途徑包括口服給藥、靜脈給藥、其他。

(3)分析患者的原發(fā)疾病情況，包括泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚、其他。

(4)分析患者誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間，分為<1d、≥1d。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1患者年齡、性別分布情況

在誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)群體中，年齡≥60歲患者顯著多于年齡<60歲患者(P<0.05)。詳細(xì)見表1。

表1 患者年齡、性別分布情況分析[n(%)]

2.2給藥方式、給藥途徑情況

在誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)群體中，藥物聯(lián)用的患者顯著多于單用的患者，靜脈給藥的患者顯著多于口服及其他給藥途徑的患者(P<0.05)。詳細(xì)見表2。

表2 患者給藥方式、給藥途徑情況分析[n(%)]

2.3原發(fā)疾病情況

在誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)群體中，呼吸系統(tǒng)疾病患者顯著多于泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚，以及其他疾病患者(P<0.05)。詳細(xì)見表3。

表3 患者原發(fā)疾病情況分析[n(%)]

2.4中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間情況

在誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)群體中，發(fā)生時(shí)間<1d的患者顯著多于發(fā)生時(shí)間≥1d的患者(P<0.05)。詳細(xì)見表4。

表4 患者中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間情況分析[n(%)]

3 討論

喹諾酮類藥物屬于人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)的抗菌藥，共有4代藥物，其中第一、二代藥物已很少使用，第三、四代藥物在臨床比較常見[4]。有研究表明，喹諾酮類藥物對結(jié)核分枝桿菌、衣原體、支原體、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌均具有高效的抗菌效果[5]。但隨著臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類藥物引起的不良反應(yīng)在不斷增加，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相對突出，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。

對于使用喹諾酮類藥物出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者，通常具有頭痛、頭暈、失眠等表現(xiàn)，也可能導(dǎo)致患者視力障礙、煩躁不安，甚至引發(fā)精神錯(cuò)亂[6]。有研究表明，在喹諾酮類藥物中，諾氟沙星可引發(fā)精神癥狀，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星可引發(fā)癲癇發(fā)作[7]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)不僅加重患者的病情，同樣增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，則需要了解喹諾酮類藥物引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，制定科學(xué)的用藥策略，以提高用藥安全性，提升藥物治療效果，改善患者預(yù)后。而對于喹諾酮類藥物引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制，包括以下幾點(diǎn)：①臨床使用的喹諾酮類藥物多為第三代藥物，即為氟喹諾酮，其中氟原子能夠提升顱內(nèi)壓。由于氟喹諾酮含有氟原子，其具有一定的脂溶性，可由血腦屏障進(jìn)入腦組織，若患者腎功能不全，或過度用藥，則會(huì)降低藥物清除率，提升血藥濃度，進(jìn)而增加腦組織中的血藥濃度，細(xì)胞內(nèi)滲透壓提高，導(dǎo)致水腫癥狀，且引發(fā)高顱壓，進(jìn)而引起疲倦、乏力、頭暈、頭痛、失眠等癥狀。②氟喹諾酮能夠結(jié)合r-氨基丁酸受體，進(jìn)而導(dǎo)致中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)r-氨基丁酸的活性降低，提高了中樞神經(jīng)的興奮性，增加了癲癇、驚厥的發(fā)生幾率[8]。③在用藥時(shí)，受到給藥方式、給藥途徑、用藥劑量、患者個(gè)人情況，以及原發(fā)疾病等因素的影響，進(jìn)而誘發(fā)不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，在誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)群體中，年齡≥60歲患者顯著多于年齡<60歲患者(P<0.05)。主要是老年患者身體素質(zhì)下降，肝臟代謝功能、腎臟排泄功能減弱，且血漿蛋白水平下降，因此，血漿蛋白結(jié)合藥物的能力減弱，在使用相同劑量的喹諾酮類藥物后，相較于年齡較低患者，進(jìn)入中樞中的藥物量更多，進(jìn)而提高了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其次，老年患者腦血流量減少，腦能量供給受到影響，腦屏障功能下降，導(dǎo)致更多的藥物量進(jìn)入腦組織，進(jìn)而誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。且老年患者基礎(chǔ)疾病較多，身體抵抗力下降，也是導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較多的重要原因.。另外，老年患者多伴有腦血管病變、動(dòng)脈粥樣硬化等，血管通透性提高，導(dǎo)致藥物更容易由血腦屏障進(jìn)入腦組織。本研究結(jié)果顯示，在誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)群體中，藥物聯(lián)用的患者顯著多于單用的患者，靜脈給藥的患者顯著多于口服及其他給藥途徑的患者(P<0.05)。藥物聯(lián)用則可能產(chǎn)生相互作用，可能引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。有研究表明，氟喹諾酮類藥物聯(lián)合茶堿類藥物使用時(shí)，則會(huì)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性提高，進(jìn)而導(dǎo)致癲癇、驚厥等癥狀[9]。藥物能夠?qū)Ω渭?xì)胞色素酶系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用，使茶堿類在肝臟的代謝受到影響，進(jìn)而影響茶堿的肝清除率，提高血藥濃度，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，從而引發(fā)癲癇、驚厥。而對于給藥途徑，靜脈給藥的患者更易誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。無論是口服、還是靜脈給藥，均能夠在體內(nèi)迅速吸收，具有較高的生物利用度，以及更短的達(dá)峰時(shí)間，但是需要較長的時(shí)間消除，則需要降低用藥頻率，使給藥間隔時(shí)間延長，以降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率。但在靜脈給藥中，其用藥速度較快，可以更快的進(jìn)入腦組織，且進(jìn)入的藥物量更多，提高了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究結(jié)果顯示，在誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)群體中，呼吸系統(tǒng)疾病患者顯著多于泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚，以及其他疾病患者(P<0.05)?？赡苁呛粑到y(tǒng)疾病比較常見，且呼吸系統(tǒng)疾病多涉及感染、癥狀較多，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，通常情況下需要采取聯(lián)合用藥的方式，因此，增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究結(jié)果還顯示，在誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)群體中，發(fā)生時(shí)間<1d的患者顯著多于發(fā)生時(shí)間≥1d的患者(P<0.05)?；颊哂盟幒?，尤其是在用藥后0.5h內(nèi)，屬于誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的高峰期，可能與過敏等變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生較為迅速有關(guān)。由于使用喹諾酮類藥物導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，提出以下建議，以提升用藥安全性。①根據(jù)患者的個(gè)人情況，采取合理的給藥方式，在需要聯(lián)合用藥時(shí)，需注意藥物產(chǎn)生相互作用，尤其注意與卡西馬平、非甾體類消炎藥、茶堿類，富含金屬離子等藥物聯(lián)用時(shí)，需慎重用藥，若必須聯(lián)用，則需要注意藥物用量，觀察患者用藥后的變化，以降低中樞神經(jīng)不良反應(yīng)誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。②需采取合理的給藥途徑，由以上可知，口服給藥誘發(fā)中樞神經(jīng)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更低，則可以盡量選擇口服。但無論是口服給藥，還是靜脈給藥，都需要注意用藥劑量與用藥頻率。尤其是在靜脈給藥時(shí)，需要合理的設(shè)置滴注速度，通常情況下，靜脈滴注時(shí)間需超過1h，且兩次用藥的間隔需超過1h，同時(shí)避免大劑量給藥或長期給藥。③對于年齡較大的患者，或者原發(fā)疾病為呼吸系統(tǒng)疾病的患者，需格外關(guān)注，盡量減少對喹諾酮類藥物的使用，需要根據(jù)患者的個(gè)人情況制定合理的用藥劑量，同時(shí)把握用藥頻率。在老年患者用藥中，即使患者的腎功能正常，也不宜采取大劑量用藥，以減少不良反應(yīng)。④在患者使用喹諾酮類藥物后，需要增加對患者的巡視頻率，仔細(xì)觀察患者的身體情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)不良反應(yīng)并及時(shí)處理。在患者誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)后，需立即停藥，同時(shí)采取相應(yīng)的處理措施，患者通常在停藥數(shù)天后可恢復(fù)。若患者誘發(fā)高顱壓癥狀，則可采取甘露醇控制顱壓。若患者誘發(fā)錐體外系反應(yīng)、癲癇癥狀時(shí)，可采取安定治療，控制癲癇后，還需要采取卡馬西平治療，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，在喹諾酮類藥物用藥中，需重視用藥安全性，尤其要關(guān)注老年、呼吸系統(tǒng)疾病患者，并根據(jù)患者個(gè)人情況選擇合理的給藥方式與給藥途徑，設(shè)置合理的用藥劑量，以促進(jìn)患者恢復(fù)。