肺表面活性物質(zhì)氣管內(nèi)滴入聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征療效研究

趙小燕，張 帆，朱良梅，胡方啟，章 樂

1.安慶市立醫(yī)院 NICU，安徽 安慶 246000；2.無錫市兒童醫(yī)院 新生兒科，江蘇 無錫 214000

新生兒呼吸窘迫綜合征又稱肺透明膜病，是因患兒肺部發(fā)育不全，肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)缺乏而出現(xiàn)兩肺廣泛肺泡萎陷損傷滲出的急性呼吸衰竭，多見于早產(chǎn)兒，亦可發(fā)生于剖宮產(chǎn)新生兒。胎兒胎齡24～25周開始合成PS，但胎齡35周時(shí)PS合成量才迅速增多[1]。PS制劑具有明顯改善患兒肺泡表面張力的作用，療效顯著且安全性高，是新生兒呼吸窘迫綜合征患兒的急救用藥[2-3]。枸櫞酸咖啡因是一種甲基黃嘌呤類藥物，有興奮呼吸中樞的作用，具有半衰期長、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)[4]。有研究報(bào)道，枸櫞酸咖啡因可擴(kuò)張支氣管改善肺功能，抑制肺部炎癥減輕炎癥肺損傷，促進(jìn)PS的合成與分泌[5-6]?；谏鲜鏊幚硇в美碚?，本研究選取63例患有呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，探討PS聯(lián)合應(yīng)用枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年1月至2021年11月安慶市立醫(yī)院收治的63例發(fā)生呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象，將患兒隨機(jī)分為A組(n=31)與B組(n=32)。納入標(biāo)準(zhǔn)：胎齡29～33周；出生24 h內(nèi)發(fā)生呼吸窘迫綜合征，并采用呼吸機(jī)(有創(chuàng)或無創(chuàng))輔助通氣。排除標(biāo)準(zhǔn)：家屬放棄治療或轉(zhuǎn)院治療患兒；嚴(yán)重發(fā)育異?；純?先天性遺傳代謝性疾病、嚴(yán)重先天性心臟病等)。兩組患兒性別、出生體質(zhì)量、分娩方式、胎齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過，患兒家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組患兒基線資料比較

1.2 治療方法 兩組患兒入院后均予以清理呼吸道、暖箱保暖、呼吸循環(huán)支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等。A組患兒充分清理呼吸道后經(jīng)氣管內(nèi)(普通氣管插管法或LISA法)滴入PS，仰臥位給藥，應(yīng)用PS后6 h避免吸痰。PS制劑選擇豬肺磷脂注射液(意大利Chiesi Farmaceu tici S.p.A，注冊(cè)證號(hào)：H20140848，規(guī)格：240 mg/支)，參照《新生兒呼吸窘迫綜合征的表面活性物質(zhì)替代治療指南》用藥標(biāo)準(zhǔn)[7]，用藥劑量為每次200 mg/kg，重癥患兒需重復(fù)給藥，間隔時(shí)間根據(jù)需要制定。B組患兒在A組治療基礎(chǔ)上給予枸櫞酸咖啡因注射液(山西國潤制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20183092，規(guī)格：1 ml∶20 mg)靜脈滴注。枸櫞酸咖啡因用藥劑量參考文獻(xiàn)[8]研究結(jié)果，首次負(fù)荷劑量為20 mg/(kg·d)，24 h后給予維持劑量5～10 mg/(kg·d)，每日1次，可使用至校正胎齡33～34周。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄并比較兩組患兒支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)發(fā)生率、治療有效率、呼吸機(jī)使用時(shí)間、住院時(shí)間、氧暴露時(shí)間、并發(fā)癥、PS重復(fù)使用率。記錄并比較兩組患兒治療前、治療48 h后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)[pH值、血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2)、吸入氧濃度(inhaled oxygen concentration，F(xiàn)iO2)、剩余堿(base excess，BE )]及呼氣末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)。記錄并比較兩組患兒治療前、治療7 d后炎癥因子[腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin 8,IL-8)]水平。并發(fā)癥包括肺出血、腦損傷、心肌損害、消化道出血、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、血糖異常、膽汁淤積、肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)、敗血癥等。療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[9]：有效、顯效為治療后患兒一般情況好轉(zhuǎn)，肺部病變明顯或部分吸收，動(dòng)脈血?dú)庵饕笜?biāo)明顯好轉(zhuǎn)，呼吸機(jī)參數(shù)可下調(diào)；無效為治療后患兒全身狀況無好轉(zhuǎn)或惡化，肺部病變及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)無改善或惡化，呼吸機(jī)參數(shù)無改善。

總有效率=(有效+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組BPD發(fā)生率比較 B組患兒BPD發(fā)生率為15.6%(5/32)，明顯低于A組的29.0%(9/31)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療有效率比較 A組患兒顯效15例，有效9例，總有效率為77.4%(24/31)；B組患兒顯效20例，有效10例，總有效率為93.8%(30/32)。B組患兒總有效率明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患兒動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 治療前，兩組患兒pH值、FiO2、PaO2、PaCO2、BE比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療48 h后，兩組患兒pH值、FiO2、PaO2、PaCO2、BE較治療前明顯改善；B組患兒pH值、PaO2、BE高于A組，F(xiàn)iO2、PaCO2低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

2.4 兩組患兒炎癥因子水平比較 治療前，兩組患兒血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后，兩組患兒血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均較治療前明顯降低，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒炎癥因子水平比較濃度/pg·ml-1)

2.5 兩組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間、住院時(shí)間、氧暴露時(shí)間及PEEP比較 B組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間、住院時(shí)間、氧暴露時(shí)間均短于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，兩組患兒PEEP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療48 h后，兩組患兒PEEP均較治療前降低，且B組低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒呼吸機(jī)使用時(shí)間、住院時(shí)間、氧暴露時(shí)間及PEEP比較

2.6 兩組患兒并發(fā)癥比較 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況/例(百分率/%)

2.7 兩組患兒PS重復(fù)使用率比較 A組重復(fù)使用PS患兒3例，重復(fù)使用率為9.7%(3/31)；B組重復(fù)使用PS患兒2例，重復(fù)使用率為6.3%(2/32)。兩組患兒PS重復(fù)使用率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)病機(jī)制是肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞不能合成及分泌足夠的PS，導(dǎo)致肺泡張力增高，肺泡萎陷出現(xiàn)肺通氣、換氣功能障礙，患兒于出生后不久出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸窘迫，臨床治療首選PS制劑[1]。BPD是早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征常見的嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥之一[10]。胎齡小的早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征是因PS缺乏及肺微血管發(fā)育不良，長期吸入高濃度氧及呼吸機(jī)輔助通氣，肺部血管重塑，最終導(dǎo)致肺纖維化，發(fā)生BPD[1]。有研究報(bào)道，2006—2008年出生的體質(zhì)量<1 500 g早產(chǎn)兒的BPD發(fā)生率為19.3%，而2019年的上述統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)為25.0%，有明顯上升趨勢(shì)[11-12]。PS藥物的主要適應(yīng)證為呼吸窘迫綜合征，對(duì)呼吸窘迫綜合征治療效果顯著，可有效降低呼吸窘迫綜合征患兒病死率[13-14]。BPD的發(fā)生與有呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，治療上單獨(dú)使用PS制劑不能完全改善肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)?？Х纫蜃鳛橐环N甲基黃嘌呤類藥物，可抑制非選擇性腺苷A1和A2受體，具有刺激呼吸中樞、增加二氧化碳敏感性、增強(qiáng)呼吸肌收縮力等生理作用，可有效促進(jìn)早產(chǎn)兒自主呼吸，降低再次插管率，縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間[15]。有研究報(bào)道，PS聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療呼吸窘迫綜合征患兒的臨

床療效與調(diào)節(jié)IL-6水平相關(guān)[16]。有研究報(bào)道，IL-8、TNF-α等炎性因子貫穿于早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的整個(gè)病程，可反映肺局部的炎癥程度[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，B組血?dú)夥治鲋笜?biāo)較A組改善明顯，說明聯(lián)合用藥更有利于改善呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒通氣及氧合；治療后，兩組患兒炎癥因子水平較治療前降低，且B組炎癥因子水平下降更明顯，說明聯(lián)合用藥治療更有利于減輕患兒炎癥反應(yīng)；B組呼吸機(jī)使用時(shí)間、氧暴露時(shí)間及住院時(shí)間均較A組短，B組治療后呼吸機(jī)PEEP低于A組，表明聯(lián)合用藥治療更有利于早產(chǎn)兒撤離呼吸機(jī)，并縮短住院時(shí)間及氧暴露時(shí)間。本研究中，兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率及PS重復(fù)使用率無明顯差異，說明聯(lián)合用藥不會(huì)增加患兒并發(fā)癥的發(fā)生，且安全性好，但并未改善早產(chǎn)兒PS重復(fù)使用情況，這可能與患兒胎齡小、出生體質(zhì)量低有關(guān)。B組患兒BPD發(fā)生率為15.6%(5/32)，明顯低于A組的29.0%(9/31)，說明聯(lián)合用藥治療明顯降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率，可能與靜脈應(yīng)用枸櫞酸咖啡因能夠抑制肺部炎癥、改善肺功能有關(guān)。

綜上所述，PS氣管內(nèi)滴入聯(lián)合應(yīng)用枸櫞酸咖啡因能有效改善呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒的通氣及氧合，可有效降低早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率，縮短住院時(shí)間及氧暴露時(shí)間，降低炎癥因子水平，但未降低PS重復(fù)使用率。