血糖波動對絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者骨密度的影響

曹永紅 章容 葉軍 劉燕 張?zhí)K皖 鄒玲玲 史爾蘭 王珍珍 戴武

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院(合肥市第二人民醫(yī)院)內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230011)

糖尿病性骨質(zhì)疏松(DOP)是一種繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，是糖尿病患者致殘率最高的疾病之一,也是糖尿病引起骨骼系統(tǒng)嚴重慢性并發(fā)癥的主要原因〔1〕。既往研究認為，2 型糖尿病(T2DM)慢性并發(fā)癥發(fā)生的原因是由于長期慢性高血糖造成的，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，波動性高血糖較慢性持續(xù)性高血糖更易導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。但對于血糖波動和DOP之間關(guān)系的研究，國內(nèi)外報道甚少。研究顯示絕經(jīng)后女性和T2DM均是骨質(zhì)疏松的危險因素〔2〕，本課題擬通過研究血糖波動對T2DM絕經(jīng)后女性骨密度(BMD)和骨代謝標志物的影響，探討其影響骨代謝的可能機制。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取206例于2018年6月至2019年10月在合肥市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的女性絕經(jīng)后 T2DM患者。按照世界衛(wèi)生組織(WHO)骨質(zhì)疏松診斷標準，依據(jù)雙能X線骨密度測量儀(DXA)測定的BMD T值將所有患者分為3組，分別為骨量正常組(69例，T值>-1.0 SD)、骨量減少組(73 例，-2.5 SD≤T值≤-1.0 SD)和骨質(zhì)疏松組(64 例，T值<-2.5 SD)。 納入標準：所有研究對象符合WHO關(guān)于糖尿病和骨質(zhì)疏松診斷標準；均為絕經(jīng)后女性患者。排除標準:①1型糖尿病及特殊類型糖尿病患者；②合并糖尿病急性并發(fā)癥患者；③有結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤及其他內(nèi)分泌代謝性疾病等影響骨代謝的疾病；④服用任何影響骨代謝相關(guān)藥物和激素類藥物患者。本研究告知受試者整個試驗的目的、性質(zhì)及可能存在的不良反應(yīng)，簽署知情同意書，并由醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2一般資料的采集 統(tǒng)計所有患者的年齡、絕經(jīng)年限、糖尿病病程、身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)。隔夜空腹8 h抽血化驗空腹血糖(FPG)、血脂、尿酸、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白(HbA1c)等常規(guī)檢測，同時完善骨代謝相關(guān)指標檢測如甲狀旁腺素(PTH)、血鈣、血磷、堿性磷酸酶(ALP)、維生素(V)D和骨轉(zhuǎn)化標志物Ⅰ型膠原氨基延長肽(PⅠNP)、β膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、骨鈣素(OC)。

1.3BMD測量 所有研究對象行DXA(美國NORLAND)檢測腰椎、髖部BMD檢測，根據(jù)T值分組。

1.4動態(tài)血糖監(jiān)測 采用美敦力回顧式血糖監(jiān)測系統(tǒng)iPro2對所有患者進行連續(xù)72 h的血糖監(jiān)測。由iPro2獲得以下數(shù)據(jù):24 h平均血糖水平(MBG)、平均血糖波動幅度(MAGE)、血糖水平標準差(SDBG)和血糖變異系數(shù)(CV)。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS21.0軟件進行Kolmogorov-Smirnov檢驗、方差分析或秩和檢驗(Kruskal-Wallis檢驗)，組間數(shù)據(jù)比較采用LSD-t檢驗或Mann-Whitney 檢驗。

2 結(jié) 果

2.1各組間一般資料比較 絕經(jīng)后女性T2DM患者中骨質(zhì)疏松的患病率達31.1%。各組間糖尿病病程、血脂、尿酸、甲狀腺功能、C肽、尿白蛋白/肌酐(A/C)、FPG、HbA1c等相比均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；3組間年齡、BMI、腰椎及髖部BMD、絕經(jīng)年限均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)；兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2各組間骨代謝相關(guān)指標分析 3組間ALP、PTH、VD、PⅠNP、OC無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，其中OC水平在骨質(zhì)疏松組和骨量減少組較骨量正常組有降低趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。骨質(zhì)疏松組血鈣、血磷及β-CTX水平與骨量正常組比較具有顯著差異(P<0.05)，但骨量減少組與骨量正常組相比差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

2.3各組間血糖波動指標與BMD的關(guān)系 與骨量正常組相比，骨量減少組和骨質(zhì)疏松組的MBG值均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，且CV、MAGE、SDBG在骨量減少組和骨量正常組間亦無統(tǒng)計學(xué)差異；但與骨量正常組相比，骨質(zhì)疏松組的CV、MAGE和SDBG均顯著升高(P<0.05)。見表3。

表3 各組間血糖波動指標與BMD的關(guān)系〔M(Q1，Q3)〕

2.4血糖波動及其他指標與腰椎BMD的相關(guān)性分析 絕經(jīng)后女性T2DM者的腰椎BMD與年齡、絕經(jīng)年限、CV、MAGE、SDBG呈負相關(guān)(r=-0.333、-0.304、-0.139、-0.142、-0.146，P=0.000、0.000、0.046、0.041、0.036)；與BMI呈正相關(guān)(r=0.284，P=0.000)。

2.5血糖波動及其他指標與髖部BMD的相關(guān)性分析 絕經(jīng)后女性2 型糖尿病者的腰椎BMD與年齡、絕經(jīng)年限呈負相關(guān)(r=-0.356、-0.310，均P=0.000)；與BMI呈正相關(guān)(r=0.174，P=0.012)；與CV、MAGE、SDBG無顯著相關(guān)性(r=-0.107、-0.093、-0.102，P=0.126、0.184、0.145)。

3 討 論

多種因素參與絕經(jīng)后女性T2DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生，既往研究證實年齡、絕經(jīng)年限是骨質(zhì)疏松發(fā)生骨折的高危因素，BMD與BMI呈正相關(guān)〔3，4〕。

研究顯示持續(xù)的高血糖會對成骨細胞和破骨細胞造成影響。Garcia-Hernandez等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)高濃度葡萄糖可通過增加NF-κB受體活化因子配體(RANKL)mRNA表達和降低OC mRNA水平，使得骨礦物質(zhì)量下降，從而改變成骨細胞的生物礦化過程。另外高血糖可通過糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)促使骨吸收因子 TNF-α、IL-6的合成與分泌，增強破骨細胞活性，促進骨吸收〔6〕。目前P1NP 和OC是公認的反映骨形成的標志物，β-CTX是骨吸收的標志物。本研究提示絕經(jīng)后女性T2DM患者骨質(zhì)疏松發(fā)生的原因可能于骨鈣丟失、骨礦化障礙，破骨細胞活性增強、骨吸收亢進有關(guān)。最近國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)抑制骨吸收的藥物降鈣素聯(lián)合骨化三醇對糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患者療效顯著,可有效降低β-CTX水平改善骨代謝〔7〕，提示糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生與骨吸收增強有關(guān)。

血糖的波動性是指個體在一定時間內(nèi)血糖波動的情況，代表血糖的穩(wěn)定性，是獨立于 HbA1c 和高血糖以外代表糖尿病患者血糖控制情況的重要指標。Chiang等〔8〕首次提出空腹血糖變異性(FPG-CV)作為老年T2DM患者髖部骨折的預(yù)測指標，證明了葡萄糖穩(wěn)定性對老年T2DM患者骨折預(yù)防的重要性。國外Del-Guerra等〔9〕研究證實波動性高血糖導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌顯著減少，加速胰島β細胞的損傷及凋亡，最終導(dǎo)致胰島分泌功能障礙。本研究結(jié)果提示相對于慢性持續(xù)高血糖來說，波動性高血糖更易導(dǎo)致絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松。此外，進一步分析還發(fā)現(xiàn)血糖波動相關(guān)指標與髖部BMD無明顯相關(guān)性，與腰椎骨密度呈負相關(guān)，但相關(guān)系數(shù)較低，分析原因可能與本研究入組病例數(shù)較少有關(guān)。至于波動性高血糖較持續(xù)性高血糖為何會加重骨質(zhì)疏松的發(fā)生目前病因尚不明確。有研究顯示波動性高血糖加重氧化應(yīng)激水平〔10〕，氧化應(yīng)激可增加血管內(nèi)皮細胞的硬化，抑制骨細胞的分化〔11〕。此外，自由基已被證明對體外破骨細胞生成和骨吸收有影響〔12〕，氧化應(yīng)激對于BMD的降低具有十分重要的作用〔13〕,這些研究均表明由于氧化應(yīng)激的影響，葡萄糖水平的波動可能導(dǎo)致BMD的降低，進一步突出了穩(wěn)定的高葡萄糖水平和波動性高血糖之間的差異。

綜上，臨床上治療存在骨質(zhì)疏松風(fēng)險的糖尿病患者時，更需關(guān)注其血糖波動情況，做到精細降糖、平穩(wěn)降糖，優(yōu)先選擇可減少血糖波動的藥物，對DOP患者進行早期防治及干預(yù)，從而延緩DOP的發(fā)生和發(fā)展，提高其生活質(zhì)量。