雷替曲塞聯(lián)合鉑類在中晚期食管癌化療中的療效分析

潘攀

江蘇省張家港市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇張家港 215600

食管癌為臨床常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在近年發(fā)生率不斷提升，且患者5年生存率較低。食管癌的主要病變部位是食管黏膜上皮，病變部位以食管中段、上段為常見，各部位占比高達(dá)40%[1]。食管癌在早期并無明顯癥狀，確診時(shí)多為中晚期，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能性較大，故患者手術(shù)治療的可能性較低。為保留患者食管功能，有效改善生存質(zhì)量，臨床需選擇更為合理、科學(xué)的治療方式。放療與化療均為中晚期食管癌的主要治療方式，但是放療無法控制遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率，治療效果不理想，故臨床主要以化療為主[2]。多西他賽聯(lián)合順鉑的TP方案，具有顯著療效，但是紫杉醇可引發(fā)脫發(fā)、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。雷替曲塞聯(lián)合鉑類在中晚期食管癌的化療中同樣具有重要作用，具有不良反應(yīng)小、療效顯著等優(yōu)勢(shì)[3]。該文，隨機(jī)選取該院2017年1月—2020年12月收治的60例患者為研究對(duì)象實(shí)施分析，旨在分析雷替曲塞聯(lián)合鉑類對(duì)于患者治療效果、不良反應(yīng)、血清腫瘤標(biāo)志物、免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究隨機(jī)選取該院治療的中晚期食管癌患者60例為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組、治療組，各30例。治療組中女16例，男14例；年齡31～80歲，平均（55.58±5.54）歲；病程3～5個(gè)月，平均（4.08±0.78）個(gè)月。對(duì)照組中女12例，男18例；年齡33～78歲，平均（55.52±5.54）歲；病程3～5個(gè)月，平均（4.02±0.66）個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。該研究獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)審批；保證對(duì)研究項(xiàng)目及患者資料保密。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者卡氏評(píng)分＞60分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；經(jīng)病理檢查確診為食管癌，參考《食管癌規(guī)范化診治指南》[4]；經(jīng)肝腎功能、血常規(guī)檢查排除化療禁忌證；全部患者均自愿加入，具備正常視聽、理解、交流能力，研究前簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤疾病、食管X線檢查顯示存在食管瘺或者食管穿孔、嚴(yán)重過敏體質(zhì)、近1個(gè)月內(nèi)接受放療、嚴(yán)重肝腎肺功能衰竭、自身免疫系統(tǒng)、無獨(dú)立行為能力者。

1.2 方法

對(duì)照組患者采取TP方案（多西他賽+鉑類）進(jìn)行化療，采取75 mg/m2的多西他賽（國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543）進(jìn)行治療，以250 mL氯化鈉注射液混合后治療，靜滴1次；靜滴25 mg/m2順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813），靜滴1次/d，連續(xù)3 d，21 d為1個(gè)周期，連續(xù)化療2個(gè)周期。

治療組采取雷替曲塞聯(lián)合鉑類治療，靜滴3 mg/m2雷替曲塞（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325），靜滴時(shí)間為15 min；靜滴25 mg/m2順鉑，靜滴1次/d，連續(xù)3 d，21 d為1個(gè)周期，連續(xù)化療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療效果。參考RECIST（實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)）[5]，腫瘤病灶消失，且時(shí)間超過1個(gè)月，為完全緩解（CR）；腫瘤病灶較前縮小50%以上，持續(xù)縮小1個(gè)月以上，為部分緩解（PR）；腫瘤病灶較前縮小不足50%，未出現(xiàn)新發(fā)病灶，為穩(wěn)定（SD）；腫瘤病灶無變化，甚至增大，出現(xiàn)新發(fā)病灶，為進(jìn)展（PD）。治療總有效率=完全緩解率+部分緩解率。②免疫功能。分別在治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血，以FACACalibur流式細(xì)胞儀測(cè)定免疫功能，測(cè)定指標(biāo)是CD8+、CD4+、CD4+/CD8+。③血清腫瘤標(biāo)志物。抽取各組患者治療前后5mL清晨空腹靜脈血，離心處理后以通過全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定血清腫瘤標(biāo)志物，測(cè)定指標(biāo)為糖類抗原125（CA125）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）、血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）。④不良反應(yīng)情況。加強(qiáng)各組患者用藥觀察，統(tǒng)計(jì)并比較有無骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能異常、腹瀉等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果對(duì)比

治療組臨床總有效率為83.33%，對(duì)照組為60.00%，治療組顯著較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者免疫功能對(duì)比

治療組與對(duì)照組間治療前的CD8+、CD4+、CD4+/CD8+水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)治療后治療組較免疫功能對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者免疫功能對(duì)比(±s)Table 2 Comparison of immune function between the two groups of patients(±s)

表2 兩組患者免疫功能對(duì)比(±s)Table 2 Comparison of immune function between the two groups of patients(±s)

組別CD8+（%）治療前 治療后CD4+（%）治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后治療組（n=30）對(duì)照組（n=30）t值P值22.22±2.34 23.37±2.33 1.907 0.061 27.32±3.35 25.02±3.42 2.627 0.011 29.43±5.56 29.62±5.72 0.130 0.896 36.05±4.41 33.51±4.23 2.276 0.026 1.06±0.34 1.07±0.37 0.109 0.913 1.44±0.41 1.17±0.48 2.342 0.022

2.3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比

治療前，治療組與對(duì)照組的CA125、SCC、CA199、CEA水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，且治療組各項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比（±s）Table 3 Comparison of serum tumor markers between the two groups of patients（±s）

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比（±s）Table 3 Comparison of serum tumor markers between the two groups of patients（±s）

組別時(shí)間治療組（n=30）對(duì)照組（n=30）t值 P值SCC（μg/L）CEA（ng/mL）CA199（KU/L）CA125（KU/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后25.33±2.15 12.48±1.27 13.27±3.36 5.01±0.63 102.36±12.32 65.42±9.18 72.66±7.22 43.72±5.47 25.29±2.13 13.27±1.09 13.32±3.43 5.46±0.53 102.73±12.57 70.21±8.62 72.46±7.47 46.91±5.62 0.072 2.585 0.057 2.993 0.115 2.083 0.105 2.227 0.942 0.012 0.954 0.004 0.908 0.041 0.916 0.029

2.4 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

治療組發(fā)生1例骨髓抑制，1例惡心嘔吐，1例肝功能異常，1例腹瀉，發(fā)生率為13.33%；對(duì)照組發(fā)生3例骨髓抑制，3例惡心嘔吐，2例肝功能異常，3例腹瀉，發(fā)生率為36.67%，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.355，P=0.036＜0.05）。

兩組不良反應(yīng)均未對(duì)患者造成嚴(yán)重影響。

3 討論

我國(guó)食管癌的發(fā)生率較高，主要以鱗癌為主，男性患病率高于女性，多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，難以進(jìn)行手術(shù)治療[6]。食管癌是一種下咽至食管胃結(jié)合部間的腫瘤，主要包括腺癌與食管鱗癌兩類，臨床對(duì)于該疾病的病因并不明確，多認(rèn)為與不良飲食習(xí)慣、生活條件、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏、強(qiáng)致癌物、病毒感染、遺傳因素等存在關(guān)系[7]。流行病學(xué)顯示，食管癌在全球腫瘤發(fā)病中位居第9，每年有40萬人因該疾病死亡，我國(guó)病死率高達(dá)17.38%[8]。且好發(fā)于45歲以上的人群[9]。食管癌早期缺乏特異性癥狀，主要是胸口疼痛、咽下哽噎感，發(fā)展至中晚期后，可出現(xiàn)食物反流、吞咽困難、疼痛等情況[10]。對(duì)于中晚期食管癌的治療，TP為常規(guī)化療方案，多西他賽屬于紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾有絲分裂和分裂間期功能所必需的微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，發(fā)揮抗腫瘤作用，具有較好的抗腫瘤活性作用，聯(lián)合順鉑治療后可明顯提高療效，但研究顯示TP方案的不良反應(yīng)較多，在一定程度上影響了化療效果。

在該次研究中，采取雷替曲塞+鉑類化療的患者治療總有效率高達(dá)83.33%，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，TP方案分別是60.00%、36.67%，結(jié)果說明在中晚期化療患者中，雷替曲塞+鉑類化療具有理想效果，可促進(jìn)療效提升，降低不良反應(yīng)，這一結(jié)果與張磊等[11]的研究顯示，以63例食管癌患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示研究組治療總有效率為83.87%，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.10%，對(duì)照組分別是75.00%，28.10%，研究認(rèn)為雷替曲塞可應(yīng)用于宮頸癌、結(jié)直腸癌的治療中，無心臟、黏膜不良反應(yīng)，聯(lián)合順鉑后可作為主要化療方案。該研究中，治療組CD8+水平為（27.32±3.35）%，CD4+水平為（36.05±4.41）%、CD4+/CD8+水平為（1.44±0.41），均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）；CA125水平為（43.72±5.47）KU/L，SCC水平為（12.48±1.27）μg/L，CA199水平為 （65.42±9.18）KU/L，CEA水平為（5.01±0.63）ng/mL，均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），說明雷替曲塞+鉑類化療能夠改善機(jī)體免疫功能，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，具有更為理想的化療效果[12]。多西他賽+鉑類為臨床常用的化療方案，將該方案應(yīng)用于中晚期食管癌患者中，雖然具有一定的抗腫瘤效果，但是多西他賽不良反應(yīng)較多，且對(duì)于患者免疫功能改善效果并不理想，故整體化療效果不佳。雷替曲塞屬于特異性的胸苷酸合成酶，可抑制胸苷酸合成酶活性，其用藥能夠在腫瘤細(xì)胞中長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮效果[13]。雷替曲塞為喹啉葉酸鹽似物，可促進(jìn)葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜還原，能夠進(jìn)一步提高胸苷酸合成酶的抑制水平，在細(xì)胞內(nèi)停留后，可產(chǎn)生更為強(qiáng)烈的DNA抑制合成物，進(jìn)而延長(zhǎng)藥效[14]。相較于多西他賽，雷替曲塞并無交叉耐藥性，具有抗腫瘤活性強(qiáng)、給藥途徑簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[15]。雷替曲塞活性成分是雷替曲塞，輔料為氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、甘露醇，用藥后，細(xì)胞可主動(dòng)攝取雷替曲塞并被葉酸基聚合谷氨酸合成酶代謝為聚谷氨酸，可進(jìn)一步強(qiáng)化胸腺合成酶抑制效果[16]。研究發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞可潴留于細(xì)胞內(nèi)，能夠長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮藥效，藥物具有給藥簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)發(fā)生率低、患者耐受度高等優(yōu)點(diǎn)。雷替曲塞用藥后藥物濃度和時(shí)間呈現(xiàn)為三室模型，藥物消除途徑主要是以原型藥物自腎臟中排出，且藥物不良反應(yīng)較少[17]。順鉑為金屬鉑類絡(luò)合物，是一種細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，可破壞DNA，抑制腫瘤生長(zhǎng)，臨床應(yīng)用較為廣泛[18]。順鉑為臨床重要抗腫瘤藥物，一般為注射劑，常用于肺癌、宮頸癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、食管癌等疾病治療中。將順鉑用于食管癌患者中，藥物可快速吸收，能夠無選擇性地分布于腫瘤組織中，大部分與血漿蛋白相結(jié)合，代謝作用存在雙相性，藥物消除較為緩慢，主要經(jīng)腎臟排出，可明顯抑制腫瘤活性，進(jìn)而提高化療效果[19]。予以中晚期食管癌患者雷替曲塞+鉑類化療具有更為理想的效果，可發(fā)揮增效作用，同時(shí)還可降低神經(jīng)毒性，患者耐藥性更好。

綜上所述，在中晚期食管癌化療中，雷替曲塞+鉑類化療效果明顯優(yōu)于TP方案，可升高療效，降低不良反應(yīng)，同時(shí)還可改善機(jī)體免疫功能，降低血清腫瘤標(biāo)志物，對(duì)改善機(jī)體生存質(zhì)量具有重要意義，應(yīng)用效果理想。