產(chǎn)后血栓性疾病的危險因素分析

朱月悅，張錦文，馬銳翔，陳彩蓮，林 羿，劉曉瑞

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院中心實(shí)驗(yàn)室，上海市胚胎源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院出生缺陷與罕見病臨床研究院，上海 200030；2.上海交通大學(xué)電子信息與電子工程學(xué)院自動化系，系統(tǒng)控制與信息處理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200240

妊娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞 （venous thromboembolism，VTE），包括深靜脈血栓和肺栓塞，是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一［1］。圍產(chǎn)期的深靜脈血栓發(fā)生率為0.1%～0.2%，肺栓塞的發(fā)病率為0.01%～0.17%［2-3］，雖然發(fā)生率低，但是和非孕期相比，妊娠期發(fā)生VTE 的風(fēng)險增加了4～5 倍［3］，而分娩后6 周的血栓發(fā)生率增加了9～22 倍［4］。根據(jù)《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》要求，2030 年我國的孕產(chǎn)婦死亡率將從2016 年的19.6/10 萬降低到12/10 萬。作為可預(yù)防可治療的產(chǎn)科并發(fā)癥，規(guī)范化管理和有效預(yù)防妊娠期及產(chǎn)褥期的VTE 對降低孕產(chǎn)婦死亡率有重要意義。本研究重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)后血栓性疾病，評估分娩后潛在的血栓形成因素，進(jìn)而確定產(chǎn)后血栓形成的高危因素，以期為產(chǎn)后血栓的預(yù)防提供指導(dǎo)［5］。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018—2020 年在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院分娩的產(chǎn)婦電子病歷資料。參照《妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防和診治專家共識》［6］的產(chǎn)后血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)，即臨床疑診并經(jīng)血管加壓超聲或CT 肺動脈造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA） 明確診斷。其中，CTPA 掃描提示有放射性分布缺損，并且無肺部感染及胸腔積液等征象的診斷為肺栓塞；超聲可見血管管腔增寬，加壓后不能被探頭壓癟，血管內(nèi)見實(shí)性回聲，彩色血流信號繞行或無血流信號的診斷為靜脈血栓栓塞。根據(jù)血管加壓超聲和CTPA 報(bào)告的有無血栓結(jié)果，將產(chǎn)婦分為病例組（60 例）和對照組（45 202 例）。排除產(chǎn)前確診為VTE、惡性腫瘤患者和伴有下肢感染或外傷者。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集產(chǎn)婦分娩年齡（分為<35歲、≥35歲）、孕前體重指數(shù)（body mass index，BMI；低體質(zhì)量：BMI<18.5；正常體質(zhì)量：18.5≤BMI<24；超重：24≤BMI<28；肥胖：BMI≥28）、產(chǎn)次（初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦）、受教育程度（本科以下、本科、本科以上）、受孕方式（自然受孕、輔助生殖）、分娩方式（自然分娩、擇期剖宮產(chǎn)、急診剖宮產(chǎn)、助產(chǎn)）、分娩孕周（<37 周、≥37 周）、分娩胎數(shù)（單胎、多胎）、血栓發(fā)病部位、既往病史（糖尿病、甲亢、甲減、心臟病、哮喘、貧血、病毒性肝炎及性傳播疾病）等臨床資料。

1.3 危險因素分析

參照英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）于2015 年發(fā)布的《降低妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險》［7］，將產(chǎn)后血栓的相關(guān)危險因素分為：①已存在的危險因素。高齡（≥35 歲）、超重（BMI≥24）、受教育程度低（本科以下）和既往病史。②妊娠相關(guān)的危險因素。剖宮產(chǎn)、產(chǎn)鉗助產(chǎn)、輔助生殖技術(shù)受孕、多胎妊娠、產(chǎn)后出血（剖宮產(chǎn)>1 000 mL；自然分娩>500 mL）、產(chǎn)后輸血、早產(chǎn)（妊娠28～36 周+6）、未足月胎膜早破、妊娠期糖尿病和子癇前期等。統(tǒng)計(jì)各種危險因素的發(fā)生例數(shù)和占比情況。其中，由于基礎(chǔ)疾病較少，將既往病史中包含的所有疾病合并分析；因本數(shù)據(jù)庫中BMI≥28 產(chǎn)婦數(shù)量過少，將超重和肥胖合并分析。根據(jù)既往文獻(xiàn)與單因素分析的結(jié)果，將年齡、分娩孕周、產(chǎn)次、BMI、受教育程度及既往疾病史作為潛在混雜變量納入多因素分析時的校正范圍。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)后血栓的統(tǒng)計(jì)描述

研究納入45 262 名產(chǎn)婦，其中病例組60 人，對照組45 202 人，產(chǎn)后靜脈血栓的發(fā)病率為130/10 萬（60/45 262），其中肺栓塞發(fā)病率為46/10 萬（21/45 262）。本研究涉及2018—2020 年3 年的病例數(shù)依次為13 例、23 例和24 例，血栓的發(fā)生率呈現(xiàn)逐年增長的趨勢（P=0.023，圖1A）。產(chǎn)后血栓的發(fā)生部位主要集中在下肢，并以單發(fā)的左下肢血栓為主（圖1B）。下肢血栓累及的靜脈以肌間靜脈為主［81.8%（45/55）］，其次是脛后靜脈［9.1%（5/55）］，腓靜脈［5.5%（3/55）］，腘靜脈［3.6%（2/55）］和股靜脈［1.8%（1/55）］。

圖1 2018—2020年產(chǎn)后血栓發(fā)生率（A）與部位分布特征（B）Fig 1 The incidence(A)and the main distribution(B)of postpartum thrombosis in 2018—2020

2.2 單因素分析產(chǎn)后血栓形成的影響因素

將是否發(fā)生產(chǎn)后血栓作為因變量，單因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)：年齡偏大、孕前超重、受教育程度低（本科以下）、分娩孕周小、早產(chǎn)、擇期剖宮產(chǎn)、急診剖宮產(chǎn)、經(jīng)產(chǎn)婦和產(chǎn)后輸血都可能增加產(chǎn)后血栓的發(fā)生風(fēng)險（均P<0.05）。本研究中病例組產(chǎn)婦分娩時的年齡大于對照組（P=0.001），而分娩孕周小于對照組（P=0.003）。病例組中發(fā)生早產(chǎn)的產(chǎn)婦占比是對照組的2.05倍（P=0.022），而孕前超重及肥胖的產(chǎn)婦占比是對照組的1.94倍（P=0.030）。既往疾病史、本次妊娠的懷孕方式、妊娠胎數(shù)、妊娠期糖尿病、子癇、產(chǎn)后出血和胎膜早破在2 組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。結(jié)果見表1。

表1 產(chǎn)后血栓形成的單因素Logistic 回歸分析Tab 1 Univariate logistic regression analysis of postpartum thrombosis

Continued Tab

2.3 產(chǎn)后血栓形成的多因素Logistic回歸分析

以單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，包括年齡、孕前BMI、受教育程、分娩方式、分娩孕周、分娩次數(shù)和產(chǎn)后輸血為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析（圖2）。結(jié)果表明，產(chǎn)婦年齡大、分娩孕周小、剖宮產(chǎn)、受教育程度低及超重是產(chǎn)后血栓的獨(dú)立危險因素。年齡越大、孕周越小產(chǎn)后血栓的發(fā)生率越高。年齡每增加1 歲，產(chǎn)后血栓發(fā)生率增加10%，分娩孕周每推遲1 周，血栓發(fā)生的風(fēng)險降低12%。35 歲及其以上年齡的產(chǎn)婦產(chǎn)后血栓發(fā)生率是35 歲及以下產(chǎn)婦的3.06 倍，孕前超重及肥胖的產(chǎn)婦是BMI 正常產(chǎn)婦的1.91 倍，本科學(xué)歷以下的產(chǎn)婦血栓發(fā)生率是本科學(xué)歷者的2.24倍。擇期剖宮產(chǎn)的血栓發(fā)生率是自然分娩的6.68倍，急診剖宮產(chǎn)的血栓發(fā)生率是自然分娩的14.40倍。

圖2 產(chǎn)后血栓形成的多因素Logistic回歸分析Fig 2 Multivariate Logistic regression analysis of postpartum thrombosis

3 討論

本研究中孕產(chǎn)婦產(chǎn)后血栓發(fā)生率為130/10萬，呈逐年上升的趨勢，與既往研究［8］結(jié)果一致。已知靜脈血栓形成的三大因素是血流滯緩、血管內(nèi)膜損傷和血液高凝。妊娠期間血栓形成的風(fēng)險增高歸因于孕期雌孕激素升高導(dǎo)致凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和纖維蛋白原增加，而抗凝血酶蛋白C、蛋白S 減少，血液處于高凝狀態(tài)，且孕晚期血容量約增加35%，導(dǎo)致靜脈擴(kuò)張，同時增大的子宮壓迫下腔靜脈使血液回流受阻使得下肢靜脈壓升高，靜脈曲張，血流滯緩［9］。鑒于孕期的血栓風(fēng)險因素不太可能在短期內(nèi)逆轉(zhuǎn)，專家共識［6］指出高危因素的動態(tài)評估是預(yù)防妊娠及產(chǎn)褥期血栓的重要手段，及時做出風(fēng)險評估、診斷和治療在減少靜脈血栓不良預(yù)后方面起重要作用。

在本研究納入的60 例血栓病例中，左下肢深靜脈血栓較右下肢深靜脈血栓多見，這也是由人體在解剖和生理上的特殊性所決定的。由于左髂總靜脈在解剖上受右髂總動脈騎跨，且左側(cè)髂總靜脈的行徑較長，部分左髂總靜脈受右髂總動脈壓迫并且后面有腰骶椎擠壓，造成左下肢遠(yuǎn)側(cè)的靜脈回流比右側(cè)緩慢，因此左下肢的血栓較為多發(fā)。本研究產(chǎn)后血栓累及的下肢靜脈主要是肌間靜脈，這與國外的研究結(jié)果差異較大，但是國內(nèi)既往研究中也有類似報(bào)道，即孕產(chǎn)婦合并VTE 時主要累及肌間靜脈［10］，考慮可能是樣本量較小以及既往對孕產(chǎn)婦血栓認(rèn)識不足導(dǎo)致髂血管在檢查中被忽視所導(dǎo)致。本研究涉及4 例淺靜脈血栓病例，通常臨床對淺靜脈血栓不夠重視，但是最近研究表明淺靜脈血栓合并深靜脈血栓/肺栓塞并不少見［11］，約7.5%的大隱靜脈的血栓可以發(fā)展成為深靜脈血栓和肺栓塞［12］。淺靜脈血栓的出現(xiàn)較深靜脈血栓早，淺靜脈管腔較深靜脈細(xì)，中膜更薄。隨著孕周增加，下肢靜脈壓力增高的情況下，淺靜脈更容易擴(kuò)張。下肢深靜脈行走于肌肉間，小腿肌肉泵有助于血液回流，而淺表靜脈由于行走于皮下軟組織之間，缺乏肌肉泵的功能，所以淺靜脈較深靜脈更容易發(fā)生血液淤積。

多因素Logistic 回歸分析得出年齡≥35 歲、孕周小、擇期剖宮產(chǎn)、急診剖宮產(chǎn)及受教育程度低和超重是產(chǎn)后血栓的獨(dú)立危險因素。年齡是血栓形成的獨(dú)立危險因素，在高齡產(chǎn)婦中，妊娠期高血壓、心臟病、糖尿病和肥胖癥的發(fā)生率以及剖宮產(chǎn)的概率也增加［13］，進(jìn)而導(dǎo)致靜脈血栓的發(fā)生率增加。剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦創(chuàng)傷出血及麻醉藥物的應(yīng)用會導(dǎo)致纖維蛋白酶原水平升高，最終導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)。在本研究中，擇期剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的血栓發(fā)生率是自然分娩的6.68 倍，而急診剖宮產(chǎn)的血栓風(fēng)險更高，是自然分娩的14.40倍。值得注意的是，JACOBSEN 等［14］的既往研究顯示，急診剖宮產(chǎn)會增加產(chǎn)后血栓的風(fēng)險，而擇期剖宮產(chǎn)則不會增加。出現(xiàn)不同結(jié)論的原因可能是因?yàn)椴煌瑖覍x擇性剖宮產(chǎn)和急診剖宮產(chǎn)的適應(yīng)癥不同。在中國，14.9%的陰道分娩會轉(zhuǎn)為急診剖宮產(chǎn)，后者易伴發(fā)各種并發(fā)癥［15］，所以尤其需要關(guān)注急診剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的產(chǎn)后血栓形成，做到早預(yù)防早診斷。

本研究中，2018—2020 年間急診剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的比例逐年增多，依次為12.05%，13.94%和14.39%，提示具有產(chǎn)后血栓高危因素的產(chǎn)婦增多。專家共識［16］指出，健康宣教是預(yù)防妊娠期及產(chǎn)褥期血栓的首要途徑，受教育程度和對干預(yù)措施的知曉情況是首次確診深靜脈血栓患者對疾病認(rèn)知水平的影響因素［17］。受過高等教育的患者對疾病相關(guān)知識掌握程度高，對各項(xiàng)醫(yī)療護(hù)理措施的依從性好，在孕期及產(chǎn)后有較好的預(yù)防保健措施，因此產(chǎn)后血栓發(fā)生率較低。既往研究顯示，與孕前BMI 正常的女性相比，超重和肥胖的女性產(chǎn)后發(fā)生血栓的風(fēng)險分別增加1.5 倍和1.8～4 倍。與分娩時BMI 相比，孕前BMI 與產(chǎn)后VTE 的發(fā)生率有更強(qiáng)的線性關(guān)系［18］，所以本研究重點(diǎn)關(guān)注了孕前BMI，發(fā)現(xiàn)孕前超重孕產(chǎn)婦發(fā)生血栓的風(fēng)險是體重正常的1.91 倍。此外，既往研究［19］顯示早產(chǎn)產(chǎn)婦在產(chǎn)后3 周內(nèi)的血栓發(fā)生率較足月產(chǎn)增加2 倍。本研究發(fā)現(xiàn)分娩孕周越小，產(chǎn)后發(fā)生血栓風(fēng)險越高，這與早產(chǎn)孕產(chǎn)婦的繼發(fā)性纖溶活性更強(qiáng)和各種妊娠并發(fā)癥易導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)。

本研究也有一定的局限，由于是回顧性研究，存在一定的數(shù)據(jù)缺失情況，比如產(chǎn)婦的既往血栓病史資料和孕期用藥情況不完善，無法將孕前血栓史、血栓的家族史和是否預(yù)防性使用低分子肝素納入分析。但因預(yù)防性使用低分子肝素是保護(hù)因素，所以如果將該偏倚納入分析，所得危險因素的OR值將更大。此外，本次納入的是產(chǎn)后血栓，但不排除在產(chǎn)前已存在血栓但是未被診斷出的情況，也不涉及出院后發(fā)生血栓的情況。本研究通過雙下肢靜脈超聲及肺部CTPA篩查明確血栓診斷，未涉及髂靜脈、頸靜脈、腦靜脈、門靜脈及上肢靜脈等部位的血栓存在。結(jié)合國外已有指南［20］，建議對疑似有深靜脈血栓孕產(chǎn)婦行髂靜脈和股靜脈多普勒檢查作為加壓超聲檢查的一部分，以最大限度地減少不良預(yù)后的發(fā)生。鑒于上述偏倚導(dǎo)致的局限性，本研究所得推論需進(jìn)一步收集更多更完善的病例資料加以證實(shí)。孕產(chǎn)婦是靜脈血栓發(fā)生的高危人群，需要對所有孕產(chǎn)婦進(jìn)行風(fēng)險評估，規(guī)范妊娠早期孕產(chǎn)婦檔案的建立，完善妊娠不同階段的風(fēng)險監(jiān)測，詳細(xì)記錄孕期的用藥情況是非常必要的。

綜上所述，孕產(chǎn)婦血栓多發(fā)于產(chǎn)褥期，主要發(fā)生部位為左下肢。高齡、分娩孕周小、孕前超重及肥胖、剖宮產(chǎn)和受教育程度低是孕產(chǎn)婦血栓栓塞發(fā)生的危險因素，急診剖宮產(chǎn)是最突出的危險因素。據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心［21］統(tǒng)計(jì)，血栓性肺栓塞占發(fā)達(dá)國家孕產(chǎn)婦死亡的9%～10%，因此預(yù)防產(chǎn)后血栓對降低孕產(chǎn)婦死亡率意義重大。充分認(rèn)識靜脈血栓的高危因素，及時做好預(yù)防措施，做到早期診斷和針對性護(hù)理。以圍產(chǎn)期和分娩后為重點(diǎn)監(jiān)測階段，對于高齡、剖宮產(chǎn)特別是急診剖宮產(chǎn)等具有高危因素的產(chǎn)婦的監(jiān)測甚至可持續(xù)至產(chǎn)后6個月。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準(zhǔn)和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究經(jīng)國際和平婦幼保健院醫(yī)學(xué)科研倫理委員會審核批準(zhǔn)（國科倫委（GKLW）2017-121）。因?qū)倩仡櫺匝芯浚薀o需簽訂知情同意書。

All experimental protocols in this study were approved by the Institute Medical Research Ethics Committee of the International Peace Maternity and Child Health Hospital （GKLW 2017-121）， issued on 23/08/2018）. No informed consent is requireddue to the retrospective nature of the study.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

朱月悅負(fù)責(zé)論文撰寫和數(shù)據(jù)分析；張錦文參與了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)；馬銳翔參與數(shù)據(jù)整理；陳彩蓮參與文章選題和數(shù)據(jù)分析；林羿參與選題，結(jié)果分析與修改論文；劉曉瑞負(fù)責(zé)論文選題、思路設(shè)計(jì)與論文修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

ZHU Yueyue was responsible for in paper writing and data analysis.ZHANG Jinwen participated in data statistics； MA Ruixiang participated in data collation. CHEN Cailian participated in article topic selection and data analysis. LIN Yi participated in topic selection， result analysis and revision of the paper. LIU Xiaorui was responsible for the thesis topic selection， idea design and thesis revision. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-11-29

·Accepted：2022-04-11

·Published online：2022-04-28