阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓患者的呼吸紊亂指數(shù)與動(dòng)脈硬化的相關(guān)性研究

唐碧雯，白婭婭，胡月亮，晁慧娟，王 潛，左君麗

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院老年病科，上海 201801

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的上氣道塌陷和低氧血癥，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈硬化［1］。每次呼吸暫停通常持續(xù)時(shí)間較短，但反復(fù)持續(xù)數(shù)年或數(shù)十年，所引起的血液動(dòng)力學(xué)、自主神經(jīng)、化學(xué)和炎癥因子紊亂可對(duì)心臟、大腦、循環(huán)和新陳代謝產(chǎn)生嚴(yán)重影響。因此，呼吸暫?？稍谒咂陂g引發(fā)心血管事件，而心血管事件可在呼吸暫停后很長一段時(shí)間內(nèi)累積［2］。OSAHS 被認(rèn)為是心血管和代謝合并癥及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。動(dòng)脈硬化是心血管風(fēng)險(xiǎn)和晚期心血管事件繼發(fā)的早期獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度（carotid-femoral pulse wave velocity，c-fPWV）是評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化早期變化的無創(chuàng)指標(biāo)，c-fPWV>10是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素［4］。OSAHS 患者的間歇性缺氧可促進(jìn)炎癥指標(biāo)升高從而影響血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)炎癥性血管重塑和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生［5］。同時(shí)，高血壓是常見的心血管危險(xiǎn)因素，血壓與脈搏波傳導(dǎo)速度之間的關(guān)系已被確定為一種流行病學(xué)預(yù)測(cè)因子［6］，也是導(dǎo)致動(dòng)脈硬度增加的血管結(jié)構(gòu)變化的因果機(jī)制［7］。本研究通過觀察呼吸紊亂指數(shù)（apnea hyponea index，AHI）與動(dòng)脈硬化指標(biāo)以及血壓、血糖等心血管指標(biāo)的關(guān)系，探討AHI 對(duì)OSAHS 合并高血壓患者的早期動(dòng)脈硬化的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2018 年7 月—2020 年12 月因打鼾、日間嗜睡于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北部院區(qū)就診的患者365 例。所有患者均行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)、c-fPWV 測(cè)定及24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。同時(shí)收集患者臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰圍、臀圍、既往疾病史（高血壓、糖尿病史）、他汀類及糖尿病用藥史、吸煙及飲酒史。同時(shí)進(jìn)行血清學(xué)檢驗(yàn)及血管超聲檢查，記錄肝功能、腎功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度等。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤患者；急性感染性疾病患者；哺乳期/妊娠期患者；3 個(gè)月內(nèi)發(fā)生心腦血管疾病患者；中樞性睡眠呼吸暫停綜合征患者；慢性阻塞性肺病、肺間質(zhì)疾病或不能配合完成睡眠監(jiān)測(cè)的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè) 采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀（Alice PDXCN1043844，Respironics，美國）于檢查當(dāng)日夜間22時(shí)至次日6時(shí)對(duì)患者進(jìn)行呼吸事件及睡眠結(jié)構(gòu)的監(jiān)測(cè)。受試者行睡眠監(jiān)測(cè)當(dāng)晚避免安眠藥物使用、飲酒、喝咖啡及日間午睡，分別記錄腦電圖，眼動(dòng)電圖、下頜肌電圖、心電圖、口鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、血氧飽和度等，監(jiān)測(cè)結(jié)果判定通過自動(dòng)分析及人工復(fù)核。根據(jù)AHI 及最低血氧飽和度判斷OSAHS 嚴(yán)重程度，AHI<5 次/h 診斷為鼾癥，AHI≥5 次/h 診斷為阻塞性睡眠呼吸暫停；根據(jù)AHI進(jìn)行嚴(yán)重程度分類，5次/h

1.2.2 動(dòng)脈硬化監(jiān)測(cè) 所有患者于檢查當(dāng)日使用SphygmoCor 脈搏波傳導(dǎo)速度檢測(cè)儀（AtCor Medical Pty Ltd，澳大利亞）行c-fPWV 監(jiān)測(cè)。受試者去枕平臥，將壓力感受器置于右側(cè)頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈搏動(dòng)最明顯的部位，輸入上述2 個(gè)部位與胸骨上切跡之間的體表距離。分析儀自動(dòng)獲取脈搏波形，得到c-fPWV值。

1.2.3 24 h 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) 采用無創(chuàng)便攜式動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀（Mobil-O-Graph PWA 型，IEM，德國）記錄患者24 h內(nèi)的血壓動(dòng)態(tài)變化情況。日間時(shí)間范圍為7時(shí)至22時(shí)，每20 min測(cè)量1次；夜間時(shí)間為22時(shí)至次日7 時(shí)，每30 min 測(cè)量1 次。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：24 h 動(dòng)態(tài)血壓平均值大于130 mmHg/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），動(dòng)態(tài)血壓日間平均值大于135 mmHg/85 mmHg，動(dòng)態(tài)血壓夜間平均值大于120 mmHg/70 mmHg［9］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的定量資料用±s表示，2 組比較采用t檢驗(yàn)，采用線性回歸分析AHI與c-fPWV的相關(guān)性。采用Logistic回歸分析AHI 與動(dòng)脈硬化及心血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)性，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共納入365 例患者，平均年齡（49.1±12.8）歲，326 例（89.3%）為男性，BMI 為（28.1±3.8）kg/m2。其中，高血壓患者291例（占79.7%），無高血壓患者74 例。根據(jù)AHI 分組，108 例患者為輕中度OSAHS，257例患者為中重度OSAHS。詳見表1。

表1 研究對(duì)象人口學(xué)特征Tab 1 Demographic characteristics of the population

2.2 不同程度OSAHS患者各指標(biāo)比較

中重度OSAHS 組年齡、心率、BMI、c-fPWV、空腹血糖和HbA1c 水平均顯著高于輕中度OSAHS 組（P<0.05），詳見表2。Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，AHI 與c-fPWV 呈顯著正相關(guān)（R2=0.047，P=0.001），詳見圖1。

表2 不同程度OSAHS患者的指標(biāo)比較（±s ）Tab 2 Comparison of the indicators for patients with different degrees of OSAHS（±s ）

表2 不同程度OSAHS患者的指標(biāo)比較（±s ）Tab 2 Comparison of the indicators for patients with different degrees of OSAHS（±s ）

Note: LDL-C—low density lipoprotein cholesterol; FPG—fasting blood glucose;eGFR—estimate glomerular filtration rate.

Indicator P value Age/year BMI/（kg?m-2）Heart rate/（beats?min-1）Waist-hip ratio c-fPWV/（m?s-1）LDL-C/（mmol?L-1）FPG/（mmol?L-1）HbA1c/%eGFR/［mL?（min?1.73m2）-1］Mild to moderate OSAHS group（n=108）44.6±11.8 27.5±3.2 82±12 0.99±0.08 7.62±1.48 3.10±1.09 5.43±0.77 5.80±0.73 Moderate to severe OSAHS group（n=257）50.9±12.8 28.3±4.0 77±14 0.98±0.06 10.03±3.67 3.33±2.03 6.09±2.25 6.16±1.21 0.000 0.045 0.001 0.398 0.000 0.320 0.000 0.006 95.9±16.1 91.8±16.5 0.044

圖1 AHI與c-fPWV的Pearson相關(guān)分析Fig 1 Pearson correlation between AHI and c-fPWV

2.3 不同程度OSAHS合并高血壓患者的指標(biāo)比較

在OSAHS未合并高血壓患者中，中重度OSAHS患者（n=41）與輕中度OSAHS患者（n=33）c-fPWV的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），BMI、24 h 動(dòng)態(tài)血壓、低密度脂蛋白的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在OSAHS 合并高血壓患者中，中重度OSAHS 患者（n=216）c-fPWV、空腹血糖和HbA1c 水平顯著高于輕中度OSAHS 患者（n=75），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；中重度OSAHS 患者（n=216）eGFR 顯著低于輕中度OSAHS 患者（n=75），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但組間夜間舒張壓、夜間收縮壓、低密度脂蛋白、腰臀比、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。詳見表3。

表3 OSAHS合并高血壓與不合并高血壓患者間臨床數(shù)據(jù)比較（±s ）Tab 3 Comparison of clinical data between OSAHS patients with hypertension and the cases without hypertension（±s ）

表3 OSAHS合并高血壓與不合并高血壓患者間臨床數(shù)據(jù)比較（±s ）Tab 3 Comparison of clinical data between OSAHS patients with hypertension and the cases without hypertension（±s ）

Note:IMT—intima-media thickness.

OSAHS without hypertension（n=74）OSAHS with hypertension（n=291）Indicator P value P value BMI/（kg?m-2）Waist-hip ratio c-fPWV/（m?s-1）Day SBP/mmHg Day DBP/mmHg Night SBP/mmHg Night DBP/mmHg 24 h SBP/mmHg 24 h DBP/mmHg Uric acid/（μmol?L-1）LDL-C/（mmol?L-1）FPG/（mmol?L-1）HbA1c/%eGFR/［mL?（min?1.73m2）-1］Carotid-IMT/mm Mild to moderate OSAHS 26.9±4.3 1.0±0.1 7.5±2.5 135±19 90±13 123±18 78±13 132±18 87±13 394.5±68.8 3.4±1.6 5.5±0.8 5.7±0.6 93.8±18.3 0.7±0.2 Moderate to severe OSAHS 27.6±4.5 1.0±0.1 9.8±3.8 127±12 82±9 118±14 74.0±7.8 125±12 80±8 400.8±112.1 3.1±0.9 5.6±1.3 5.9±1.0 97.2±11.0 0.7±0.2 Mild to moderate OSAHS 27.8±2.6 1.0±0.1 7.6±1.2 135±14 91±10 128±16 84±11 132±14 89±10 428.4±87.0 3.0±0.9 5.4±0.8 5.8±0.8 96.6±15.4 0.7±0.1 Moderate to severe OSAHS 28.5±3.9 1.0±0.1 10.1±3.3 135±15 89±11 128±17 82±12 133±14 87±11 412.6±88.9 3.4±2.1 6.2±2.3 6.2±1.2 91.0±17.0 0.7±0.2 0.092 0.860 0.000 0.918 0.104 0.996 0.189 0.725 0.148 0.186 0.180 0.000 0.014 0.017 0.903 0.525 0.991 0.123 0.166 0.052 0.370 0.395 0.117 0.052 0.797 0.381 0.815 0.524 0.443 0.744

2.4 動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素分析

在OSAHS 合并高血壓患者中，采用二分類Logistic 回歸分析，經(jīng)校正年齡、BMI、AHI、夜間收縮壓、夜間舒張壓、低密度脂蛋白、空腹血糖、估算腎小球?yàn)V過率、是否服用他汀類及降糖藥物后，結(jié)果顯示：AHI（OR=1.032，95%CI1.009～1.055，P=0.006）、年齡（OR=1.078，95%CI1.021～1.138，P=0.007）、夜間收縮壓（OR=1.058，95%CI1.010～1.109，P=0.017）為c-fPWV 升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見表4。

表4 OSAHS合并高血壓患者c-fPWV的危險(xiǎn)因素分析Tab 4 Risk factors analysis of c-fPWV in OSAHS patients with hypertension

3 討論

OSAHS 是一種常見的睡眠呼吸障礙，其主要表現(xiàn)為睡眠期間反復(fù)發(fā)生的上氣道部分或全部塌陷，引起頻繁的呼吸暫停和低通氣事件，導(dǎo)致間歇低氧和睡眠片段化［1］。反復(fù)發(fā)作的夜間低氧和高碳酸血癥，可以進(jìn)一步導(dǎo)致高血壓、心腦血管疾病等多種并發(fā)癥的發(fā)生，是多種全身疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。本研究采用c-fPWV 評(píng)估OSAHS 患者動(dòng)脈硬化指標(biāo)，分析OSAHS與動(dòng)脈硬化的關(guān)系。結(jié)果表明，c-fPWV在中重度OSAHS患者中顯著增高，AHI在OSAHS合并高血壓患者中升高，夜間收縮壓升高為動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)中重度OSAHS 患者c-fPWV 顯著高于輕中度OSAHS 患者。有研究證實(shí)，對(duì)應(yīng)年齡、性別及危險(xiǎn)因素調(diào)整后，脈搏波傳導(dǎo)速度每增加1 m/s，心血管事件、心血管疾病死亡率及全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)分別增加14%、15%和15%［11］；且動(dòng)脈硬化被認(rèn)為與OSAHS 嚴(yán)重程度指標(biāo)有劑量-反應(yīng)關(guān)系［11-12］。AHI>15 次/h 的患者中，動(dòng)脈僵硬指數(shù)高的患者比例較大［13］。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，阻塞性睡眠呼吸暫停與血管功能受損存在相關(guān)性。間歇性低氧血癥、氧化應(yīng)激等可能是OSAHS 導(dǎo)致血管功能受損的原因［13］。間歇性缺氧可促進(jìn)炎癥標(biāo)志物如一氧化氮、內(nèi)皮素-1、白細(xì)胞介素-6 和C 反應(yīng)蛋白升高。這些炎癥因子會(huì)影響血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)炎癥性血管重塑和動(dòng)脈粥樣硬化［5］。

有研究顯示，OSAHS 嚴(yán)重程度對(duì)脈搏波傳導(dǎo)速度沒有獨(dú)立影響［14］。AHI 和脈搏波傳導(dǎo)速度之間相關(guān)性易受體形、吸煙、糖尿病和血壓的影響?？刂企w質(zhì)量、血壓和戒煙可能有助于預(yù)防與阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)的動(dòng)脈硬化［14］。一項(xiàng)美國人群的研究顯示，OSAHS 患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)較高［15］；同時(shí)在OSAHS合并高血壓、肥胖人群中研究發(fā)現(xiàn)OSAHS 高風(fēng)險(xiǎn)與亞臨床動(dòng)脈粥樣指標(biāo)相關(guān)，包括頸總及頸內(nèi)動(dòng)脈的內(nèi)中膜厚度［16］。本研究結(jié)果顯示，在OSAHS合并高血壓組，中重度OSAHS 患者c-fPWV 明顯高于輕中度OSAHS患者。因此，可以認(rèn)為OSAHS的嚴(yán)重程度對(duì)動(dòng)脈硬化有一定影響。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)了中重度OSAHS 合并高血壓患者空腹血糖、HbA1c 水平顯著高于輕中度OSAHS 合并高血壓患者。有研究顯示，在服用降糖藥物的2 型糖尿病患者中，OSAHS 的高風(fēng)險(xiǎn)與HbA1c 升高有關(guān)［17］；且餐后2 h 血糖和HbA1c 與非糖尿病肥胖受試者阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度相關(guān)［18］，因此認(rèn)為OSAHS對(duì)血糖參數(shù)的影響可能是由缺氧介導(dǎo)的。但GRIMALDI等［19］發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平與發(fā)生在快速動(dòng)眼睡眠（REM 睡眠）期間的阻塞性呼吸暫停有關(guān)，提示REM 睡眠完整性與血糖控制情況有關(guān)。OSAHS 還是2 型糖尿病患者發(fā)生下肢動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因素［5］。晚期糖基化終末產(chǎn)物的積累、胰島素抵抗、缺氧導(dǎo)致的過量活性氧積聚等可能是兩者相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制［5］。

本研究結(jié)果顯示，在OSAHS合并高血壓患者中，AHI、夜間收縮壓和年齡是動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OSAHS 可能導(dǎo)致血壓控制不佳，其機(jī)制包括交感神經(jīng)活動(dòng)增加、壓力反射敏感性降低、鈉代謝紊亂和細(xì)胞外水分布、內(nèi)皮功能受損、缺氧和循環(huán)再氧合等［13］，因此需要關(guān)注血壓控制對(duì)OSAHS 患者的作用。

本研究具有以下不足。首先，本研究為單中心研究，缺乏一定的代表性，且樣本量較??；其次，男性比例較高；第三，本研究中，未校正不同降壓藥物種類對(duì)動(dòng)脈硬化的影響。因此，還需擴(kuò)大樣本量，長期動(dòng)態(tài)隨訪AHI 對(duì)動(dòng)脈硬化指數(shù)的影響，以及進(jìn)行OSAHS 患者持續(xù)正壓通氣治療前后cf-PWV的比較。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準(zhǔn)和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究涉及的所有實(shí)驗(yàn)均已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)［審批號(hào)2017（1）-1］。所有實(shí)驗(yàn)過程均遵照中華人民共和國食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）和ICH-GCP 的倫理審查原則進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by Ruijin Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ［Approval Letter No. 2017（1）-1， dated 01/01/2021］，and all experimental protocols were carried out by following the guidelines of SFDA-GCP and ICH-GCP. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

左君麗、唐碧雯參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；唐碧雯、白婭婭參與了論文的寫作和修改；胡月亮、晁慧娟及王潛參與了數(shù)據(jù)分析。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The study was designed by ZUO Junli and TANG Biwen. The manuscript was drafted and revised by TANG Biwen and BAI Yaya.HU Yueliang， CHAO Huijuan and WANG Qian participated in the data analysis. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-12-13

·Accepted：2022-04-18

·Published online：2022-04-28