小耳畸形及其伴發(fā)畸形的臨床流行病學(xué)研究

郭蕊 王冰清 劉暾 陳琪 錢瑾 王悅 張永彪 王培洲 李涵博 梁嘉芯 章慶國

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院整形外科醫(yī)院外耳再造中心（北京 100144）

小耳畸形是一種常見的先天性顱面部畸形，常由胚胎時期第一鰓溝及其附近的第一、二鰓弓發(fā)育異常引起，表現(xiàn)為耳廓畸形、外耳道狹窄或閉鎖、中耳畸形及不同程度的聽力損害[1,2]。其全球發(fā)病率為 0.83～17.40/萬[3]，我國約為 3.06/萬,且有逐年上升趨勢[4]。文獻報道15%～75%的小耳畸形常合并一種或多種先天性畸形，如顱面部畸形、先天性心臟病、脊柱畸形及泌尿系統(tǒng)畸形等，其分布差異較大，但多數(shù)屬于眼-耳-脊柱發(fā)育不良綜合征[5,6]。盡管國內(nèi)已有研究報道了小耳畸形及其伴發(fā)畸形的臨床特點[7,8]，但多數(shù)僅為統(tǒng)計描述，尚未對各個伴發(fā)畸形進行詳細分類及與各個臨床變量間的關(guān)聯(lián)分析。本研究通過對就診于我院小耳畸形患者的臨床資料進行分析，描述其臨床特征，探討伴發(fā)畸形的特點及與各個臨床變量間的關(guān)系，為小耳畸形病因?qū)W研究及臨床診療提供依據(jù)。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象

收集2015年1月至2020年1月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院整形外科醫(yī)院收治的3463例先天性小耳畸形患者為研究對象。納入標準：先天性小耳畸形，伴或不伴發(fā)其他器官系統(tǒng)畸形。鑒于綜合征型和染色體異常的小耳患者病因明確，可通過其特殊的臨床特征進行區(qū)分。然而絕大多數(shù)小耳患者病因不明，且難以根據(jù)其臨床特征進行分類，因此本次研究對象為上述未分類小耳患者，即排除了有明確染色體異常（如18三體、21三體和染色體部分缺失等）和明確為其他綜合征者（如Treacher Collins綜合征、Miller綜合征、CHARGE綜合征等）。通過細致的臨床查體及輔助檢查（胸部和顱面部CT、超聲、X線片等），確定是否合并伴發(fā)畸形。（1）所有研究對象依據(jù)Marx和Nagata分型標準，分為4型[9]：1型耳廓各解剖結(jié)構(gòu)基本存在但總體輪廓較?。?型三角窩與耳舟融合，甲腔明顯狹小，耳廓上部明顯縮窄；3型耳廓結(jié)構(gòu)無法辨認，殘耳呈臘腸狀、花生狀；4型僅殘存小的皮贅或突起，甚至無耳畸形。根據(jù)是否伴隨其他畸形，分為單純性和非單純性小耳畸形。（2）根據(jù)不同的組織器官將伴發(fā)畸形進行分類，即顱面部系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)畸形及其他。（3）根據(jù)顱面部畸形情況，分為單純合并顱面部畸形和其它系統(tǒng)畸形。（4）其一級親屬有小耳畸形或附耳及其他先天性畸形者為家族性病例，其余為散發(fā)病例。本研究符合赫爾辛基宣言。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0（IBM,USA）統(tǒng)計軟件錄入數(shù)據(jù)并處理，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法對各變量進行關(guān)聯(lián)分析。檢驗標準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入3463例患者，其中男性2659例（76.8%）＞女性804例（23.2%）；右側(cè)1951例（56.3%）＞左側(cè)1217例（35.1%）＞雙側(cè)295例（8.5%）；小耳畸形3度2677例（77.3%）＞2度627例（18.1%）＞1度94例（2.7%）＞4度65例（1.9%）。家族性病例40例（1.2%），其余3423例（98.8%）為散發(fā)。小耳患者多于秋季出生（26.6%），春季最少（22.4%）。結(jié)果顯示，小耳側(cè)別分布（χ2=91.908，P＜0.001）、散發(fā)病例（χ2=8.293，P=0.040）分布在不同分型間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而性別（χ2=2.425，P=0.489）、出生季節(jié)（χ2=5.261，P=0.881）分布在不同分型間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（詳見表1）。

表1 3463例小耳畸形患者基本情況[例（%）]Table 1 Characteristics of 3463 cases of congenital microtia[case(%)]

2.2 伴發(fā)畸形情況

3463例患者中，1425例（41.4%）為單純性小耳，2038例（58.6%）合并一種或多種畸形。合并顱面部畸形者1780例，占51.5%，其中1440例（41.6%）僅合并單純顱面部畸形。其次為肌肉骨骼系統(tǒng)畸形381例（11.0%）、心血管系統(tǒng)畸形167例（4.8%）、泌尿系統(tǒng)畸形58例（1.7%）、消化系統(tǒng)畸形13例（0.4%）、呼吸系統(tǒng)畸形11例（0.3%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形10例（0.3%）（詳見表2）。單因素分析結(jié)果提示，是否為單純小耳畸形在患病側(cè)別（χ2=15.413，P＜0.001）和 不 同 分 型（χ2=44.189，P＜0.001）上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（詳見表3）。

表2 2038例小耳畸形患者伴發(fā)畸形情況[例（%）]Table 2 Characteristics of 2038 cases of congenital microtia associated with malformations[case(%)]

表3 小耳畸形不同性別、側(cè)別、分度、是否散發(fā)、出生季節(jié)與伴發(fā)畸形的關(guān)系Table 3 Associated malformations according to gender,laterality,grade of microtia,sporadic cases and birth season

2.2.1 顱面部畸形

伴發(fā)的顱面部畸形中常見的有：附耳畸形892例（25.8%）、面部不對稱873例（25.2%）、面癱467例（13.5%）（詳見表2）。單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，是否合并顱面部畸形在患病側(cè)別（χ2=22.203，P＜0.001）和不同分型小耳（χ2=70.826，P＜0.001）上差異有統(tǒng)計學(xué)意義；是否合并單純顱面部畸形在性別構(gòu)成（χ2=6.181，P=0.013）和不同分型小耳（χ2=12.941，P=0.005）上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（詳見表4）。

表4 小耳畸形不同性別、側(cè)別、分度、散發(fā)病例、出生季節(jié)和顱面部畸形的關(guān)系Table 4 Craniofacial malformations according to gender,laterality,grade of microtia,sporadic cases and birth seasons

2.2.2 肌肉骨骼系統(tǒng)畸形

共381例患者合并肌肉骨骼系統(tǒng)畸形，其中肋骨畸形（肋骨分叉、融合、短小、缺如，頸肋，腰肋等）占9.5%、脊柱畸形1.8%（脊柱側(cè)彎、椎體畸形）及四肢畸形（多指、并指/趾、肢體短缺等）0.4%（詳見表2）。單因素分析結(jié)果提示，是否合并肌肉骨骼系統(tǒng)畸形在性別構(gòu)成（χ2=9.170，P=0.002）、患病側(cè)別（χ2=7.041，P=0.030）和出生季節(jié)（χ2=7.890，P=0.048）上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（詳見表5）。

表5 小耳畸形不同性別、側(cè)別、分度、散發(fā)病例、出生季節(jié)和肌肉骨骼系統(tǒng)畸形的關(guān)系Table 5 Musculoskeletal system malformations according to gender,laterality,grade of microtia,sporadic cases and birth seasons

上接表5

2.2.3 心血管系統(tǒng)畸形

共167例患者合并心血管系統(tǒng)畸形，包括心臟瓣膜畸形、卵圓孔未閉、房間隔缺損、室間隔缺損、永存左上腔靜脈、法洛四聯(lián)癥、動脈導(dǎo)管未閉和右位心（詳見表2）。不同分型（χ2=9.846，P=0.020）的心血管系統(tǒng)畸形構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（詳見表6）。

表6 小耳畸形不同性別、側(cè)別、分度、散發(fā)病例、出生季節(jié)和心血管系統(tǒng)畸形的關(guān)系Table 6 Cardiac anomalies according to gender,laterality,grade of microtia,sporadic cases and birth seasons

2.2.4 泌尿系統(tǒng)畸形

共58例患者合并泌尿系統(tǒng)畸形，包括腎臟缺如、多囊腎、異位腎、馬蹄腎、輸尿管畸形、腎積水及男性生殖系統(tǒng)畸形（尿道下裂、睪丸鞘膜積液、隱睪等）（詳見表2）。其中4度小耳（7.7%）在合并泌尿生殖系統(tǒng)畸形中的構(gòu)成比最高（詳見表7）。

表7 小耳畸形不同性別、側(cè)別、分度、散發(fā)病例、出生季節(jié)和泌尿生殖系統(tǒng)畸形的關(guān)系Table 7 Urinary anomalies according to gender,laterality,grade of microtia,sporadic cases and birth seasons

3 討論

本研究依據(jù)Nagata及Marx法將小耳分為4度，結(jié)果與畸形嚴重程度相對應(yīng)[9]。盡管國內(nèi)已有研究報道了小耳及其伴發(fā)畸形的臨床特征，但少有對各個臨床變量進行關(guān)聯(lián)分析。通過探討小耳畸形及其伴發(fā)畸形間的特征，可為病因?qū)W研究提供依據(jù)，也可協(xié)助臨床診療，發(fā)現(xiàn)多種隱匿畸形，改善患者預(yù)后。

本研究顯示小耳患者男性占76.8%，明顯高于南美洲 54.4%[10]，芬蘭 58.0%[11]，美國 59.3%[12]。且在亞洲國家觀察到男性比例明顯升高，如日本61.1%[13]，韓國67.3%[14]。除種族差異外，我國也可能由于多數(shù)家庭偏愛生育男孩導(dǎo)致。目前已有多種假說解釋小耳發(fā)病的性別差異，如：泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育中的性別差異、性激素影響、胎兒生長和成熟率差異及對致畸物的不同易感性[15,16]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，除顱面部畸形外，女性合并其他系統(tǒng)畸形比例增高，如肌肉骨骼系統(tǒng)畸形，此結(jié)果與Harris[17]，Li[18]等研究相似。本研究中小耳患者右側(cè)多見(56.3%),但左側(cè)患病更傾向發(fā)生非單純性小耳，其中顱面部畸形比例增加；且雙側(cè)發(fā)病合并肌肉骨骼系統(tǒng)畸形比例增高。Harris[17]等發(fā)現(xiàn)右側(cè)患病在單純性小耳患者中構(gòu)成比增加，而雙側(cè)在非單純性小耳患者中構(gòu)成比增加。Mastroiacovo[3]等發(fā)現(xiàn)在非單純小耳患者中，雙側(cè)發(fā)病占比50%。目前尚未有研究探索小耳側(cè)別與伴發(fā)畸形間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)。從發(fā)育角度來看，耳廓形成于胚胎發(fā)育的第4-12周[19]，若單側(cè)發(fā)病并出現(xiàn)嚴重畸形，則考慮胚胎發(fā)育于更早時期已受到干擾，因此需進一步探究。已知OAVS常由第一、二鰓弓發(fā)育不良所致，其顱面部常表現(xiàn)為小耳畸形、面部不對稱、附耳、眼球外層皮樣囊腫等，顱面外常伴隨腎臟、心血管和脊柱畸形等[20]。由于小耳的伴發(fā)畸形中部分與OAVS臨床表現(xiàn)重疊，因此部分學(xué)者認為單純小耳屬于OAVS的輕度表現(xiàn)，而部分學(xué)者視二者為獨立的疾病譜[3,20]。OAVS常表現(xiàn)為男性、右側(cè)多發(fā)，但本研究發(fā)現(xiàn)女性、左側(cè)或雙側(cè)小耳畸形更傾向合并某些伴發(fā)畸形，除進一步表明小耳畸形的復(fù)雜性和異質(zhì)性外，有關(guān)小耳是否屬于OAVS疾病譜尚需進一步研究。

研究發(fā)現(xiàn)小耳畸形分型與伴發(fā)畸形相關(guān)[8,10]。Samuli等[11]發(fā)現(xiàn)，小耳程度越重，伴發(fā)半側(cè)顏面短小和椎體畸形的風(fēng)險越高。本研究發(fā)現(xiàn)3度和4度小耳更傾向合并伴發(fā)畸形，如：顱面部畸形、心臟畸形和泌尿生殖系統(tǒng)畸形?？梢姺中驮街兀榘l(fā)畸形比例越高。已知腎臟和耳部畸形的優(yōu)先相關(guān)被認為是Potter綜合征的一部分。Wang等[21]認為當患者有其他畸形或耳聾及小耳畸形的陽性家族史時，腎臟和耳畸形間的關(guān)聯(lián)是綜合征與畸形并存的結(jié)果。而本研究提示，上述耳-腎間的關(guān)聯(lián)可能僅適用于重度小耳，此結(jié)果與Luquetti等[10]一致。

本研究共發(fā)現(xiàn)40例（1.2%）家族病例，且4度小耳中未發(fā)現(xiàn)家族性病例。鑒于4度小耳更傾向合并多發(fā)畸形，且胚胎發(fā)育時期可能存在發(fā)育遲緩或胚胎停育等，導(dǎo)致孕婦在產(chǎn)檢時選擇流產(chǎn)的可能性增高，致其遺傳性降低。本研究中4度小耳僅65例（1.9%），樣本量較少也可能導(dǎo)致家族性病例比例較低。

本研究中非單純小耳比例為58.6%，高于日本19.0%[13]和法國49.3%[22]，但低于美國加利福尼亞州的61.2%[6]。由于研究方法不同導(dǎo)致部分結(jié)果難以比較，如：（1）納入和排除標準不同，部分研究未將附耳、隱睪等輕微畸形納入，可能導(dǎo)致伴發(fā)畸形比例較低；（2）監(jiān)測系統(tǒng)不同，部分研究以出生人口為基礎(chǔ)涵蓋了死產(chǎn)及終止妊娠等情況，但隨訪時間短導(dǎo)致部分伴發(fā)畸形被遺漏；（3）部分研究以醫(yī)院為基礎(chǔ)存在入院偏倚等。但根據(jù)受累器官系統(tǒng)進行分類后，結(jié)果與以往相似[6,8,12]，即最常累及的為顱面系統(tǒng)，如附耳、面癱、面部不對稱等，其次為肌肉骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)，而消化、呼吸及中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及較少。若因單一致畸事件影響了兩個及以上的發(fā)育途徑導(dǎo)致個體出現(xiàn)多發(fā)畸形時，可認為這些器官系統(tǒng)共享了基本發(fā)育過程或其同時發(fā)育[10]。已知神經(jīng)嵴細胞紊亂學(xué)說與小耳相關(guān)，且心臟大血管和心室壁上部也為神經(jīng)嵴細胞遷移區(qū)域[23]。作為一種來源于神經(jīng)外胚層的多能遷徙干細胞，其遷徙和分化受到干擾除可導(dǎo)致顱面部畸形外，也會影響心臟及脊柱發(fā)育[24]。上述結(jié)果支持了除顱面部畸形外，小耳畸形常見的伴發(fā)畸形多屬于心血管和肌肉骨骼系統(tǒng)。因此為了更好的評估小耳及其伴發(fā)畸形及將多個研究進行比較，將疾病分類系統(tǒng)標準化是非常必要的，如Rasmussen等[22]將畸形分為單純型、非單純型和綜合征型，從而為病因?qū)W等研究提供依據(jù)。

本研究中小耳患者秋季（26.6%）出生率較高。已知耳廓通常于胚胎發(fā)育的4～6周逐漸形成[3]，因此推測秋季出生者，其胚胎發(fā)育在冬、春季（即1～3月）即已受干擾。鑒于國內(nèi)嬰兒的出生高峰期也在秋冬季節(jié)[25]，因此本結(jié)果可能只反映了中國嬰兒的出生高峰期。盡管本研究提示小耳患者春季出生率（22.4%）較低，尤其四月（6.5%），但春季出生者合并肌肉骨骼系統(tǒng)畸形比例增高。因此考慮胚胎發(fā)育在7～9月份即已受到干擾導(dǎo)致多種畸形發(fā)生。鑒于感染性疾病、環(huán)境污染和飲食等影響小耳畸形發(fā)生的因素也存在季節(jié)變化，因此上述結(jié)果尚不能排除混雜因素的影響。

本研究為單中心研究，以醫(yī)院為基礎(chǔ)而非人群，入院偏倚可能導(dǎo)致結(jié)果不具有普遍性。但作為國內(nèi)最權(quán)威的整形外科醫(yī)院，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院每年吸引了大批小耳畸形患者前來診療，因此大量樣本可為本研究提供客觀詳盡的數(shù)據(jù)支持。

總之，先天性小耳畸形常常合并多種伴發(fā)畸形，個體間的異質(zhì)性體現(xiàn)了一個多步驟、多因素的發(fā)展過程。臨床診療中，醫(yī)生應(yīng)有個體化序列治療的理念，從而對小耳畸形患者進行更加細致的檢查，達到最佳治療效果。