富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體自身免疫性腦炎引起的超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)1例報告

金洪權(quán)，劉躍輝，熊樂樂，鄭哲龍，張東威

內(nèi)蒙古民族大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古 通遼 028000

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（LGI1）抗體自身免疫性腦炎屬于邊緣性腦炎的一種，是一種以認知障礙、精神障礙、癲癇發(fā)作、睡眠障礙、低鈉血癥為主要臨床表現(xiàn)的少見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前發(fā)病原因不明，本病很少伴發(fā)腫瘤，單純皰疹病毒感染可能與本病有關［1］，現(xiàn)將內(nèi)蒙古民族大學附屬醫(yī)院收治的一例超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)病例進行報道如下。

1 病例摘要

患者男，69歲，2020年5月3日入院，患者入院前3個月開始出現(xiàn)精神、行為異常，發(fā)病初期表現(xiàn)為胡言亂語，大小便次數(shù)增多，逐漸出現(xiàn)近期記憶力下降，反應遲鈍，目光呆滯，在當?shù)蒯t(yī)院按腦血管病對癥治療無好轉(zhuǎn)，入院前10小時出現(xiàn)頻繁抽搐，表現(xiàn)為意識喪失，雙眼向左側(cè)凝視，左側(cè)肢體僵直、抖動，牙關緊閉，每次持續(xù)1分鐘左右緩解，發(fā)作間期意識不恢復，入院時呈昏睡狀態(tài)，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑1.5 mm，光反射遲鈍，GCS評分：10分，入院后輔助檢查：血生化，提示低鈉、低氯血癥，后反復檢查均提示低鈉、低氯血癥，腫瘤標記物、梅毒、艾滋病、巨細胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒等檢查均正常，腦電圖見廣泛多導彌漫-尖慢綜合波，MRI：右側(cè)海馬區(qū)可見斑片狀異常信號，邊緣模糊，T1WI低信號，T2WI稍高信號，DWI高信號，提示右側(cè)海馬區(qū)病變，見圖1。入院后給予抗感染、補濃鹽、對癥治療，合并雙肺肺炎，血氧飽和度低，痰多，給予氣管插管，呼吸機輔助呼吸，由于患者頻繁抽搐，給予丙戊酸鈉0.8 g持續(xù)泵入，由于抽搐不能控制于5月4日靜推地西泮注射10 mg，2次，并加用咪達唑侖持續(xù)泵入，5月5在藥物鎮(zhèn)靜情況下，患者抽搐仍頻繁發(fā)作，給予奧卡西平片0.3 g日2次口服，5月6日由于抽搐不能控制，給予丙泊酚（持續(xù)泵入）+奧卡西平+苯巴比妥鈉+地西泮+咪達唑侖，5與7日患者頻繁抽搐仍不能控制，抗驚厥藥物改為利多卡因首次100 mg緩慢靜推、500 mg日一次緩慢靜點，奧卡西平0.45 g早6點、0.3 g中午2點，0.45 g晚10點鼻飼，同時行腦脊液檢查，壓力：200mmHg，常規(guī)檢查及細胞學檢查未見異常，生化檢查未見明確異常，考慮患者系自身免疫性腦炎可能性大，給予人免疫球蛋白0.4mg/kg及甲強龍500 mg日一次靜點，于5月9日抽搐停止，5月10日停利多卡因，5月14日血液、腦脊液外送結(jié)果（杭州迪安醫(yī)學檢驗中心）抗LGI1抗體陽性，證實為LGI1抗體腦炎，由于頑固性低鈉、低氯，5月14日奧卡西平逐步開始減量，加左乙拉西坦500 mg日2次鼻飼。5月18日頭部核磁平掃+增強：右側(cè)海馬區(qū)可見斑片狀異常信號影，邊緣模糊，于TIWI稍低信號，T2W I和FLAIR稍高信號，提示海馬炎癥，見圖2，停甲強龍，口服潑尼松片60 mg日一次，5月19日奧卡西平減至0.15 g日2次口服，左乙拉西坦1 000mg口服，5月22日停奧卡西平，繼續(xù)口服左乙拉西坦，5月24日SWI+MRS：右側(cè)海馬NAA峰降低，Cr峰增高，提示右側(cè)海馬炎性改變，見圖3。5月26日出院，出院后隨訪半年，認知與發(fā)病前無明顯變化，未再有癲癇發(fā)作。

圖1 右側(cè)海馬區(qū)病變

圖2 海馬炎癥

圖3 右側(cè)海馬炎性改變

2 討論

本例老年男性患者，以精神癥狀起病，反復抽搐發(fā)作，核磁共振提示海馬病變，血清及腦脊液抗LGI1抗體陽性，同時行腫瘤標記物、甲狀腺功能、梅毒螺旋體抗體等檢查，排除神經(jīng)梅毒、單純皰疹病毒性腦炎、喬本氏腦病、神經(jīng)變性病、血管病，考慮LGI1抗體腦炎。本病引起癲癇具體機制不明，Seagar等［2］研究證實抗LGI1抗體引起VGKC中鉀離子通道的密度下降，導致軸突抑制谷氨酸釋放的能力降低，引起神經(jīng)元興奮性增高，從而促進癲癇發(fā)生，Kornau等［3］通過抗原-抗體的角度分析研究認為患者的鞘內(nèi)B細胞自身免疫受LGI1抗體支配，單獨的LGI1抗體即可促進神經(jīng)元興奮引起癲癇發(fā)作。而Kim等［4］研究證實LGI1腦炎發(fā)生在具有特定HLA亞型的人群中。這些說明，本病的發(fā)生涉及免疫學、電生理、遺傳學、生物化學等多個學科。

該患者以神經(jīng)、精神癥狀起病，演變?yōu)槌y治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，其演變過程與Vadagandla等［5］報道的一例自身免疫性腦炎引起的超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)類似，超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)為使用麻醉藥物后癲癇持續(xù)狀態(tài)仍連續(xù)24小時以上，或者發(fā)作已終止，但在減量或停用麻醉藥時再次出現(xiàn)發(fā)作［6］，該患者鎮(zhèn)靜狀態(tài)下抽搐仍頻繁發(fā)作，應用丙戊酸鈉、奧卡西平、苯巴比妥鈉、丙泊酚、地西泮、咪達唑侖抽搐不能控制，癲癇發(fā)作超過48小時，顯然符合超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的特點，直至將抗癲癇藥物改為利多卡因聯(lián)合奧卡西平，并給予免疫干預治療，癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少，用藥2日抽搐即完全控制，提示合理的抗癲癇藥物選擇以及免疫治療在本病治療的重要地位，由于本病早期診斷困難，對抗癲癇藥物反應差［7］，故早期應用有效的藥物控制抽搐至關重要。

作為傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療失敗的難治性癲癇患者，利多卡因可能是一種有效的治療藥物［8］，已有臨床證實利多卡因?qū)τ诳刂聘邿岣腥鞠嚓P癲癇綜合征（FIRES）有效［9-10］，利多卡因抗癲癇的機制主要是抑制細胞膜興奮，抑制動作電位產(chǎn)生，阻斷細胞跨膜電位形成，抑制軸突釋放遞質(zhì)谷氨酸，利多卡因?qū)S突遞質(zhì)谷氨酸的釋放抑制恰恰是對抗了LGI1抗體引起軸突抑制谷氨酸釋放的能力降低，從而抑制本病癲癇發(fā)作，而利多卡因?qū)€粒體的保護作用，也是對應激損傷大腦的一種保護。目前，存在證據(jù)支持在成年人中考慮利多卡因用于癲癇持續(xù)狀態(tài)和難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)［11］，這構(gòu)成了在這種情況下支持使用利多卡因的有力證據(jù)。本研究應用利多卡因控制患者癲癇發(fā)作主要有以下體會：（1）對于丙泊酚、咪達唑侖等麻醉藥物不能有效控制的超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，利多卡因是一個可供的選擇。（2）應用利多卡因時需密切關注患者的心電改變，及時發(fā)現(xiàn)并處理心律失常，本例患者雖應用利多卡因3日，共計1 600mg，并未發(fā)現(xiàn)心臟并發(fā)癥。

免疫干預治療是目前的主要治療方法，包括糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白及等，利妥昔單抗越來越被認為是一線治療藥物，由于疾病的診斷依賴于自身抗體的檢出，在疾病早期，應用有效藥物控制癲癇發(fā)作十分重要，雖然缺乏大規(guī)模的臨床試驗，但利多卡因在治療兒童和成人難治性癲癇顯示出希望。