免疫球蛋白無應答川崎病再次免疫球蛋白、英夫利昔單抗和激素治療隊列研究

彭 宇 劉小惠 歐陽倩 段 炤

IVIG是KD標準治療方案的主要藥物，研究表明IVIG可縮短KD的病程，有效降低冠狀動脈病變(CAL)等并發(fā)癥的發(fā)生率[1]，但仍有10%～20%的KD患兒IVIG耐藥，也稱為IVIG無應答KD，即首劑IVIG(2 g·kg-1)應用后體溫下降不理想[2]。IVIG無應答KD的治療方案包括第2劑IVIG、激素和英夫利昔單抗(IFX)等[3]，不同治療方案的療效評價不一，有研究報道IFX治療方案退熱時間和CAL發(fā)生率顯著少于第2劑IVIG治療方案；也有研究報道兩者無明顯差別。然而哪一種治療方案較優(yōu)尚不明確。

1 方法

1.1 研究設計 隊列研究。以IVIG無應答KD患兒為隊列人群，根據家長意愿選擇再次和補救(再次治療無反應)IVIG、IFX和激素(IMP)治療，觀察總應答率和初始治療后3個月內各時點冠狀動脈最大Z值結局。

1.2 KD和IVIG無應答的診斷標準 ①KD符合2017年美國心臟協(xié)會(AHA)發(fā)布的川崎病診斷治療和長期隨訪聲明[1]的診斷標準，包括完全性和不完全性KD。②IVIG無應答：IVIG治療后36 h發(fā)熱不退(體溫≥38℃)或2～7 d再次出現(xiàn)發(fā)熱和至少1項KD癥狀，除外繼發(fā)感染。

1.3 KD治療方案 江西省兒童醫(yī)院(我院)對診斷KD患兒治療臨床路徑如下。①初次治療：在起病10 d內予 IVIG 2 g·kg-1+口服阿司匹林50 mg·kg-1·d-1治療。②再次治療：IVIG無應答患兒即刻進入再次治療方案選擇，依據2017的AHA指南，向患兒家長推薦3種方案，首先推薦再次使用IVIG單次 2 g·kg-1(IVIG組)，利：指南推薦的方法之一，臨床首選；弊：有可能再次無應答，價格是IMP(以體重10 kg計算，費用是400元人民幣)的12.5倍。其次推薦IMP 30 mg·kg-1·d-1，3 d(IMP組)，利：指南推薦的方法，臨床次選，價格便宜；弊：可能致機體代謝機能紊亂。IFX單次5 mg·kg-1(IFX組)，利：近年國內外開始用于KD的IVIG無應答再次治療，弊：文獻報告療效證據尚不充分，價格是IMP的5倍。根據家長選擇進入IVIG組、IMP組和IFX組。③補救治療：再次治療36 h內體溫未降至正常水平進入補救治療，同樣向患兒家長推薦3種方案，根據家長選擇采用IVIG、IMP和IFX方案。

1.4 納入標準 ①同時符合本文KD和IVIG無應答診斷標準；②再次和補救治療在我院進行。

1.5 排除標準 符合以下任1項標準即排除，①外院初次治療資料不詳者；②KD復發(fā)病例；③發(fā)病前1個月內應用過激素或其他免疫抑制劑；④有其他影響體溫變化的疾??；⑤不能按時在我院隨訪完成超聲心動圖檢查者。

1.6 結局指標

1.6.1 主要結局指標及測量計算方法 (1)總應答率：分子為使用IVIG或IFX或IMP再次治療+補救治療應答人數(shù)，分母為使用IVIG或IFX或IMP再次治療或補救治療人數(shù)，應答：36 h內體溫降至正常水平。(2)起病3個月時冠狀動脈Z值。冠狀動脈Z值計算：①我院心超室在不知曉分組的情況下經心臟彩超測量左冠狀動脈、左前降支、右冠狀動脈直徑的最大值，②測量患兒身高、體重并計算體表面積，③將測量數(shù)據代入加拿大Dallaire計算系統(tǒng)(https：//www.pedz.de/en/heart.html)。

1.6.2 次要結局指標 ①再次治療后發(fā)熱時間，②初始治療后、2、4、8周、3個月冠狀動脈Z值，③補救治療應答。

1.7 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0軟件進行數(shù)據統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以xˉ±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(極值)表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗及Fisher’s確切概率法檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 2018年1月至2020年12月我院共收治KD患兒1 872例，其中IVIG無應答KD 163例，符合本文納入標準的患兒共149例，排除外院初次治療資料不詳49例，初次IVIG治療在起病10 d后10例，初始劑量為1 g·kg-1·2 d 2例，KD復發(fā)病例7例，治療過程合并感染3例(支氣管肺炎2例、膿毒血癥1例)，未按時復診5例，73例患兒進入本文分析。IVIG組30例，IFX組25例，IMP組18例。表1顯示，3組患兒年齡、性別、首劑IVIG治療前發(fā)熱時間、再次治療前發(fā)熱時間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；總發(fā)熱時間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.024)，進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，總發(fā)熱時間IFX組短于IVIG組和IMP組(P分別為0.012和0.016)。3組初始治療前WBC、N、Hb和CRP差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 IVIG組、IFX組和IMP組患兒基線資料比較

2.2 總體應答率

2.2.1 再次治療應答率 IFX組再次治療應答率(24/25，96.0%)高于IVIG組(17/30，56.7%)和IMP組(12/18，66.7%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.118，P=0.001；χ2=6.607，P=0.015)。

2.2.2 補救治療應答 IFX組1例再次治療無應答，予IVIG補救治療后體溫恢復正常；IVIG組13例再次治療無應答，其中7例予IMP補救治療、6例予IFX補救治療體溫均恢復正常；IMP組6例再次治療無應答，予IVIG補救治療，其中4例體溫恢復正常，2例仍無應答，予IFX再次補救治療體溫恢復正常。

2.2.3 總體應答率 IFX(32/33，97.0%)，高于IMP組(19/25，76.0%)和IVIG組(22/37，59.4%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.894，P=0.035；χ2=5.894，P=0.035)。

2.3 再次和補救治療后發(fā)熱時間 再次治療后發(fā)熱時間(d):IVIG組1.0(1.0, 8.0)，IFX組1.0(1.0, 4.0)，IMP組1.0(1.0, 9.0) ，差異有統(tǒng)計學意義(H=10.152，P=0.006); 進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，IFX組再次治療后發(fā)熱時間顯著短于IVIG組和IMP組(P分別為0.001 0和0.026)。補救治療后發(fā)熱時間(d):IVIG組1.0(1.0, 1.0)，IFX組1.0(1.0, 1.0)，IMP組1.0(1.0, 6.0) ，差異無統(tǒng)計學意義(H=4.912，P=0.086)。

2.4 冠狀動脈病變情況比較 表2顯示，初始治療后、2周、4周和8周時的冠狀動脈Z值，3組差異均無統(tǒng)計學意義，初始治療后3個月冠狀動脈Z值差異有統(tǒng)計學意義，進一步兩兩比較，IFX組冠狀動脈Z值小于IVIG組和IMP組，差異有統(tǒng)計學意義，IVIG組和IMP組冠狀動脈Z值差異無統(tǒng)計學意義。IFX組不同時間段冠狀動脈Z值比較差異有統(tǒng)計學意義，IVIG組和IMP組不同時間段冠狀動脈Z值比較差異均無統(tǒng)計學意義。

表2 IVIG組、IFX組和IMP組的患兒隨訪冠狀動脈Z值

3 討論

自20世紀80年代IVIG耐藥被首次報道以來，至今仍未明確IVIG耐藥的發(fā)生機制，也尚無有效降低IVIG耐藥發(fā)生率的有效干預方法。2017年AHA在其最新的KD診療聲明中建議[1]，對于IVIG無應答KD，可給予第2劑足量IVIG治療、大劑量IMP沖擊治療、IFX靜脈滴注治療以及血漿置換和環(huán)孢霉素等治療，以上治療藥物或方案均能抑制和/或降低炎癥因子水平。其中再次給予IVIG、IMP和IFX是目前臨床最常用的3種IVIG耐藥后再次治療和補救治療方案。再次給予足量IVIG可以提高患兒血漿中的IVIG水平，增強抗炎效果。IMP可以抑制免疫反應，具有明顯的抗炎效果，也是多種血管炎的一線治療藥物。IFX是一種人鼠嵌合的抗TNF-α單克隆抗體，可以通過抑制TNFR信號傳導通路以達到阻斷炎性反應的目的。

本文納入73例IVIG無應答KD患兒，3組患兒年齡、性別、首劑IVIG治療前發(fā)熱時間、再次治療前發(fā)熱時間、初始治療前WBC、N、Hb和CRP差異均無統(tǒng)計學意義，總發(fā)熱時間(d)IFX組[9.0(7.0, 14.0)]短于IVIG組[10.0(8.0, 17.0)]和IMP組[10.0(8.0, 17.0)]，差異有統(tǒng)計學意義，盡管首劑IVIG治療前發(fā)熱時間(d)3組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.064)，但IFX組[5.0(4.0, 8.0)]短于IVIG組[6.0(3.0, 10.0)]和IMP組[6.0(5.0, 9.0)]，說明患兒及其家長選擇IVIG組、IFX組和IMP組病情基線不一致的混雜因素不能除外。本文2個主要結局指標中，總應答率是基于再次或補救治療36 h內體溫降至正常水平，起病3個月時冠狀動脈直徑是在我院心超室在不知曉分組的情況下采集的，說明結局指標測量是客觀的，測量偏倚風險低。

本文結果顯示，IFX組再次治療應答率和總體應答率(再次治療+補救治療)均高于IMP組和IVIG組，差異均有統(tǒng)計學意義，再次治療后發(fā)熱時間短于IVIG組和IMP組，差異有統(tǒng)計學意義；初始治療后3個月冠狀動脈Z值小于IVIG組和IMP組，差異有統(tǒng)計學意義。患兒再次和補救治療以IMP組費用為基線，IFX組是IMP組的5倍，IVIG組是IMP組的12.5倍。綜合考慮，IVIG無應答KD的再次和補救治療均可首選IFX，其次為IMP或IVIG。

目前不少學者對首劑IVIG耐藥后KD患兒再次和補救治療方案效果進行研究，主要集中于IVIG、IMP和IFX，療效評價不完全一致，導致治療策略的選擇上存在爭議。韓國1項IFX和IMP治療方案比較的臨床試驗顯示，IFX較IMP退熱快、CAL發(fā)生率低[4]；韓國另1項臨床試驗顯示，IFX組較IVIG組退熱快，CAL發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[5]；日本的1項3期臨床試驗顯示，IFX組(n=16)較IVIG組(n=15)退熱時間短，21 d CAL發(fā)生率低[6]；我國研究顯示，IFX組較IVIG+IMP組再次治療率低，CAL發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但IFX組中型冠狀動脈瘤發(fā)生率低[7]；美國的1項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，IFX組較IVIG組退熱時間短，CAL發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[8]；美國另1項研究IFX組較IVIG組退熱作用和冠狀動脈保護作用差異均無統(tǒng)計學意義[9]；Wang等[10]發(fā)現(xiàn)，IMP較IVIG可明顯減少發(fā)熱時間和住院費用，但再次治療率和CAL發(fā)生率增高。綜上，IFX較IVIG和/或IMP退熱時間短的結論是相同的，但CAL發(fā)生率是不同的，可能與隨訪時間不一致有關。

本文不足與局限：基于醫(yī)生的推薦，患兒家長選擇不同的再次和補救治療方案導致3組基線中重要指標(總發(fā)熱時間)有差異，影響IFX的主要結局指標判斷；本文以再次和補救治療方案后在我院進行超聲隨訪的病例為分析人群，未在我院超聲隨訪的病例被排除，可能引入病例選擇性偏倚；本文沒有計算3組樣本量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。