肝素或生理鹽水延長外周靜脈短導(dǎo)管留置時間的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析

王文超 康瓊芳 王穎雯 顧 鶯 張玉俠 張崇凡

外周靜脈短導(dǎo)管(PIVC)，即臨床最常使用的外周留置針。本文所指PIVC是經(jīng)外周靜脈置入、長度2～6 cm的輸液裝置，導(dǎo)管頭端位于外周靜脈的導(dǎo)管[1]。PIVC主要用于臨床短期藥物輸注，但是由于兒童生長發(fā)育階段的不同導(dǎo)致血管走向不明朗，穿刺技術(shù)的差異和是否有效封管等原因，留置PIVC后極易出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，如靜脈炎、藥液滲出、導(dǎo)管堵塞等，最終導(dǎo)致導(dǎo)管的移除，增加患兒再次穿刺的痛苦。目前對于PIVC選用何種封管液仍有爭議。2021年發(fā)布的《靜脈輸液護(hù)理實(shí)踐指南》(INS)中對于新生兒或兒童選擇哪種溶液(生理鹽水或0～10 U·mL-1肝素溶液)進(jìn)行封管并無明確推薦意見[2]；2021年發(fā)布的《兒童靜脈輸液治療臨床實(shí)踐循證指南》中認(rèn)為PIVC肝素較生理鹽水封管在使用時間和降低并發(fā)癥方面有優(yōu)勢(2C～2D)[1]。分別在2005年和2013年發(fā)表的關(guān)于兒童PIVC封管液選擇的2篇系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)論不盡相同[3, 4]。本文在前述已發(fā)表的2篇系統(tǒng)評價(jià)基礎(chǔ)上，系統(tǒng)檢索文獻(xiàn)，對兒童PIVC封管液的選擇再次行系統(tǒng)評價(jià)，以期對臨床提供指導(dǎo)。

1 方法

1.1 相關(guān)定義

1.1.1 PIVC留置時間 PIVC置管至導(dǎo)管移除時間。

1.1.2 PIVC相關(guān)并發(fā)癥[1]①靜脈炎：穿刺部位的紅、腫、熱、痛，沿靜脈走向出現(xiàn)硬腫，穿刺點(diǎn)可能有膿性分泌物；②藥物外滲：藥物從留置導(dǎo)管內(nèi)流出至皮下組織或從穿刺點(diǎn)中滲出；③導(dǎo)管堵塞：持續(xù)或間斷地?zé)o法從導(dǎo)管中進(jìn)行藥液推注或回抽血液。

1.1.3 肝素誘導(dǎo)血小板減少(HIT)[5]應(yīng)用肝素類藥物過程中出現(xiàn)、由抗體介導(dǎo)的不良反應(yīng)，臨床上以PLT計(jì)數(shù)降低為主要表現(xiàn)，可導(dǎo)致靜、動脈血栓形成，嚴(yán)重者死亡。

1.2 PICOS的構(gòu)建 P：住院需留置PIVC進(jìn)行靜脈輸液治療的新生兒至青少年人群；I：使用不同濃度的肝素溶液(0.1～10 U·mL-1)間斷或持續(xù)進(jìn)行封管；C：使用0.9%生理鹽水間斷或持續(xù)進(jìn)行封管；O：主要結(jié)局指標(biāo)(PIVC留置時間，PIVC相關(guān)并發(fā)癥)，次要結(jié)局指標(biāo)(出血，HIT)；S：RCT。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

1.3.1 檢索數(shù)據(jù)庫 英文數(shù)據(jù)庫：Web of Science, Embase,Ovid-Medline, Cochrane Library臨床對照試驗(yàn)資料庫；中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)。

1.3.2 檢索起止時間和語種 鑒于本文選題在2005年和2013已發(fā)表2篇系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析，故本文檢索時間為2014年4月1日至2021年11月23日。語種為中、英文。

1.3.3 英文檢索式 以O(shè)vid-Medline 為例：

#1 peripheral intravenous catheter * Peripheral indwelling needle *PIVC*intravenous indwelling needle*IV catheter

#2 Heparin*sodium chloride*normal saline*heparin sodium*flushing *locking

#3 child* children*pediatric* paediatrics* infant* newborn* baby* youth* toddler* adolescent* teen* boy* girl * preschool* pre-school*young adult

#4 dwell time*retention time* complication*phlebitis*infiltration*occlusion

#5 (#1 and #2 and #3 and #4) including limited related terms

#6 limit to English language

#7 limit to human

1.3.4 中文檢索式 (“新生兒” OR “兒童” OR “兒科” OR “患兒” OR “學(xué)齡期” OR “幼兒” OR “嬰兒” OR “青少年”)AND(“外周靜脈短導(dǎo)管” OR “外周靜脈留置針” OR “留置針” OR “套管針”)AND(“生理鹽水” OR “肝素” OR “沖管” OR “封管”)AND(“留置時間” OR “靜脈炎” OR “導(dǎo)管堵塞” OR “滲出” OR “外周靜脈導(dǎo)管相關(guān)性并發(fā)癥”)

1.3.5 其他文獻(xiàn)來源 進(jìn)入本文Meta分析文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，或數(shù)據(jù)庫提示高度相關(guān)的文獻(xiàn)，且符合本文文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選 由王文超和康瓊芳完成。用Endnote查重后，閱讀題目和摘要初篩、閱讀全文二篩，排除：①與本文PICOS不符的文獻(xiàn)；②不能提取本文主要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)中包含成人與兒童數(shù)據(jù)，無法提取兒童數(shù)據(jù)。

1.5 資料提取 由王文超完成，張崇凡審核。資料提取的內(nèi)容包含：發(fā)表時間、國家、研究中心類型、研究場所、研究對象基本特征、主要和次要結(jié)局指標(biāo)、干預(yù)組措施、對照組措施、不良反應(yīng)等。

1.6 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 由王文超和王穎雯完成。RCT采用ROB 2.0進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。

1.7 GRADE證據(jù)評價(jià) RCT起始為高質(zhì)量證據(jù)。各證據(jù)分別從局限性、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚5個方面行降級因素分析，分為無(不降級)、嚴(yán)重(降1級)、非常嚴(yán)重(降2級)和極嚴(yán)重(降3級)。從效應(yīng)量大、劑量-效應(yīng)關(guān)系和殘余混雜降低效應(yīng)值3個方面考慮證據(jù)質(zhì)量的升級。升級和降級判斷由王文超和張崇凡共同討論完成。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用REVMAN 5.3軟件對提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2≤50%表示不同研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型；I2>50%表示不同研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 中英文數(shù)據(jù)庫和其他文獻(xiàn)來源共1 778篇，根據(jù)本文篩選標(biāo)準(zhǔn)，4篇RCT文獻(xiàn)納入本文分析。結(jié)合2005年和2013年已發(fā)表的2篇系統(tǒng)評價(jià)中納入的文獻(xiàn)(去重后17篇)，共21篇RCT文獻(xiàn)最終進(jìn)入本文Meta分析(圖1)。

2.2 文獻(xiàn)特征 表1示，21篇文獻(xiàn)中，發(fā)達(dá)國家和地區(qū)18篇(美國11篇、加拿大2篇、英國、德國、荷蘭、中國香港和以色列各1篇)，發(fā)展中國家印度3篇；2000年以前發(fā)表13篇(61.9%), ～2010年發(fā)表4篇，～2020年發(fā)表4篇；新生兒12篇(54.5%)，兒童4篇，新生兒+兒童人群5篇；試驗(yàn)組肝素劑量以10 U·mL-110篇(47.6%)，1、2和100 U·mL-1各2篇，5和0.5 U·mL-1各1篇，2篇為將不同劑量肝素(0.1、0.25、0.5和1 U·mL-1)加入全腸外營養(yǎng)液(TPN)中，2篇文獻(xiàn)未提及肝素劑量；對照組均為同等量的生理鹽水；封管時間分別為q3h、q4h、q6h、q8h和用藥前后。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

續(xù)表1 1998[23]美國RCT兒童PICU/NICU24G1,2NS 1 mL+肝素10 U·mL-1NS 1 mL無1997[24]美國RCT新生兒NICU24G1,2NS 0.6 mL+肝素10 U·mL-1,q4hNS 0.6 mL,q4h無1992[25]美國RCT新生兒NICU24G1,2NS(劑量不詳)+肝素0.5 U·mL-1NS(劑量不詳)無2008[26]印度RCT1 d至12歲兒科22G,24G1,2NS 1 mL+肝素100 U·mL-1,NS 1 mL無

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 表2顯示，21篇文獻(xiàn)均采用ROB 2.0行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。3篇為低風(fēng)險(xiǎn)，8篇中風(fēng)險(xiǎn)，10篇高風(fēng)險(xiǎn)。

表2 21篇文獻(xiàn)ROB2.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2.4 發(fā)表偏倚 圖2漏斗圖集中在頂部，但不對稱，可能存在其他原因?qū)е露前l(fā)表偏倚；圖3漏斗圖基本對稱，右下角有缺失，可能存在陰性結(jié)果未發(fā)表的可能。

2.5 主要結(jié)局指標(biāo)Meta分析

2.5.1 PIVC的留置時間 圖4顯示，基于21篇文獻(xiàn)的匯總，I2=91%，隨機(jī)效應(yīng)模型。肝素溶液沖封管(n=2 020),生理鹽水沖封管(n=2 092)，PIVC留置時間延長8.62 h(95%CI:2.98～14.26)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；12篇新生兒人群的文獻(xiàn)匯總(I2=95%)，其中文獻(xiàn)[6,12,22,25]異質(zhì)性大，去除后再行Meta分析,結(jié)果顯示(圖5)，8篇新生兒人群的文獻(xiàn)匯總(I2=56%，隨機(jī)效應(yīng)模型)，PIVC留置時間延長6.04 h(95%CI:4.17～7.91)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖4顯示，5篇新生兒+兒童人群文獻(xiàn)匯總(I2=20%，隨機(jī)效應(yīng)模型)，PIVC留置時間延長6.22 h(95%CI:2.72～9.73)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 3篇兒童人群文獻(xiàn)匯總(I2=27%，固定效應(yīng)模型)，PIVC留置時間延長6.94 h(95%CI:-1.27 ～15.15)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5.2 PIVC并發(fā)癥發(fā)生率 圖6顯示，基于18篇文獻(xiàn)的匯總(I2=19.5%，固定效應(yīng)模型)。肝素較生理鹽水沖封管，并發(fā)癥的發(fā)生率降低17%(RR=0.83,95%CI:0.71～0.97)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義; 9篇新生兒文獻(xiàn)的匯總(I2=0%，固定效應(yīng)模型)，并發(fā)癥的發(fā)生率降低25%(RR=0.75,95%CI:0.62～0.91)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；4篇兒童人群的文獻(xiàn)匯總(I2=19%，固定效應(yīng)模型)和5篇新生兒+兒童人群文獻(xiàn)匯總(I2=43%，固定效應(yīng)模型)并發(fā)癥的發(fā)生率降低差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 次要結(jié)局指標(biāo)

2.6.1 出血 肝素溶液較生理鹽水封管，新生兒人群(3篇文獻(xiàn)[6-8]匯總，I2=0%，固定效應(yīng)模型)肝素導(dǎo)致出血的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.56(95%CI：0.22～1.42)。文獻(xiàn)[7]排除了是由于輸注肝素導(dǎo)致的出血，文獻(xiàn)[6]和[8]為輸注肝素導(dǎo)致顱內(nèi)出血。

2.6.2 HIT 2篇文獻(xiàn)[8,9]報(bào)道了肝素和生理鹽水組HIT的發(fā)生率(無數(shù)據(jù))，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.7 GRADE證據(jù)評價(jià) 表3顯示，21篇文獻(xiàn)雖為RCT但局限性降2～3級，不一致性均降2級，體現(xiàn)在肝素封管劑量和間隔時間，留置時間文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚降1級。均無升級，均為極低質(zhì)量。

表3 不同封管液在PIVC中應(yīng)用的效果比較證據(jù)概要表

3 討論

PIVC是臨床上最常應(yīng)用的靜脈通路之一。目前臨床對于PIVC的封管液有一次性0.9%生理鹽水的便攜式封管液產(chǎn)品，可以極大降低臨床護(hù)理人員的工作量，減少護(hù)理人員的工作時間，但PIVC的沖封管溶液也是臨床上一直爭論的話題。

2005年的系統(tǒng)評價(jià)[3]認(rèn)為新生兒人群肝素較生理鹽水不能延長PIVC的使用時間，2013年的系統(tǒng)評價(jià)[4]則認(rèn)為使用可以明顯延長PIVC的使用時間并且可以降低并發(fā)癥的發(fā)生率。以上截然不同的結(jié)論可能與納入的文獻(xiàn)數(shù)量、研究對象、肝素輸注的方式(間歇輸注vs持續(xù)輸注)等有關(guān)。本研究是在2篇系統(tǒng)評價(jià)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上去重整合17篇文獻(xiàn)，再重新檢索補(bǔ)充了4篇新文獻(xiàn)，21篇文獻(xiàn)匯總顯示肝素較生理鹽水封管PIVC留置時間有優(yōu)勢[8.62 h(95%CI:2.98～14.26)]，鑒于有4篇文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，去除4篇異質(zhì)較大的文獻(xiàn)后再行Meta分析，新生兒人群(8篇文獻(xiàn))、新生兒和兒童人群 (5篇文獻(xiàn))和17篇文獻(xiàn)匯總后，PIVC留置時間延長分別為6.04 h(95%CI:4.17～7.91)、6.32 h(95%CI:3.52～9.13)和6.16 h(95%CI:4.64～7.68)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，異質(zhì)性變小，置信區(qū)間縮窄，結(jié)論更穩(wěn)健。雖然去除異質(zhì)性較大的4篇新生兒文獻(xiàn)，但新生兒人群仍然存在中等異質(zhì)性(I2=56%)，考慮與肝素封管劑量、形式和時間間隔有關(guān)，結(jié)合21篇文獻(xiàn)匯總并發(fā)癥發(fā)生率降低了17%(95%CI:0.71～0.9)，其中新生兒人群并發(fā)癥的發(fā)生率降低25%(95%CI:0.62～0.91)，不影響對新生兒人群用肝素封管PIVC留置時間延長6 h的信心。但對于新生兒以外的兒童人群肝素較生理鹽水封管PIVC留置時間延長作用不明顯。

2篇文獻(xiàn)報(bào)道了使用肝素封管后導(dǎo)致顱內(nèi)出血，與生理鹽水相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍需引起臨床高度注意。2篇文獻(xiàn)報(bào)道了HIT的發(fā)生情況，雖肝素與生理鹽水相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對于有肝素禁忌證的患兒在使用肝素時仍需檢測相應(yīng)臨床指標(biāo)。

本文不足與局限性：①納入的文獻(xiàn)研究年代久遠(yuǎn)，2000年以前發(fā)表的文獻(xiàn)占61.9%，近年來對于PIVC封管液選擇的研究較少[27,28]；②18篇文獻(xiàn)來自發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，可能影響結(jié)論外推性，國內(nèi)PIVC的使用率為83.2%～94.4%，臨床對于PIVC的需求仍處于較高水平，但國內(nèi)研究報(bào)道不多；③文獻(xiàn)總體質(zhì)量極低，影響對本文結(jié)論的信心。