口服復(fù)方新諾明治療新生兒耐藥腸桿菌敗血癥9例病例系列報(bào)告

劉仕祺 杜 娟 楊子馨 李 耿 陳 璐 齊宇潔 黑明燕

近年來，隨著新生兒救治水平的提高，極低甚至超低出生體重兒的存活率逐漸升高，這些患兒住院時間長、免疫功能低下，是發(fā)生院內(nèi)感染的高危人群。同時，隨著產(chǎn)前預(yù)防性抗菌藥物的應(yīng)用及NICU患兒廣譜抗菌藥物的應(yīng)用，抗菌藥物耐藥的問題日益嚴(yán)峻[1]。新生兒發(fā)生廣譜耐藥菌感染時，其藥敏結(jié)果提示可選用的抗菌藥物種類非常有限，例如僅對黏菌素、磷霉素等敏感，而其他年齡階段的患兒可選用的抗菌藥物，對于新生兒而言則屬于超說明書用藥[2,3]。由于新生兒具有獨(dú)特的生理學(xué)特點(diǎn)，成人的藥代動力學(xué)研究結(jié)果不能作為新生兒用藥的依據(jù)，超說明書用藥的情況在新生兒科非常普遍。研究顯示，即便會增加新生兒發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險，新生兒超說明書用藥的比例仍然很高(38.0%～93.4%)[4,5]，更多見于在NICU住院的早產(chǎn)兒。抗菌藥物是早產(chǎn)兒最常見的超說明書用藥[6]。

復(fù)方新諾明(SMZco)是磺胺甲惡唑(SMZ)與甲氧芐啶(TMP)的復(fù)方制劑，其中SMZ的藥理作用是抑制細(xì)菌合成葉酸，從而使細(xì)菌無法實(shí)現(xiàn)自我復(fù)制，TMP則可加強(qiáng)SMZ的抗菌作用，因此SMZco抗菌譜較廣。文獻(xiàn)報(bào)道，SMZco對治療某些細(xì)菌(如嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌、大腸埃希菌等[7-11])引起的新生兒感染有效。但因該藥可與膽紅素競爭白蛋白結(jié)合位點(diǎn)，說明書明確不建議在2月齡以下的嬰兒中使用，因此新生兒科醫(yī)生幾乎不選擇該藥為新生兒經(jīng)驗(yàn)性一線抗菌藥物。同時，近十幾年來隨著SMZco耐藥性的增加，其在兒科的應(yīng)用也極大減少，僅占兒科用藥的0.1%[12,13]。SMZco口服制劑的生物利用度高達(dá)90%[14]。

本文總結(jié)聯(lián)合應(yīng)用口服SMZco治療新生兒耐藥腸桿菌敗血癥的經(jīng)驗(yàn)和臨床療效。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 通過醫(yī)院藥物管理系統(tǒng)，檢索并申領(lǐng)同時符合以下條件的SMZco病歷：①2018年1月至2021年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)新生兒中心住院、入院時日齡≤28 d或矯正胎齡≤44 周的患兒；②住院期間CRE敗血癥診斷明確(有明確的細(xì)菌感染臨床表現(xiàn)+CRE培養(yǎng)陽性)；③口服SMZco聯(lián)合抗感染治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合以下任1項(xiàng)的病例被排除：①醫(yī)療糾紛病例；②預(yù)防性口服SMZco(定義：預(yù)防機(jī)會性致病菌感染，每周口服3 d，暫停4 d)。

1.3 SMZco超說明書用藥流程和方案 ①基于CRE敗血癥診斷明確且面對抗生素選擇受限，②經(jīng)新生兒醫(yī)生、藥師和兒科感染科會診，認(rèn)為應(yīng)用SMZco獲益明顯，不良反應(yīng)可控，向患兒家長建議予口服SMZco聯(lián)合抗感染治療；③患兒家長接受醫(yī)生建議，簽署超說明書用藥知情同意書；④SMZco片劑的規(guī)格為每片0.48 g(含SMZ 0.4 g，TMP 0.08 g); ⑤參考>2月齡兒童SMZco推薦劑量，SMZ 20～30 mg·kg-1、TMP 4～6 mg·kg-1，q 12 h，根據(jù)患兒病情決定療程；⑥觀察用藥期間過敏反應(yīng)、膽紅素腦病表現(xiàn)，每周監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能。

1.4 倫理 本文總結(jié)的病例報(bào)告經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)(2021-E-191-R)。

1.5 臨床資料采集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)采集符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的嬰兒的臨床資料：性別，胎齡，出生體重，入院日齡/糾正胎齡、主要診斷，手術(shù)情況、深靜脈置管(PICC，CVC，UVC，PORT，臨時透析導(dǎo)管、隧道式中心靜脈導(dǎo)管)史，有創(chuàng)通氣時間，臨床表現(xiàn)(出現(xiàn)腸桿菌感染時的臨床癥狀)，口服SMZco前抗生素應(yīng)用時間，是否延長美羅培南輸注時間(超出美羅培南藥代動力學(xué)建議用藥時間以外的時間)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染[15][①CSF的WBC≥20個/mm3、蛋白>1.7 g·L-1(足月兒)、葡萄糖<2.2 mmol·L-1或低于當(dāng)時血糖的40%；②CSF培養(yǎng)陽性]，標(biāo)本類型，培養(yǎng)陽性時間(從入我院至陽性培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)時間)，菌種，藥敏試驗(yàn)(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林、頭孢唑林、厄他培南、頭孢吡肟、氨曲南、阿米卡星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、美羅培南、頭孢呋辛、氯霉素、SMZco、四環(huán)素、替加環(huán)素)，耐藥情況(耐藥、敏感、中介)，口服SMZco前后WBC、PLT和CRP，口服SMZco時日齡、矯正胎齡、劑量，口服SMZco起止時間，聯(lián)合用藥的名稱和種類。用藥后出現(xiàn)肝功能損害、腎功能損害、過敏反應(yīng)、新生兒核黃疸、溶血性貧血、PLT減少等不良反應(yīng)。根據(jù)患兒出院時轉(zhuǎn)歸情況分為治愈(包括好轉(zhuǎn))及未愈(包括因病情危重放棄治療)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的病歷12例，排除3例因存在原發(fā)或繼發(fā)免疫缺陷，出院時醫(yī)囑預(yù)防應(yīng)用SMZco。表1顯示，9例應(yīng)用SMZco的嬰兒中，男5例，女4例；入我院時8例為早產(chǎn)兒，平均胎齡為(31.0±4.4)周；6例住院期間曾接受手術(shù)治療，其中腹部手術(shù)4例、心臟外科手術(shù)1例、心臟外科手術(shù)聯(lián)合腹部手術(shù)1例；8例有深靜脈置管史；機(jī)械通氣時間(793±381)h；3例在美羅培南基礎(chǔ)上應(yīng)用SMZco，在美羅培南/利奈唑胺和頭孢曲松基礎(chǔ)上應(yīng)用SMZco各1例，4例單獨(dú)應(yīng)用SMZco；標(biāo)本類型：單純痰3例，單純血2例，PICC管端、傷口分泌物各1例，血+痰和血+腦脊液各1例。

表1 9例耐藥腸桿菌感染新生兒一般資料及病原學(xué)結(jié)果

9例均接受靜脈廣譜抗菌藥物治療17～68 (31.6±16.4)d,5例延長美羅培南輸注時間,感染依然不能有效控制(臨床癥狀不改善，且血炎癥指標(biāo)不好轉(zhuǎn)或進(jìn)一步升高); 2例符合CNS感染診斷。

2.2 藥物敏感試驗(yàn) 表1顯示，9例嬰兒入院第39(23.5,49)d(矯正胎齡33～48+6周)均出現(xiàn)耐藥菌陽性培養(yǎng)結(jié)果，其中6例嬰兒CRE敗血癥均發(fā)生在術(shù)后；8例培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，1例為大腸埃希菌，均能產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)，對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥；對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林、頭孢唑林、厄他培南、頭孢吡肟、氨曲南、美羅培南和頭孢呋辛耐藥，對阿米卡星耐藥3例、敏感6例，對慶大霉素耐藥5例、敏感4例，對環(huán)丙沙星耐藥6例、敏感3例，對氯霉素中介2例、敏感7例，對四環(huán)素耐藥3例、敏感5例、中介1例，對SMZco和替加環(huán)素均敏感。

2.3 SMZco 應(yīng)用 表2顯示，SMZco 應(yīng)用前血CRP明顯升高7例，WBC異常6例、PLT減少5例；口服SMZco日齡為49(38,70.5)d；3例為序貫口服SMZco；6例為聯(lián)合碳青霉烯類或三代頭孢菌素治療，5例合并PLT減少，感染程度重；SMZco的劑量以SMZ含量計(jì)，為40～60 mg·kg-1·d-1，給藥途徑為口服。

表2 9例耐藥腸桿菌感染新生兒的藥敏結(jié)果

2.4 SMZco治療療程及疾病轉(zhuǎn)歸 表3顯示，3例自動出院未完成療程；6例應(yīng)用SMZco(24.3±11.6)d，其中1例病原標(biāo)本為深部痰者SMZco應(yīng)用10 d，另5例均>2周；臨床癥狀均改善，用藥后WBC、PLT均恢復(fù)正常，7例CRP降至正常，2例自動出院前CRP亦明顯下降。4例血培養(yǎng)陽性的嬰兒中，1例自動出院，3例治療后血培養(yǎng)均為陰性。例7自動出院后電話隨訪，在院外繼續(xù)口服SMZco治療，出院3個月后門診復(fù)查血常規(guī)正常，腦脊液細(xì)胞數(shù)明顯下降。

表3 9例耐藥腸桿菌感染新生兒應(yīng)用SMZco治療情況

2.5 SMZco治療不良反應(yīng) 9例SMZco用藥期間均未發(fā)生過敏反應(yīng)，無膽紅素腦病表現(xiàn)，未出現(xiàn)溶血性貧血、PLT減少，3例僅ALT有2.2～3.5倍的升高，對癥治療后均降至正常，腎功能均正常。

3 討論

本文總結(jié)了9例診斷明確的CRE敗血癥患兒(明確的細(xì)菌感染臨床表現(xiàn)+培養(yǎng)陽性)口服SMZco聯(lián)合抗感染治療的經(jīng)驗(yàn)，這些患兒均在新生兒期起病、重癥感染入住NICU，均經(jīng)強(qiáng)廣譜抗生素靜脈用藥治療仍不能取得滿意療效，面對抗生素選擇困難，根據(jù)藥敏結(jié)果、經(jīng)團(tuán)隊(duì)討論后選擇口服SMZco治療，7例取得了較為滿意的臨床效果。9例用藥期間均未發(fā)生過敏反應(yīng)，無膽紅素腦病表現(xiàn)，腎功能均正常，有3例ALT 2.2～3.5倍升高，對癥治療后均降至正常，余未觀察到嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。2例自動出院后臨床結(jié)局不明。因此，本文9例患兒雖然超SMZco說明書用藥，但取得風(fēng)險與獲益的平衡。需要說明的是，僅是病例報(bào)告，不足以得出SMZco在新生兒或小嬰兒的療效和安全性的結(jié)論，臨床選擇應(yīng)當(dāng)慎重。

腸桿菌(如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌)是新生兒，尤其是早產(chǎn)兒院內(nèi)感染的常見病原，對早產(chǎn)兒治療及預(yù)后有重要影響[16]。腸桿菌通過基因突變，產(chǎn)生各種β內(nèi)酰胺酶，如NDM-1、NDM-5等，抑制抗菌藥物的活性，從而出現(xiàn)多重耐藥[17]。碳青霉烯類藥物曾被認(rèn)為是耐藥的革蘭陰性桿菌引起嚴(yán)重感染的最后選擇[18]，但隨著其在NICU的廣泛應(yīng)用，碳青霉烯類耐藥的細(xì)菌感染逐漸成為一個棘手的問題。一項(xiàng)國內(nèi)兒童?？漆t(yī)院的結(jié)果顯示，腸桿菌中碳青霉烯耐藥株的檢出率達(dá)27.1%[19]。治療CRE感染，成人較多應(yīng)用黏菌素或替加環(huán)素，但其可能有腎臟毒性，且在新生兒中因無相關(guān)藥代動力學(xué)結(jié)果而應(yīng)用受限[16]。

SMZco通過抑制葉酸代謝達(dá)到抑制細(xì)菌生長繁殖的作用，體外藥敏試驗(yàn)提示其對CRE具有較好的抑制作用。本研究中88.9%為早產(chǎn)兒，且以極低/超低出生體重兒為主，住院時間均>4周，為SMZco應(yīng)用的潛在高危人群。9例患兒中，5例為血流相關(guān)感染，3例為機(jī)械通氣下肺部感染，1例為傷口感染，均伴有炎癥指標(biāo)的異常，病原學(xué)檢查提示均為ESBL陽性的CRE感染，藥敏結(jié)果提示SMZco具有一定的抗菌療效。病原學(xué)依據(jù)為SMZco應(yīng)用的必備實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。本研究中，患兒足量應(yīng)用美羅培南治療>2周，臨床癥狀(包括感染癥狀、需呼吸支持程度)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無好轉(zhuǎn)，規(guī)范應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物治療效果欠佳，亦是應(yīng)用SMZco治療的重要依據(jù)。因而，在新生兒，尤其是極低、超低出生體重兒中，住院時間>4周，出現(xiàn)明確CRE感染，尤其是血流相關(guān)或肺部感染，在足量、規(guī)律應(yīng)用一線經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后，臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或培養(yǎng)結(jié)果無明顯好轉(zhuǎn)時，與家長進(jìn)行充分溝通并取得知情同意，由臨床醫(yī)生和藥師共同決定，作為應(yīng)用SMZco的主要適應(yīng)證和依據(jù)。

對于>2月齡的兒童，SMZco推薦劑量為每次SMZ 20～30 mg·kg-1、TMP 4～6 mg·kg-1q 12 h。有病理報(bào)告顯示，對于耐藥菌感染的早產(chǎn)兒，受組織濃度的影響，建議提高SMZco的用量[20]。本文SMZco口服劑量均依據(jù)2月齡以上兒童的推薦劑量，3例為單獨(dú)用藥，其他均聯(lián)合美羅培南或三代頭孢治療，均顯示了較好的療效，未出現(xiàn)因重癥感染死亡的病例。目前，CRE治療時采用單一用藥還是聯(lián)合碳青霉烯類藥物，尚存在爭議[16]，本文單獨(dú)應(yīng)用SMZco的3例患兒，臨床表現(xiàn)相對較輕，且培養(yǎng)陽性的標(biāo)本為痰液及傷口分泌物，血培養(yǎng)均為陰性。對于臨床癥狀重、明確存在敗血癥或化膿性腦膜炎的患兒，本研究中仍聯(lián)合應(yīng)用了碳青霉烯類抗菌藥物，并采取調(diào)整劑量及延長輸注時間的方法增加其抗感染效果。目前，尚無SMZco在新生兒中應(yīng)用的療程推薦，本文除1例痰培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌感染的患兒應(yīng)用10 d，其他患兒療程均>2周，主要取決于臨床癥狀及感染部位。SMZco說明書中的適應(yīng)證較多應(yīng)用于呼吸道、泌尿系感染，本文例7為肺炎克雷伯菌感染引起的化膿性腦膜炎患兒，經(jīng)SMZco治療10 d，體溫好轉(zhuǎn)，家長自動出院后繼續(xù)口服SMZco，隨訪發(fā)現(xiàn)炎癥指標(biāo)及腦脊液均明顯好轉(zhuǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道1例腦膜炎膿毒性黃桿菌感染引起的早產(chǎn)兒化膿性腦膜炎，經(jīng)SMZco 3周治療后治愈，一定程度上反映了其在CNS感染中的應(yīng)用價值[7]。

SMZco因其在新生兒中潛在的不良反應(yīng)，如核黃疸、過敏反應(yīng)、溶血性貧血、肝腎功能損害等，使其在NICU的應(yīng)用受限。本文觀察到輕度肝酶升高3例，予對癥治療后很快降至正常。既往認(rèn)為，磺胺類藥物可以將膽紅素從血漿中的白蛋白結(jié)合位點(diǎn)移除，導(dǎo)致血漿膽紅素升高，從而穿過血腦屏障，到達(dá)中樞神經(jīng)元引起核黃疸，是其在2月齡以下新生兒禁用的主要原因。本文9例患兒均未出現(xiàn)膽紅素腦病表現(xiàn)，可能與這些患兒雖為早產(chǎn)兒，但在應(yīng)用SMZco時日齡均較大、血膽紅素水平普遍較低有關(guān)。1篇納入9項(xiàng)口服SMZco治療新生兒肺炎或敗血癥研究的綜述中，未發(fā)現(xiàn)包括神經(jīng)系統(tǒng)毒性在內(nèi)的明確不良反應(yīng)[21]。

本研究局限性：①作為療效研究，本文為病例系列報(bào)告，且僅為出院時結(jié)局，缺少遠(yuǎn)期隨訪結(jié)局；②應(yīng)用SMZco的日齡均超過了新生兒期，并不能代表在新生兒期使用的經(jīng)驗(yàn)；③本文未探討不同的SMZco聯(lián)合或序貫轉(zhuǎn)換用藥策略之間的差異，本文結(jié)果僅提示根據(jù)患兒全身癥狀、已接受的抗菌藥物治療效果、其他可選藥物種類、是否存在混合感染等因素進(jìn)行充分的利弊權(quán)衡，并遵守正規(guī)的超說明書用藥和家長書面知情告知流程。

綜上所述，對于有明確培養(yǎng)和藥敏結(jié)果的新生兒CRE感染，在充分應(yīng)用強(qiáng)廣譜抗生素治療仍不能取得滿意療效的情況下，可考慮聯(lián)合口服SMZco抗感染治療，但需嚴(yán)格遵守超說明書用藥和家長書面知情告知流程，密切監(jiān)測不良反應(yīng)。

致謝感謝我院藥劑科、病案室的同行在藥物作用機(jī)制、電子病歷信息收集等方面對本研究的大力支持。