血清IL-6和LDH水平在小細胞肺癌廣泛期患者預(yù)后評估中的價值

王瑩，王文杰

1.南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院（蘇州市立醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科,江蘇蘇州 215001；2.南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院（蘇州市立醫(yī)院）腫瘤放射治療科,江蘇蘇州 215001

肺癌作為癌癥相關(guān)死亡的主要病因之一，在我國占所有癌癥死亡總?cè)藬?shù)的30%[1]。肺癌可依據(jù)生物學特性進一步細分為非小細胞肺癌及小細胞肺癌。在所有肺癌中小細胞肺癌約占13%，惡性程度極高且侵襲性極強，因此易發(fā)生早期區(qū)域淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，不經(jīng)治療的患者的中位生存期僅為3～4個月[2]。為進一步評估小細胞肺癌患者的病情、改善預(yù)后，近期的多項研究開始聚焦可作為小細胞肺癌預(yù)后評估的相關(guān)指標。白細胞介素-6（IL-6）是一種炎癥因子，參與調(diào)節(jié)多種機體生物學活動，例如參與宿主免疫防御機制，調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長和分化，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[3]。乳酸脫氫酶（LDH）是在糖酵解過程中催化葡萄糖向乳酸轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶，作為系統(tǒng)性炎癥的一項重要指標，LDH與包括小細胞肺癌在內(nèi)的多種實體腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[4]。該文選取2016年1月—2019年5月蘇州市立醫(yī)院收治的病理確診為小細胞肺癌廣泛期患者44例,研究血清IL6、LDH水平，評估這兩項指標與小細胞肺癌廣泛期患者預(yù)后之間的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究選取蘇州市立醫(yī)院收治的確診為小細胞肺癌廣泛期的患者共44例。研究已通過蘇州市立醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者依據(jù)WHO第8版分期篩選。所有患者均完成依托泊苷+順鉑（EP）方案化療6周期?；颊吣挲g38～72歲，平均（57.3±8.2）歲。

1.2 納入與排除標準

納入標準：經(jīng)肺組織活檢、纖維支氣管鏡下或CT引導下細胞學檢查確診為小細胞肺癌；既往未行放化療及其他輔助治療；既往未行胸腔侵入性操作及肺部手術(shù)、病歷及隨訪資料完整。排除標準：非小細胞肺癌患者；合并其他類型腫瘤者；合并嚴重內(nèi)科疾病及全身感染性疾病者；既往肺癌復發(fā)者。所有入選患者均已簽署知情同意書。

1.3 方法

所有入選患者經(jīng)肘靜脈采集外周靜脈血。同時，為排除激素晝夜節(jié)律對IL-6、LDH水平的影響，所有患者在采血前均禁食8 h，于早上6:30-7:30從肘靜脈采集外周血樣本5～7 mL。血液樣本使用血液學分析儀(Sysmex XE-2100；Sysmex，日本神戶)進行分析。

1.4 觀察指標

采用電話隨訪、門診復查及入院評估等方式進行隨訪，隨訪截止至2020年5月30日，收集并評估入組患者的總生存期（OS）。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料采用中位數(shù)以及95%CI表示，進行秩和檢驗。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，分析血清IL-6、LDH水平高低對小細胞肺癌廣泛期患者預(yù)后是否有影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

截至2020年5月30日，44例患者均完成隨訪，隨訪時間3.8～19.94個月。

2.2 血清IL-6高組與低組小細胞肺癌廣泛期患者Kaplan-Meier生存曲線分析

根據(jù)血清IL-6中位數(shù)將患者分為兩組：IL-6≥4.94 pg/mL者共22例，定義為高組，IL-6＜4.94 pg/mL者共22例，定義為低組。血清IL-6高組中位OS為7.85(95%CI5.233～9.468)個月；低組OS為12.4(95%CI 9.714～17.286)個月。血清IL-6水平低組總生存期較高組更高，兩者差異有統(tǒng)計學意義（Z=0.042，P=0.001）。見圖1。

圖1 IL-6高組與低組小細胞肺癌廣泛期患者OS分析

2.3 血清LDH高組與低組小細胞肺癌廣泛期患者Kaplan-Meier生存曲線分析

根據(jù)血清LDH中位數(shù)將患者分為兩組：LDH≥196 U/L者共21例，定義為高組，＜196 U/L者共23例，定義為低組。血清LDH高組OS為7(95%CI 5.774～10.226)個月；低組OS為12(95%CI 8.714～16.286)個月。血清LDH水平低組總生存期較高組更高，兩者差異有統(tǒng)計學意義（Z=0.036，P=0.007）。見圖2。

圖2 LDH高組與低組小細胞肺癌廣泛期患者OS分析

3 討論

小細胞肺癌是最常見的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有一系列特殊的生物學行為，例如腫瘤細胞倍增時間短、生長迅速，侵襲性高，易早期發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移等[2]。因此，相比于非小細胞肺癌，絕大多數(shù)小細胞肺癌患者在確診時已是晚期，往往已喪失手術(shù)機會，由于治療手段有限，病死率高，5年生存率不足7%[5]。既往多項研究證實炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展、侵襲、血管生成和遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[6]。因此，該研究將通過探討治療前初始血清IL-6、LDH水平與小細胞肺癌廣泛期患者預(yù)后的相關(guān)性，評估IL-6、LDH是否可作為小細胞肺癌廣泛期患者的預(yù)后評估指標。

IL-6作為一種重要的炎癥因子，參與調(diào)節(jié)機體炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答。此外，IL-6被證實是多種腫瘤的生長調(diào)節(jié)因子，尚能誘導腫瘤缺氧微環(huán)境、參與腫瘤血管生成。既往的多項研究證實IL-6水平升高與多種實體惡性腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)[7]，尤其是非小細胞肺癌。然而，鮮有相關(guān)研究報道血清IL-6水平與小細胞肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性。2018年，Xi Ding等[3]的一項回顧性研究報道，血清IL-6水平＞5.9 pg/mL是影響不吸煙的晚期小細胞肺癌患者預(yù)后的一項獨立危險因子。基于IL-6在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用，該研究認為高IL-6水平與小細胞肺癌患者預(yù)后不良的相關(guān)機制可能包括以下幾種。①血清IL-6水平升高被證實與肺癌患者的癌因性疲勞和惡液質(zhì)狀態(tài)密切相關(guān)，因此，血清IL-6水平越高的患者往往腫瘤負荷更重，腫瘤進展更快、機體消耗更大，因此預(yù)后更差[8-9]。②IL-6作為一種多功能炎癥因子，主要由腫瘤細胞和免疫細胞分泌，其水平上調(diào)可抑制祖紅細胞的增殖，減少促紅細胞生成素的分泌，降低血循環(huán)中紅細胞壽命，甚至削弱胃腸道對鐵元素的吸收，導致腫瘤相關(guān)性貧血和腫瘤進展，從而降低患者的生活質(zhì)量、削弱各種抗腫瘤治療的效果，最終影響患者的生存期[10]?？紤]到血清IL-6水平升高與腫瘤性貧血之間的關(guān)聯(lián)，且晚期腫瘤患者通常合并有不同程度的腫瘤性貧血，推測血清IL-6升高的患者預(yù)后可能更差。在該研究中，血清IL-6水平≥4.94 pg/mL的小細胞肺癌廣泛期患者的OS為7.85個月，遠低于血清IL-6＜4.94 pg/mL組的12.4個月（P=0.001）。該研究結(jié)果與既往Ding等人[3]的是一致的，即血清IL-6水平越高的晚期小細胞肺癌患者預(yù)后越差。然而，考慮到目前鮮有研究報道IL-6影響小細胞肺癌發(fā)生和發(fā)展的具體機制，以及IL-6在小細胞肺癌患者預(yù)后評估中的作用，在今后的研究中，將進一步探究是否可將血清IL-6水平與血紅蛋白相結(jié)合用于小細胞肺癌廣泛期患者的預(yù)后評估。

Warburg現(xiàn)象是指即使是在供氧充足的腫瘤微環(huán)境下，腫瘤細胞依然通過糖酵解為各種細胞活動供能[11]。因此，作為參與糖酵解的關(guān)鍵酶，機體LDH水平一定程度上反應(yīng)了腫瘤組織的代謝水平及活躍狀態(tài)。在50%～60%的小細胞肺癌患者中可檢測到血清LDH水平的升高，既往多項研究也已證實血清LDH水平與小細胞肺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)[12-13]。例Liang Zhou等[14]的一項回顧性研究表明血清LDH水平＞370 U/L的小細胞肺癌廣泛期患者較LDH在245～370 U/L的患者預(yù)后更差。該研究推測高血清LDH與小細胞肺癌不良預(yù)后的可能機制包括以下幾種：①小細胞肺癌倍增時間短、腫瘤生長迅速，根據(jù)Warburg現(xiàn)象，血清LDH水平一定程度上反映了腫瘤細胞代謝活躍狀態(tài)，血清LDH值越高意味著腫瘤細胞增殖越快，腫瘤負荷越重、侵襲性越高[15]。②血清LDH水平升高可誘導缺氧誘導因子（HIF-α）的級聯(lián)反應(yīng)，加強腫瘤微血管形成，促進腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移。同時激活的HIF-α可增強LDH的活性，并參與構(gòu)建有利于腫瘤血管生成、血道轉(zhuǎn)移的腫瘤微環(huán)境，形成惡性循環(huán)[16]。③LDH活性增強引起的乳酸大量堆積可激活各種免疫抑制細胞，如調(diào)節(jié)性T細胞、腫瘤相關(guān)巨噬細胞和髓源性抑制細胞，削弱機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，有利于形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境[17]。該研究結(jié)果表明，血清LDH≥196 U/L的小細胞肺癌廣泛期患者OS為7個月，遠低于LDH＜196 U/L組的12個月（P=0.007），即血清LDH更高的小細胞肺癌廣泛期患者的預(yù)后更差，與前文提到的Zhou等的研究結(jié)果是一致的。

綜上所述，該研究通過分析血清IL-6、LDH與小細胞肺癌廣泛期患者OS的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清IL-6、LDH水平高的小細胞肺癌廣泛期患者預(yù)后更差?？紤]到血液生化、血清細胞因子檢測在臨床工作中已廣泛開展，具有價格低廉且檢測方便的優(yōu)勢，IL-6、LDH可運用于小細胞肺癌廣泛期患者的預(yù)后評估。然而，該研究仍有以下幾點不足之處：樣本量偏少，且來自單一中心，未將患者的吸煙狀況納入研究。為了更科學地評估血清IL-6、LDH對小細胞肺癌廣泛期癌患者預(yù)后判斷的意義，會在今后的研究中擴大樣本、進一步探究化療或放療后血清IL-6、LDH的變化情況對小細胞肺癌廣泛期患者預(yù)后的影響，為小細胞肺癌預(yù)后的評估提供更可靠有效的依據(jù)。