慢性乙肝病毒感染對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的影響*

盧 玲，蔣鈺雯，張晨露，蔣依憬，洪樂(lè)旻，黃春群，盧金鳳，范洪明，陳亦凡，郭 丹，劉海燕，黃紅銘**

（1南通大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇 226001；2南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

乙型病毒性肝炎（乙肝）由乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）引起，可表現(xiàn)為急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎、肝炎后肝硬化以及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）攜帶者[1]。全球估計(jì)有2.57億慢性HBV感染者[2]，亞洲國(guó)家HBV感染率明顯高于歐洲國(guó)家，主要分布在東南亞沿海地區(qū)[3]。多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）特征為骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能損害、血鈣升高和感染等[4]。大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期系統(tǒng)化療，適合移植治療的患者可選擇自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）。有研究表明，MM患者HBsAg陽(yáng)性率高于急性白血病等血液惡性腫瘤患者[5-6]。在接受大劑量化療和移植后免疫功能尚未重建時(shí)期，HBsAg陽(yáng)性MM患者發(fā)展為肝炎的幾率明顯增加[4，7]，HBsAg陽(yáng)性MM患者乙肝病毒再激活率高[8]。在化療過(guò)程中，HBV感染患者因爆發(fā)性病毒性肝炎死亡的可能性增大[5，9]。本文采用Meta分析方法，探討慢性HBV感染對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程 截至2020年3月11日，使用“HBV”，“HBsAg”，“Hepatitis B”，“Hepatitis B virus”，“MM”，“multiple myeloma”和“myeloma”等關(guān)鍵詞，搜索PubMed、Web of science、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)PRISMA準(zhǔn)則進(jìn)行合格研究。此外，還對(duì)其他論文中參考文獻(xiàn)列表進(jìn)行人工篩選。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):（1）均是MM確診患者；（2）HBsAg檢測(cè)必須在臨床試驗(yàn)前；（3）慢性HBV感染定義為血清HBsAg陽(yáng)性高于基線；（4）如果這些研究使用同一批患者，只納入最新、最完整的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）缺少必要的數(shù)據(jù)；（2）加工過(guò)的數(shù)據(jù)。從數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索出309篇文章，除去101篇重復(fù)文章，通過(guò)對(duì)標(biāo)題和（或）摘要的篩選，篩選出24篇，其中13篇因未檢測(cè)HBsAg或無(wú)充足的數(shù)據(jù)而被剔除，最終，11項(xiàng)隊(duì)列研究[6-7，10-18]、2103例MM患者納入Meta分析，其中219例HBsAg陽(yáng)性，1 884例HBsAg陰性。納入文獻(xiàn)的研究時(shí)間為1996～2017年，患者中位年齡≥45歲，通過(guò)Durie-Salmon分期、International Staging System分期對(duì)患者進(jìn)行疾病分期，以總體生存時(shí)間或無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間評(píng)估患者預(yù)后。

1.2 數(shù)據(jù)提取 由兩人獨(dú)立搜索文章，分別從中提取數(shù)據(jù)，由另一人確認(rèn)所提取的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)包括第一作者，發(fā)表時(shí)間，患者數(shù)量、國(guó)籍、性別、年齡，隨訪時(shí)間，治療方案，腫瘤分期和患者結(jié)局，包括總體生存時(shí)間（OS）的合并HR和95%可信區(qū)間。采用Newcastle-Ottawa-Scale評(píng)估納入研究的質(zhì)量。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Stata 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。采用合并的優(yōu)勢(shì)比（OR）及95%CI用于評(píng)估慢性HBV感染與臨床病理特征的關(guān)聯(lián)。采用具有95%CI的OS和風(fēng)險(xiǎn)比（HR）評(píng)估慢性HBV感染與患者預(yù)后之間的關(guān)系。當(dāng)文獻(xiàn)同時(shí)進(jìn)行多變量和單變量分析時(shí)，選擇多變量結(jié)果。如果論文未直接報(bào)告HR和95%CI，但提供Kaplan-Meier生存曲線，則從曲線獲得的數(shù)據(jù)推斷出HR和95%CI。應(yīng)用敏感性分析各研究間的異質(zhì)性，如存在顯著異質(zhì)性，P＜0.10或I2＞50%，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型評(píng)估合并的OR或HR，如P＞0.10，I2＜50%，則使用固定效應(yīng)模型。同時(shí)，還進(jìn)行了敏感性分析，通過(guò)依次省略每個(gè)包含性研究來(lái)檢查結(jié)果的穩(wěn)定性。采用Begg′s檢驗(yàn)和漏斗圖評(píng)估研究間的發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入本文Meta分析的11篇文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2011年—2018年，均為回顧性隊(duì)列研究，隨訪時(shí)間4～12年。其中4篇文獻(xiàn)報(bào)告了HR和95%CI，有2項(xiàng)研究的HR和95%CI是從生存曲線中提取數(shù)據(jù)計(jì)算得出。大部分患者是經(jīng)過(guò)化療的MM患者，一些是難治復(fù)發(fā)性患者。HBsAg陽(yáng)性檢測(cè)采用血清ELISA法。

2.2 慢性HBV感染與MM患者預(yù)后的關(guān)系 有6項(xiàng)研究提到慢性HBV感染與MM患者OS的關(guān)系，但研究的異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析聯(lián)合HR，顯示慢性HBV感染與患者預(yù)后不佳有關(guān)（HR=2.47，95%CI:1.54～3.97，P=0.000），但研究的異質(zhì)性仍未消除（I2=86.8%，P=0.000）。6項(xiàng)研究中有3項(xiàng)采用單變量分析，3項(xiàng)采用多變量分析，按照分析方法的不同分成兩組。結(jié)果顯示，單變量組（I2=56.0%，P=0.103）和多變量組（I2=0.0%，P=0.372）異質(zhì)性均較前下降，單變量組（HR=1.32，95%CI:1.01～1.73，P=0.042）和多變量組（HR=4.02，95%CI:2.76～5.86，P=0.000）慢性HBV感染均與患者預(yù)后不佳有關(guān)，結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 慢性HBV感染與MM患者臨床病理特征的關(guān)系 治療前（OR=3.24，95%CI:2.03～5.20，P=0.000）、治療中（OR=4.75，95%CI:2.95～7.67，P=0.000）、治療后（OR=2.91，95%CI:1.85～4.58，P=0.000）患者肝損傷與慢性HBV感染有關(guān)；HBV再激活與慢性HBV感染有關(guān)（OR=33.31，95%CI:12.71～87.29，P=0.000）。這些臨床特征與慢性HBV感染間聯(lián)系的異質(zhì)性很?。↖2=0.0%，P=0.960；I2=0.0%，P=0.931；I2=44.4%，P=0.126；I2=0.0%，P=0.685）。年 齡＜60歲（OR=1.09，95%CI:0.64～1.87，P=0.753）、更高級(jí)別DS分期（OR=0.83，95%CI:0.53～1.29，P=0.404）、更高級(jí)別ISS分期（OR=1.38，95%CI:0.98～1.93，P=0.064）、是否進(jìn)行ASCT（OR=1.81，95%CI:0.72～4.53，P=0.206）與患者慢性HBV感染均無(wú)關(guān)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 HBsAg陽(yáng)性與陰性多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后與臨床特征比較

2.4 敏感性分析與發(fā)表偏倚 通過(guò)敏感性分析逐個(gè)剔除所納入的研究，檢查重新合并的HR與原先HR是否有明顯差異，結(jié)果表明重新合并的HR變化不大。另外，使用Egger′s檢驗(yàn)和Begg′s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚，Begg′s漏斗圖形形狀基本對(duì)稱，提示OS無(wú)發(fā)表偏倚（P=0.452）。

3 討 論

現(xiàn)有的綜述和Meta分析大多集中在MM發(fā)病率與慢性HBV感染間的關(guān)系[19-20]。對(duì)照研究顯示MM患者HBV攜帶率顯著高于ALL患者[5]。2016年一篇Meta分析顯示HBV感染可能與MM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[20]，但具體機(jī)制還不清楚。MM是B細(xì)胞惡性腫瘤，而HBV感染誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生與肝細(xì)胞表面抗原反應(yīng)的特異性抗體，造成肝損傷，甚至導(dǎo)致患者發(fā)生暴發(fā)性肝炎而死亡[5]。

本文Meta分析顯示，HBsAg表達(dá)與MM患者OS有一定相關(guān)性，單因素分析及多因素分析都證明慢性HBV感染與MM患者預(yù)后不良有關(guān)。有慢性HBV感染的多發(fā)性骨髓瘤患者更容易在治療前、治療中、治療后發(fā)生肝功能損害，更可能發(fā)生乙肝病毒再激活。目前無(wú)明顯證據(jù)證明慢性HBV感染與患者年齡、DS分期、ISS分期以及ASCT有關(guān)。與HBsAg陰性患者相比，HBsAg陽(yáng)性患者預(yù)后較差。

HBsAg陽(yáng)性MM患者容易出現(xiàn)肝功能損傷的因素可能有:患者大多是中老年人，肝腎功能下降；使用肝毒性藥物；乙肝病毒損害肝細(xì)胞，化療或免疫抑制劑增加肝臟損傷幾率[4]。非甾體抗炎藥和抗生素是藥物性肝損傷最常見(jiàn)的原因。因此，在治療過(guò)程中預(yù)防肝功能損傷等不良事件的發(fā)生尤為重要。硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)藥物在MM治療中不可或缺，可顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[5，21-22]?；颊呱鏁r(shí)間延長(zhǎng)意味著治療時(shí)間更長(zhǎng)，免疫抑制化療進(jìn)一步促進(jìn)HBV攜帶者的病毒復(fù)制，導(dǎo)致大量肝細(xì)胞感染。停止化療后宿主免疫能力逐漸恢復(fù)，T淋巴細(xì)胞清除肝臟中HBV，可能導(dǎo)致不同程度的肝損傷，甚至暴發(fā)性肝炎[23]，患者生存時(shí)間可能因此縮短。

HBsAg陽(yáng)性MM患者發(fā)生HBV再激活，可導(dǎo)致死亡或中斷治療[11]，從而影響預(yù)后。具有以下特點(diǎn)的患者發(fā)生HBV再激活的機(jī)率更高:（1）病毒載量高、HBeAg陽(yáng)性和HBsAg陽(yáng)性；（2）男性、年齡較大；（3）使用造血干細(xì)胞移植和硼替佐米[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，不符合ASCT而接受硼替佐米方案治療的HBsAg陽(yáng)性MM患者，HBV激活率高于接受常規(guī)化療患者[11]。最近有研究顯示，非受體酪氨酸激酶（cellular-abelsongene，C-Abl）可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和生存，促進(jìn)cellin-RING ligase4介導(dǎo)的HBV聚合酶泛素化，進(jìn)而抑制HBV復(fù)制。硼替佐米在體外和體內(nèi)通過(guò)抑制C-Abl激酶活性阻斷HBV聚合酶泛素化，可能導(dǎo)致HBV再激活的增加[24]。但在規(guī)范使用抗病毒藥物預(yù)防下，HBsAg陽(yáng)性患者接受硼替佐米治療后HBV再激活的發(fā)生率顯著下降[11]。因此硼替佐米治療HBV感染的MM患者應(yīng)在治療結(jié)束后12～24個(gè)月進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，并在抗病毒治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)繼續(xù)監(jiān)測(cè)HBV DNA含量[25-27]。另有研究顯示，HBsAg是影響MM患者ASCT治療后總體生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素[10]，HBsAg陽(yáng)性患者OS明顯降低[6，10]。由于移植后需要使用免疫抑制劑，HBsAg陽(yáng)性MM患者發(fā)展成乙肝的可能性增加。ASCT治療的MM患者HBV再激活率高于未行ASCT患者，ASCT是HBV再激活的危險(xiǎn)因素[28]。

HBsAg陽(yáng)性MM患者應(yīng)早期應(yīng)用拉米夫定等抗病毒藥物，并加強(qiáng)護(hù)肝治療，以降低HBV再激活率，改善肝功能。許多臨床研究證實(shí)預(yù)防措施可降低HBV激活率、肝炎嚴(yán)重程度和死亡率[4]。一些指南建議對(duì)HBV DNA水平進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，在檢測(cè)到HBV DNA時(shí)就開(kāi)始使用抗病毒藥物[29]。另一些指南認(rèn)為，對(duì)于接受含有B細(xì)胞消耗劑治療或HSCT的高?；颊撸ㄗh預(yù)防性使用抗病毒藥物[27，30-31]。恩替卡韋具有強(qiáng)大的抗病毒活性，其預(yù)防HBV再激活的作用優(yōu)于拉米夫定，且長(zhǎng)期使用不易出現(xiàn)耐藥[32-34]。在抗病毒藥物治療期間，我們可以根據(jù)HBV DNA來(lái)監(jiān)測(cè)患者病情并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療。澳大利亞專家共識(shí)認(rèn)為，接受免疫抑制藥物或者ASCT治療的HBV感染患者需要在治療結(jié)束后12～24個(gè)月進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，并在預(yù)防性抗病毒治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)繼續(xù)監(jiān)測(cè)HBV DNA含量[25]。也有人認(rèn)為MM患者預(yù)防性抗病毒治療可能需要更長(zhǎng)時(shí)間。