a-硫辛酸在糖尿病及糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用

鄢楠祺 劉嘉怡

【關(guān)鍵詞】a一硫辛酸，糖尿病，牙周炎，糖尿病并發(fā)癥，氧化應(yīng)激反應(yīng)

1糖尿病的概述

1.1糖尿病的現(xiàn)狀

糖尿病是一種典型的慢性疾病，其主要與胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷有關(guān)，且具有發(fā)病率高、并發(fā)癥多、病程長等特點。過去已有的資料顯示，如果糖尿病不加以干預(yù)以致惡化，那么很容易引出更多嚴重的心血管疾病，屆時不但會對病人全身的各器官造成不良影響，嚴重者甚至可能危及其生命。近幾年來，由于老齡化問題日益加重、人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、作息習慣等因素的影響，不僅導致糖尿病發(fā)生率持續(xù)上升，而且導致患者死亡率持續(xù)上升，嚴重損害了患者的身體健康。對老年糖尿病予以深化分析后獲知，誘發(fā)糖尿病的主要原因為不良飲食習慣，以血糖高水平和血脂代謝異常為主要臨床表現(xiàn)，對患者的生活質(zhì)量和正常生活產(chǎn)生了十分嚴重的影響。換言之，糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝疾病，是僅次于腫瘤和心血管病的第三大疾病，逐年遞增的患病人數(shù)正嚴重影響全球人類的健康。同時糖尿病的低齡化趨勢越來越明顯，據(jù)統(tǒng)計超過110萬14歲以下兒童患有I型糖尿病。

1.2糖尿病及其并發(fā)癥的相關(guān)致病機制的研究

糖尿病分為I型和II型兩種，2017國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）與牙周病學歐洲聯(lián)合會（EFP）聯(lián)合會議的報告中稱，研究顯示II型糖尿病與牙周炎關(guān)系密切，I型糖尿病與牙周病的關(guān)系尚缺乏足夠的實驗數(shù)據(jù)證明。糖尿病主要的特征是會導致機體產(chǎn)生高血糖，而高血糖會增加氧化應(yīng)激，特別是由于高血糖直接關(guān)系到晚期糖化終末產(chǎn)物（AGEs）以及活性氧（ROS）的產(chǎn)生。氧化應(yīng)激既是誘發(fā)糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同時也是導致糖尿病并發(fā)癥出現(xiàn)的共同機制，該反應(yīng)主要是由于抗氧化能力的降低和（或）氧自由基的產(chǎn)生增加而發(fā)生的。無論是在世界范圍內(nèi)還是在我國，糖尿病均屬于十分常見的慢性疾病之一，不僅發(fā)病率較高，而且死亡率較高，以脂肪代謝過程不同程度出現(xiàn)紊亂和血液葡萄糖含量持續(xù)處于較高水平為主要臨床特征。對于老年糖尿病病人而言，較正常人群而言，其空腹糖化血紅蛋白和總膽固醇濃度要遠遠較高，尤其是患者攝入食物后極易出現(xiàn)脂類微粒持續(xù)堆積的情況，大大加大了冠心病的發(fā)生可能性，并且使得動脈粥樣硬化的發(fā)生概率持續(xù)升高。

2牙周炎的現(xiàn)狀及其相關(guān)致病機制

2.1牙周炎的現(xiàn)狀

牙周炎屬于口腔慢性疾病之一，發(fā)病早期多無顯著臨床癥狀，在口腔中微生物數(shù)量不斷增加的情況下，會導致產(chǎn)生菌斑，通常菌斑不會隨著沖洗口腔和漱口清除，并隨著病情的持續(xù)發(fā)展，可能導致牙周袋壁潰瘍的情況，甚至導致牙齒松動的情況產(chǎn)生。此外，還可能導致牙齒縫隙過大，食物長期嵌入牙齒而難以剔除的情況，繼而也可能導致牙周炎的產(chǎn)生。牙周炎是世界第六大最流行的疾病，也是口腔最常見的疾病之一，有流行病學調(diào)查研究結(jié)果甚至表明，牙周炎是所有口腔疾病中導致人壽命縮短的主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球牙周病的患病率在40%-75%，而我國第三次口腔流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，35歲以上牙周炎的患病率已經(jīng)超過了80%。由此說明，牙周炎現(xiàn)已成為了我國18歲以上人群牙齒缺失、咀嚼器官功能喪失的首要原因。人類與牙周病之間的抗爭由來已久。在敘利

Assurbenipal圖書館發(fā)現(xiàn)的距今4000年前的楔形文字泥板，就描述了巴比倫人和亞述人用來治療牙周炎的醫(yī)療方法。現(xiàn)代醫(yī)學經(jīng)過數(shù)千年的發(fā)展，目前已形成了一套相對完善的牙周治療的標準體系，在此基礎(chǔ)上又不斷催生出新的牙周治療的方法從而對原有的體系進行完善和補充，如抗氧化劑在輔助牙周治療方面的應(yīng)用已成為牙周研究領(lǐng)域的熱門課題之一。通常情況下，人們對該病癥的重視程度不夠，繼而導致病情被拖延，不僅加大了治療難度，而且會患者難以正常進食，產(chǎn)生抑郁、煩躁等負面情緒，大大降低了患者的生活質(zhì)量。

2.2牙周炎的致病機制

牙周炎屬于牙周病最常見的致病形式之一（另一種是牙齦炎），是一組影響牙齒支持組織（包括牙齦、牙周膜、牙骨質(zhì)和牙槽骨）的一種炎癥性疾病，吸煙和糖尿病等都是牙周炎的高風險因素。通常是由于牙周病病原體（如牙齦卟啉單胞菌等）的存在而導致的持續(xù)感染和炎癥的結(jié)果，其特點是進行性和不可逆性的牙槽骨喪失，最終導致牙齒松動甚至脫落。牙齦卟啉單胞菌其產(chǎn)生的內(nèi)毒素是脂多糖（1ipopolysaccharide，LPS），與單核巨噬細胞一樣，人牙周韌帶成纖維細胞在受到脂多糖刺激時也會分泌IL-1 B、IL-6、IL-8和TNF-a等炎癥因子。在TNF-a的誘導下，成骨細胞容易產(chǎn)生破骨細胞分化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等物質(zhì)，據(jù)相關(guān)研究資料顯示，破骨細胞分化因子可使破骨前體細胞轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細胞，加速骨的吸收;基質(zhì)金屬蛋白酶則能夠促進骨基質(zhì)的降解，造成牙槽骨吸收的同時，還會推動牙周炎的發(fā)生與發(fā)展。

近來有不少專家學者經(jīng)長期研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在牙周炎的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，有研究發(fā)現(xiàn)，血漿抗氧化活性（過氧化氫酶、總抗氧化能力、谷胱甘肽還原酶）的降低可能與牙周病的發(fā)病機制有關(guān)，但有關(guān)牙周炎癥組織中大量ROS產(chǎn)生的具體機制尚缺乏足夠足夠研究。最新的一項研究結(jié)果顯示一種“過度激活”的多形核中性粒細胞似乎與此有著密切聯(lián)系，事實上，多形核中性粒細胞作為第一免疫反應(yīng)細胞在牙周健康和天然免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用，通過幾種獨特的防御機制發(fā)揮作用，包括脫顆粒、趨化、吞噬、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和活性氧的釋放。這種“超活性”多形核中性粒細胞表型的特點是活性氧和蛋白酶的過度產(chǎn)生?；钚匝醯漠a(chǎn)生可以說是一把“雙刃劍”，因為活性氧雖然可以幫助殺死在健康期間入侵的病原微生物，但當其過度產(chǎn)生時會對宿主細胞產(chǎn)生細胞毒性;活性氧在細胞信號、基因調(diào)控和抗菌防御中起著重要作用，但過量的活性氧導致機體抗氧化機制的負荷增加，同時可導致抗氧化能力的降低，導致組織內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的過度激活，使得氧化失衡，觸發(fā)促炎機制的產(chǎn)生（重要的是可導致骨吸收的發(fā)生），從而導致病理性改變的發(fā)生，最終導致宿主組織的破壞。

上述過程反映在牙周炎癥組織中可能表現(xiàn)為菌斑聚集可使得牙周組織中大量多形核中性粒細胞聚集，進而可能產(chǎn)生了大量“超活性”的多形核中性粒細胞，在吞噬過程中，氧自由基是多形核中性粒細胞線粒體呼吸爆發(fā)的產(chǎn)物;通過釋放大量的活性氧和蛋白酶，從而導致牙周組織內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的過度激活，觸發(fā)炎癥反應(yīng)發(fā)生，骨吸收產(chǎn)生，并導致牙周組織的病理性改變，最終導致牙齒支持組織結(jié)構(gòu)被破壞。因此，綜上可知，旨在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的治療策略對于預(yù)防或治療牙周疾病及其可能對系統(tǒng)健康造成的潛在影響有著巨大的潛在價值。

3 a一硫辛酸的概述

3.1

a一硫辛酸的理化性質(zhì)

a一硫辛酸（alpha-1iDoic acid，ALA）存在于線粒體的輔酶，為一種含硫脂肪酸，是B族維生素的一類。儀一硫辛酸（結(jié)構(gòu)式為圖1）能有效清除02，而且，還能夠在活性氧與自由基（除ROO-）等物質(zhì)上，展現(xiàn)出不俗的抗氧化能力。另外，a一硫辛酸還具備消除氧化過氧化物的作用，通過螯合Fe，Cu及其他過渡金屬元素如Mn"、Cd”、Zn?！冉档蚈H-的產(chǎn)生。

人體內(nèi)a一硫辛酸主要存在于肝臟及腎臟可以與許多蛋白產(chǎn)生反應(yīng)，但無法通過水亦或是其他無機溶劑進行提取，這是其既溶于水又溶于脂類的特性所致。此外，a一硫辛酸具有微量的毒性，且大劑量應(yīng)用有可能導致較為明顯的中毒癥狀。但亦有相關(guān)研究證明，a一硫辛酸并不具有導致突變的可能以及產(chǎn)生遺傳毒性。

3.2a一硫辛酸在糖尿病治療中的應(yīng)用

a一硫辛酸對于Ⅱ型糖尿病有治療作用，可以促進葡萄糖吸收的能力。a一硫辛酸作為目前最強的天然抗氧化劑之一，可以直接清除ROS以及螯合氧化還原活性的金屬離子，并且能再生內(nèi)源性的抗氧化劑，包括維生素C，維生素E和谷胱甘肽等。a一硫辛酸可以下調(diào)并控制與糖尿病有關(guān)的一些NADPH氧化酶的水平。a一硫辛酸在體內(nèi)發(fā)揮其生理作用與P13 K/Akt信號通路的表達有著密切關(guān)系。

胰島素分泌不足、胰島素抵抗等因素是誘發(fā)Ⅱ型糖尿病的主要環(huán)節(jié)。在糖尿病發(fā)病及惡化的過程中，氧化應(yīng)激則是一種關(guān)鍵步驟，它不但會對患者的胰島B細胞造成傷害，還有誘導B細胞凋亡的能力，會導致患者機體出現(xiàn)胰島素分泌減少的情況。而且，氧化應(yīng)激這一步驟還會對胰島素結(jié)合其受體之后的信號傳導造成影響，讓胰島素有更強的抵抗作用。在一些研究中指出，胰島細胞如果遭受自由基的攻擊，那么a一硫辛酸會發(fā)揮出針對性保護的作用;還有部分研究指出，a一硫辛酸利用抗氧化作用，可以很好地保護B一細胞，且易出現(xiàn)劑量依賴性。把一些胰島B一細胞（INS-1）放入硫辛酸（濃度：150～300 mmol/L），得到的結(jié)果顯示：氧化應(yīng)激會因為抗氧化作用而減輕，使線粒體膜去極化得以改善，B一細胞內(nèi)的c-JNK后活化反應(yīng)也可以緩解，從而減少細胞凋亡。但如果硫辛酸的濃度超過這個范圍，B一細胞會受到一定損害。另外，a一硫辛酸還能夠在一定程度上增加AMP激活蛋白激酶（AMPK），在骨骼肌內(nèi)，脂肪的堆積會使肥胖患者胰島素抵抗性增加，而該反應(yīng)正好能增加脂肪酸氧化，所以，利用AMPK作用，a一硫辛酸可以減少三酰甘油堆積在骨骼肌中，讓骨骼肌有更好的胰島素敏感性。在動物實驗中，也對此有所研究，在對鏈脲霉素誘導的糖尿病空腹大鼠進行研究后，發(fā)現(xiàn)將高劑量儀一硫辛酸注射到大鼠體內(nèi)，能在胰島素水平?jīng)]有變化的情況下做到血糖水平迅速降低，給大鼠注射硫辛酸（100 mg.kg～-d）八周之后，即可觀察到相對于對照組大鼠，實驗組大鼠的糖化血紅蛋白、血糖值有顯著的下降。此外，ALA有可能增強鈣離子引起的線粒體去極化導致胰島素分泌減少。

3.3a一硫辛酸在糖尿病并發(fā)癥治療中的應(yīng)用

隨著醫(yī)學研究的持續(xù)深入，逐漸有更多的人開始正視糖尿病，意識到糖尿病其實并不是洪水猛獸，真正的“殺手”是糖尿病引發(fā)的并發(fā)癥，例如大血管、視網(wǎng)膜、神經(jīng)、腎臟病變、糖尿病心肌病等，相關(guān)資料指出，糖尿病并發(fā)癥是造成糖尿病患者傷殘、死亡的主要原因，近些年來越來越多的臨床研究也把牙周病作為糖尿病的第六大并發(fā)癥。

3.4a一硫辛酸與糖尿病心肌病

作為一種永久細胞，心肌細胞是沒有辦法再生的，部分研究中對此有所描述，心臟功能會受到心肌細胞的質(zhì)量與數(shù)量的影響。將心肌細胞培養(yǎng)在不同的血糖濃度梯度中，可以觀察到，血糖的濃度與心肌細胞凋亡的程度之間有正比關(guān)系，其原因可能是：高血糖利用活性氧簇線粒體代謝途徑，引發(fā)了心肌細胞的凋亡。在細胞凋亡的程序當中，糖尿病線粒體內(nèi)谷胱甘肽衰竭這一因素非常重要，在鏈脲佐菌素（STZ）糖尿病鼠的研究中顯示，心肌細胞凋亡明顯相關(guān)于谷胱甘肽的耗竭與活性氧簇的增加。有研究報道，在高血糖的環(huán)境下，為糖尿病模型動物和糖尿病患者補充硫辛酸，可以明顯減少其心肌細胞凋亡。

總而言之，從動物實驗與臨床研究的結(jié)果中看，將a一硫辛酸應(yīng)用于糖尿病與其并發(fā)癥具有較好的臨床效果，而且研究進展喜人，目前a一硫辛酸的抗氧化作用已被認可，但目前，a一硫辛酸治療糖尿病與其并發(fā)癥并無明了的其他機制，而且在對糖尿病合并牙周病進行治療這一方面，國內(nèi)外還缺乏足夠多的研究。因而進一步探討a一硫辛酸治療糖尿病及其并發(fā)癥的作用機制，尤其是其在改善糖尿病合并牙周炎的作用機制及把部分動物實驗結(jié)果在臨床上取得驗證推廣仍需進一步的研究。