從伏邪論治復(fù)發(fā)性毒性彌漫性甲狀腺腫

汪曉露 趙勇 謝敏 付暢 左新河

摘要：毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves）是一種較為常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺疾病，是甲狀腺功能亢進(jìn)癥的常見(jiàn)病因，在運(yùn)用抗甲狀腺藥物治療過(guò)程中或停藥后復(fù)發(fā)率頗高。中醫(yī)伏邪致病廣泛，伏邪參與了復(fù)發(fā)性Graves病的發(fā)生與發(fā)展。論述伏邪與Graves病的促甲狀腺激素受體抗體、甲狀腺腫、突眼、脛前黏液性水腫等臨床特征的相關(guān)性，探討從中醫(yī)伏邪論治復(fù)發(fā)性Graves病的合理性。取固復(fù)正氣、化痰祛瘀為基本治療原則，以期為臨床治療復(fù)發(fā)性Graves提供更多治療思路。

關(guān)鍵詞：伏邪;Graves病;癭病;正氣不足;痰瘀內(nèi)伏

中圖分類號(hào)：R581?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1007-2349（2021）09-0010-05

毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves）是內(nèi)源性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的主要病因，以血清促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）升高，刺激促甲狀腺激素受體，增加甲狀腺激素的產(chǎn)生和釋放為主要特征[1]。臨床主要表現(xiàn)為高代謝癥候群、眼征、彌漫性甲狀腺腫等多系統(tǒng)的綜合征。中國(guó)治療GD的首選方法是控制甲狀腺功能即運(yùn)用抗甲狀腺藥物（Antithyroid drug，ATD），但ATD停藥后甲狀腺功能亢進(jìn)癥容易復(fù)發(fā)始終是其治療存在的問(wèn)題[1-4]。GD患者在ATD停用后，51.9%的患者在至少12個(gè)月的隨訪期間中復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的GD患者有著更高的死亡率，尤其是在心血管疾病患者中[5-6]。

TRAb水平、Graves眼眶病、甲狀腺腫程度、年齡等與GD的復(fù)發(fā)有關(guān)[2，7]。發(fā)病年齡越小、甲狀腺腫越明顯、治療前TRAb水平高的GD患者有著較高的復(fù)發(fā)率，而停藥時(shí)甲狀腺腫大程度越高、有相關(guān)眼征的患者停藥后復(fù)發(fā)率越高[8]。復(fù)發(fā)性GD是由多因素導(dǎo)致的，臨床治療有難點(diǎn)，中醫(yī)藥治療具有多途徑、多靶點(diǎn)的特征。復(fù)發(fā)性GD的發(fā)病、臨床特征和中醫(yī)伏邪密切相關(guān)，由此論治能為臨床治療復(fù)發(fā)性GD提供更多選擇，以提高患者的長(zhǎng)期生活質(zhì)量。

1 伏邪理論

“伏”，隱藏之意?！胺啊倍?，始自晉代王叔和《傷寒例》。伏邪致病廣泛，《羊毛瘟疫新論》曰：“夫天地之氣，萬(wàn)物之源也，伏邪之氣，疾病之源也?！薄毒霸廊珪?shū)》中云伏邪：“然必以積勞積損及憂思不遂者，乃有此病”，后世認(rèn)為廣義伏邪包含七情內(nèi)傷、郁氣、水飲、痰濁、瘀血等伏而不發(fā)的致病邪氣[9-10]。

伏邪致病具有隱匿性、進(jìn)行性、反復(fù)發(fā)作和遷延不愈的特點(diǎn)。運(yùn)用中醫(yī)伏邪理論防治疾病主要集中在病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制紛雜、早期診斷困難、缺乏特效藥物、預(yù)后欠佳的諸多疑難雜癥，多以正虛邪伏為主要病機(jī)，痰瘀膠結(jié)為關(guān)鍵病機(jī)[11]。正虛則使外邪有入侵、伏邪有潛伏的機(jī)會(huì)，邪伏難祛使疾病復(fù)發(fā)、遷延不愈;而邪氣伏聚又可導(dǎo)致正氣漸弱，因?qū)嵵撂?，促使疾病進(jìn)展，治療中當(dāng)重視治未病，扶正兼祛邪并重。

2 復(fù)發(fā)性GD中伏邪的隱匿

“正氣存內(nèi)，邪不可干?！狈俺６莶赜谡龤馓澨撝幓蛘撝薣12]。GD可歸屬于中醫(yī)學(xué)“癭病”“癭氣”等范疇，其所表現(xiàn)的虛證多見(jiàn)于疾病后期，屬純虛者較為少見(jiàn)，或由稟賦不足，或由實(shí)邪內(nèi)伏病久則見(jiàn)虛實(shí)夾雜。GD常見(jiàn)于素體氣陰兩虛之人，而本病早期以火熱之邪亢盛為主，病久尚易耗傷氣陰，GD中后期遂以氣陰兩虛為主。氣虛無(wú)力推動(dòng)，則津血運(yùn)行緩慢，血虛不榮，血脈行而不暢，易致痰凝瘀血凝滯;若素體陰虛則陰虛生內(nèi)熱，煎熬陰液，致痰濁形成，遇情志不暢，則痰氣交阻致病;或先天稟賦不足，天癸未漸充盛，精血暗耗，臟腑失養(yǎng)，若遇情志不遂，氣機(jī)不暢，津血運(yùn)行失常，則生痰生瘀，互結(jié)成癭[13]。正氣虧虛給伏邪生成、藏匿創(chuàng)造了條件，且不足以鼓動(dòng)伏邪外祛，使病情纏綿難愈，反復(fù)發(fā)作。

痰飲、瘀血均是人體氣血津液運(yùn)化失常所變生的病理產(chǎn)物，也可停積致病。《濟(jì)生方》言：“夫癭瘤者，……大抵人之氣血，循環(huán)一身，常欲無(wú)滯留之患，調(diào)攝失宜，氣凝血滯，為癭為瘤?！碧?、瘀乃同源而生，最易膠結(jié)，二者均屬陰邪，易襲陰位，起病隱秘，不易被察覺(jué)，當(dāng)正氣虧虛時(shí)，易陷里內(nèi)伏;痰瘀性黏滯，加之在GD患者體中伏藏日久，遂成痼疾，難以速除，使疾病復(fù)發(fā)[14]?！稘?jì)生方》云：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過(guò)度，而成斯疾”，中醫(yī)認(rèn)為GD發(fā)病與情志不暢密切相關(guān)，七情內(nèi)傷，然疾病未卒發(fā)，日久可影響臟腑氣機(jī)，尚可構(gòu)成伏邪，隱藏在體內(nèi)，內(nèi)伏日久與痰瘀夾雜，給GD復(fù)發(fā)留下隱患。復(fù)發(fā)性GD責(zé)之于瘀血、痰飲等內(nèi)生之邪夾雜兼有正氣虧虛，過(guò)時(shí)而發(fā)，使疾病反復(fù)發(fā)作、遷延不愈。

3 伏邪與復(fù)發(fā)性GD臨床特征的關(guān)系

3.1 伏邪與TRAb TRAb能通過(guò)與甲狀腺濾泡上的促甲狀腺激素受體結(jié)合和相互作用，刺激甲狀腺增生以及活化其功能即導(dǎo)致甲狀腺激素產(chǎn)生和分泌失控，導(dǎo)致GD發(fā)生[15-16]。發(fā)病初及ATD治療結(jié)束時(shí)TRAb水平是GD復(fù)發(fā)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，診斷或停止治療時(shí)TRAb水平越高提示GD復(fù)發(fā)的可能性越高[17-18]。TRAb作為GD的特異性自身抗體從中醫(yī)角度來(lái)看也可歸屬于“伏邪”，具有藏匿于內(nèi)的特點(diǎn)，不會(huì)瞬時(shí)發(fā)病，早期無(wú)癥狀，卻伏于體內(nèi)主導(dǎo)了GD的復(fù)發(fā)。

3.2 伏邪與甲狀腺腫 當(dāng)甲狀腺腫大程度越高時(shí)，GD患者病情越難控制，而患者在初發(fā)時(shí)及停用ATD藥物后若有明顯的甲狀腺腫大則GD復(fù)發(fā)可能性也極大[19]。朱丹溪云：“痰夾瘀血，遂成巢囊?！盙D病患者甲狀腺腫大主要責(zé)之于情志不暢，肝失調(diào)達(dá)，氣滯則津液不運(yùn)，凝結(jié)成痰，痰氣交阻，壅滯頸前乃成;或痰氣蘊(yùn)結(jié)日久，氣滯血行不暢，痰瘀互結(jié)，壅滯頸前。GD早期以肝火亢盛癥為主，火可煉液成痰;肝火灼經(jīng)脈，使脈道干涸，血行不暢，凝滯成瘀血，痰瘀互結(jié)滯于頸前發(fā)病。然氣滯、痰凝、血瘀非一日猝成，乃日久生成，瘀伏體內(nèi)，過(guò)時(shí)而發(fā)，內(nèi)生諸邪夾雜而致甲狀腺腫大，為GD復(fù)發(fā)留下隱患。

3.3 伏邪與突眼 與GD相關(guān)的Graves眼?。℅raves orbitopathy，GO）是最常見(jiàn)的眼眶疾病之一，GD發(fā)病時(shí)合并GO與疾病高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[17]。重度GO患者GD的病程顯著長(zhǎng)于輕度患者，對(duì)活動(dòng)性GO進(jìn)行相關(guān)治療尚可減少ATD停藥后的復(fù)發(fā)[20-21]。GO以眼外肌增厚，眶后結(jié)締組織和脂肪體積增大為特征，是導(dǎo)致成人眼球突出最主要的原因之一[20]。本病中醫(yī)屬“目珠突出”，乃痰瘀伏內(nèi)所致。多起于情志不暢，肝絡(luò)郁滯，肝開(kāi)竅于目，氣郁日久化火煉液生痰，若痰濕不去，伏內(nèi)日久則成濁脂;氣滯影響血液運(yùn)行，氣血瘀阻，眼絡(luò)瘀滯，導(dǎo)致眼眶組織增生和眼肌的纖維化，痰瘀內(nèi)伏眼絡(luò)，日久推擠眼球突出，使眼球運(yùn)動(dòng)障礙，眶內(nèi)腫脹，為GO的主要表現(xiàn)[22]。

3.4 伏邪與脛前黏液性水腫 脛前黏液水腫（Pretibial Myxedema，PTM）是GD的甲狀腺外表現(xiàn)，約5%的患者會(huì)出現(xiàn)[23]。表現(xiàn)為非凹陷性鱗屑樣增厚及硬化，通常始于脛骨前區(qū)隆起，皮損為肉色或黃褐色，并有明顯的毛囊硬結(jié)[23-24]。由長(zhǎng)期情志不暢，肝失疏泄，肝郁化火，灼津成痰，隨氣降于脛前導(dǎo)致;肝郁則氣血運(yùn)行不暢，痰凝血瘀內(nèi)伏隨肝脈循行下傳至脛前，日久出現(xiàn)下肢腫脹不適，皮膚硬結(jié)等。而PTM可以是無(wú)癥狀的，而僅在脛骨前區(qū)有細(xì)微變化，即使皮膚出現(xiàn)明顯變化，患者仍可能無(wú)癥狀，符合伏邪潛藏，起病隱匿的特點(diǎn)[23]。

3.5 伏邪與其他 伏邪致病有“向虛而伏”的特點(diǎn)，人體正氣的盛衰可影響伏邪的發(fā)病[25]。研究發(fā)現(xiàn)CD40基因5UTRC（-1）T位點(diǎn)的C等位基因、CTLA-4基因外顯子1第17密碼子49位點(diǎn)A/G的多態(tài)性參與了GD停藥后的復(fù)發(fā)[26-27]。此為先天伏邪即稟賦于父母，為先天遺傳。遺傳或免疫缺陷為伏邪的生成和GD反復(fù)發(fā)作提供了基礎(chǔ)，可歸為“正氣不足”、“稟賦不足”相關(guān)。年齡亦可用來(lái)評(píng)估GD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)病年齡越小，停用ATD后復(fù)發(fā)率越高[2]。其內(nèi)因責(zé)之于小兒稟賦不足、正氣虧虛。正氣虧虛是伏邪能夠潛伏及致病的重要條件，而伏邪氤氳，亦可耗傷正氣，無(wú)力祛邪，從而使GD反復(fù)發(fā)作。

綜上所述，伏邪與復(fù)發(fā)性GD具有相關(guān)性，即特征性抗體TRAb藏匿于內(nèi)，過(guò)時(shí)發(fā)病;伏邪痰瘀日久循經(jīng)則見(jiàn)突眼、甲狀腺腫、脛前黏液性水腫等;年齡及基因?yàn)橄忍旆凹簇?zé)之于稟賦不足、正氣虧虛等，從中醫(yī)伏邪論治復(fù)發(fā)性GD具有合理性。

4 辨證治療

4.1 固復(fù)正氣，以助邪去 GD停藥后屬于瘥后階段，機(jī)體內(nèi)邪氣伏留，正氣待復(fù)，容易出現(xiàn)病情反復(fù)。既成伏邪，而正氣足，疾病可能未發(fā)，若他邪或他因引動(dòng)，則病發(fā)。當(dāng)使用補(bǔ)法以扶正，尤當(dāng)辨清緩急輕重與兼夾病邪的情況，通過(guò)扶助正氣，正盛才有力祛邪，正盛才能防遺邪內(nèi)隱，然大多不宜純補(bǔ)，治虛當(dāng)與理邪并重。GD后期常屬本虛標(biāo)實(shí)之證，以氣郁、痰凝、血瘀滯結(jié)為標(biāo)，以氣陰虧虛為本，當(dāng)養(yǎng)陰制陽(yáng)，維持陰陽(yáng)平衡。

治療以滋養(yǎng)陰血、益氣扶正為主，常以二至丸合生脈飲加減或補(bǔ)中益氣湯加減，使正氣實(shí)而邪易祛，辨證配伍疏肝解郁、理氣化痰、活血化瘀等之品?？捎命S芪、鬼箭羽、白芍、穿山龍等加減化裁而成的芪箭消癭方益氣扶正兼以化痰活血。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益藥黃芪能有效調(diào)節(jié)GD的免疫功能，改善GD患者的多汗和心慌等癥狀，而聯(lián)合黃芪類制劑較單用ATD能更好地降低GD患者血清TRAb水平[28-29]。益氣養(yǎng)陰方能有效治療GD，對(duì)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，還對(duì)其相關(guān)并發(fā)癥有較好的治療作用[30-31]。在GD維持期服用小劑量由黃芪、生地、玄參、白芍、鉤藤、夏枯草、生牡蠣等組成的復(fù)方甲亢片，以益氣養(yǎng)陰為治療基本法則，對(duì)降低患者復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)程度有一定療效[32]。

4.2 化痰祛瘀，除邪務(wù)盡 《外科正宗》言：“人生癭瘤之證……乃五臟瘀血，濁氣、痰滯而成?！碧叼龌ソY(jié)非一日促成，貫穿于GD病程及其復(fù)發(fā)中。痰瘀凝滯難去，阻滯氣血，易變生痼邪，使疾病難以痊愈，而痰瘀內(nèi)伏日久或邪祛未盡尚會(huì)給GD留下復(fù)發(fā)的隱患。當(dāng)在辨證治療基礎(chǔ)上加強(qiáng)化痰祛瘀之力，使伏邪得去，然辨證時(shí)要區(qū)別化痰與祛瘀的主次及治療時(shí)的主從或是二者同用。痰化則氣機(jī)暢達(dá)，利于活血;瘀去則脈道通暢，助痰去。同時(shí)應(yīng)注意不可用藥過(guò)多，中病即止，防止耗傷正氣。

痰瘀互結(jié)易成窠囊，如蓮子嵌于蓬中，不刈其根，難以消散，GD復(fù)發(fā)不乏頑痰凝瘀作祟，當(dāng)用蜈蚣、僵蠶、土鱉蟲(chóng)、蜣螂蟲(chóng)等蟲(chóng)類藥物，取搜刮剔絡(luò)力強(qiáng)之意[33]?！侗静輪?wèn)答》言：“動(dòng)物之功利尤甚于植物，以其動(dòng)物之本性能行，而又具有攻性?！睂?duì)于頑瘀，風(fēng)藥尚可活血搜絡(luò)，蟲(chóng)類藥中全蝎、蜈蚣、地龍、烏梢蛇均屬風(fēng)藥，可直接入血分，其具有辛香走竄之性又可疏血通絡(luò)，使氣暢血行，散瘀除滯。然蟲(chóng)類藥多辛溫，宜配伍滋陰養(yǎng)血藥如白芍、生地等;破血攻積之品多為咸寒之品，宜配伍辛溫養(yǎng)血藥如桂枝、當(dāng)歸等。

5 小結(jié)

GD患者應(yīng)考慮長(zhǎng)期低劑量ATD治療，尤其是在停止ATD治療后的一到兩年應(yīng)定期復(fù)查[34]。由于正氣虧虛、伏邪漸積導(dǎo)致，病勢(shì)纏綿，ATD治療無(wú)法一蹴而就，聯(lián)用中醫(yī)藥療法能夠減少?gòu)?fù)發(fā)。GD的復(fù)發(fā)臨床以其抗體TRAb難降，甲狀腺腫、突眼、脛前黏液性水腫難消等特征為治療難點(diǎn)，從中醫(yī)經(jīng)典“伏邪”理論認(rèn)識(shí)復(fù)發(fā)性GD與伏邪的相關(guān)性，基于此相關(guān)性探索中醫(yī)藥治療復(fù)發(fā)性GD的機(jī)理及方法。復(fù)發(fā)性GD的核心病機(jī)是正氣虧虛、痰瘀內(nèi)伏，正氣不足可變生伏邪，而伏邪尚可耗傷正氣，治以固復(fù)正氣以助邪去、化痰祛瘀以散伏邪為主，聯(lián)合長(zhǎng)期低劑量ATD治療、甲狀腺局部治療等，治得法、根除盡，才能減少?gòu)?fù)發(fā)。GD的復(fù)發(fā)會(huì)引起患者頻繁的就診和血液檢查，增加經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)，影響患者的生活質(zhì)量，探索和完善中醫(yī)理論方法在復(fù)發(fā)性GD中的應(yīng)用，對(duì)臨床多途徑治療本病及提高患者生活質(zhì)量、樹(shù)立治療信心具有積極意義。

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（收稿日期：2021-04-15）