諾欣妥用于STEMI冠脈介入術(shù)后HFrEF患者的臨床觀察

付寧寧，徐兆龍

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 錦州 121000)

隨著經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)的開展，減少了急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)后射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭(EFrHF)的發(fā)生率[1]。但盡管及時(shí)行PCI心室重塑及HFrE發(fā)生率仍然很高[2]。由于STEMI后出現(xiàn)HFrEF導(dǎo)致患者的死亡率及再住院率高，給社會(huì)帶來極大的負(fù)擔(dān)[3]。如何改善其預(yù)后一直是心衰研究的熱點(diǎn)。目前臨床治療HFrEF多采用ACEI/ARB、β受體阻滯劑及醛固酮受體抑制劑[4]，以福辛普利為代表的ACEI在治療HFrEF中的療效值得肯定[5]，研究表明：與ACEI相比諾欣妥可抑制利鈉肽系統(tǒng)降解同時(shí)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)，更能顯著降低HFrEF患者的心血管死亡及心力衰竭(heart failur，HF)的再住院風(fēng)險(xiǎn)，因而成為國內(nèi)外HF指南I類推薦[6]。然而納入諾欣妥治療HFrEF患者的臨床研究中，多不包含PCI術(shù)后合并HFrEF的STEMI患者。因此，本研究以福辛普利為對照進(jìn)一步探索諾欣妥在該組人群中使用的療效和安全性，為下一步臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年6月就診于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，初次診斷為STEMI并行PCI且無需二次血運(yùn)重建的HFrEF，紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級患者126例，按照數(shù)字隨機(jī)法分為觀察組和對照組各63例。觀察組給予諾欣妥，對照組給予福辛普利鈉。

納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)年齡選擇18～75歲的患者；(2)首次明確診斷單支冠脈急性閉塞所致STEMI；(3)急診PCI術(shù)血管完全再通，其余冠脈無需介入干預(yù)；(4)心臟超聲顯示左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%；(5)依從性良好的患者；(6)本研究通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，經(jīng)過患者及家屬同意并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)懷孕或哺乳期婦女；(2)對福辛普利鈉或諾欣妥過敏者；(3)血管神經(jīng)性水腫個(gè)人史；(4)嚴(yán)重肝功能不全(Child-Pugh C 級)；(5)雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；(6)血清肌酐≥221 μmol/L(GFR<30 mL/(min·1.73 m2)；(7)血鉀≥5.5 mmol/L；(8)收縮壓≤90/60 mmHg；(9)患者或家屬拒絕參與.

1.2研究方法

1.2.1 臨床資料收集

選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試患者：(1)入院后完善一般資料收集，包括年齡、性別、合并其他基礎(chǔ)疾病、梗死部位、NYHA心功能分級、罪犯動(dòng)脈等；(2)受試者分別在用藥前及治療6個(gè)月后做下列檢查評估：血漿N末端B型利鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)檢測(采用熒光素增強(qiáng)免疫化學(xué)發(fā)光法)；超聲心動(dòng)圖檢測LVEF、左心房內(nèi)徑(LAd)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)(使用飛利浦，VividE 9或VividE 95成像設(shè)備)，2次超聲檢查均由同一資深醫(yī)師在不了解患者其他細(xì)節(jié)的情況下進(jìn)行；(3)記算堪薩斯城心衰生活質(zhì)量調(diào)查問卷(KCCQ)評分；(4)記錄隨訪患者用藥期間有無心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭再次入院情況及每2周通過微信或電話詢問是否有低血壓(收縮壓≤90 mmHg)、呼吸困難、頭暈等癥狀，并通知患者PCI術(shù)后1、3、6個(gè)月檢查肝腎功能和電解質(zhì)，監(jiān)測是否存在腎功能異常及血鉀升高。

1.2.2 給藥方案

所有受試者均給予心力衰竭常規(guī)治療：(1)注意休息、低鹽低脂飲食；(2)藥物治療包括雙聯(lián)抗血小板、控制血脂、β受體阻滯劑、利尿劑及醛固酮受體拮抗劑。觀察組在基礎(chǔ)用藥上加諾欣妥(諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20190002)治療。根據(jù)患者的癥狀及檢查結(jié)果選擇25 mg或50 mg起始口服，2次/日，每1～2周調(diào)整劑量，逐漸滴定至個(gè)人最大耐受劑量或者目標(biāo)劑量(200毫克/次，2次/日)。對照組在基礎(chǔ)用藥上加福辛普利鈉(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980197)，根據(jù)檢查結(jié)果及癥狀選擇5 mg或者10 mg起始口服，每1～2周調(diào)整劑量，逐漸滴定至個(gè)人最大耐受劑量或者目標(biāo)劑量(40毫克/次，1次/日)。在適當(dāng)情況下，允許改變其他藥物的劑量。

1.2.3 觀察指標(biāo)

(1)心功能變化情況：LVEF、NT-proBNP；(2)心臟結(jié)構(gòu)變化情況：LAd、LVEDD、LVESD；(3)生活質(zhì)量：KCCQ評分；(4)MACE(心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、因心力衰竭再入院)和一般不良反應(yīng)(高鉀血癥、腎功能不全、血管神經(jīng)性水腫、癥狀性低血壓)。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的一般資料相比，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組患者用藥前及治療6個(gè)月后心功能指標(biāo)比較

兩組患者心功能指標(biāo)用藥前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6個(gè)月后均較用藥前明顯改善(P<0.05)。且觀察組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者用藥前及治療6個(gè)月后心臟結(jié)構(gòu)比較

用藥前兩組患者超聲心動(dòng)圖中LAd、LVEDD、LVESD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6個(gè)月后患者LAd、LVEDD、LVESD均顯著下降，且觀察組改善明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者用藥前及治療6個(gè)月后生活質(zhì)量比較

用藥前兩組患者的KCCQ評分對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療6個(gè)月后兩組患者的KCCQ評分明顯高于用藥前且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)]

表2 用藥前及治療6個(gè)月后心功能指標(biāo)比較

表3 兩組患者用藥前及治療6個(gè)月后心臟結(jié)構(gòu)比較

表4 兩組患者用藥前及治療后6個(gè)月KCCQ評分比較

2.5 兩組患者隨訪6個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE及一般不良反應(yīng)對比

兩組患者隨訪6個(gè)月內(nèi)觀察組較對照組MACE總體事件有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但一般不良反應(yīng)無區(qū)別，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 隨訪6個(gè)月結(jié)束時(shí)MACE發(fā)生率級及一般不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

臨床常用NT-proBNP及LVEF來評估患者的心功能[8]。本研究顯示：用藥6個(gè)月后兩組組內(nèi)及組間比較NT-proBNP、LVEF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示兩組藥物均可改善患者心功能且諾欣妥效果更佳。PARAMOUNT、PROVE-HF、EVALUATE-HF等研究[9-11]中也同樣證實(shí)諾欣妥治療HFrEF后較ACEI/ARB可以顯著降低NT-proBNP。我國谷偉等人[12]觀察服用諾欣妥治療老年HFrEF患者6個(gè)月后LVEF顯著增加，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似。生活質(zhì)量是HF患者生存狀況的重要體現(xiàn)，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)諾欣妥對于患者KCCQ評分的改善較福辛普利鈉存在顯著差異(P<0.05)，這一結(jié)果與PARADIGM研究結(jié)果相似。諾欣妥改善HFrEF患者的生活質(zhì)量是因LVEF升高及NT-proBNP降低進(jìn)而有效的改善患者的生存質(zhì)量有關(guān)。

有研究顯示：心衰患者心功能改善后生活質(zhì)量的改善往往比心室重塑改善出現(xiàn)的更早[13]。HFrEF的進(jìn)展總是伴隨心室重塑的發(fā)生，心室重塑的改善也可體現(xiàn)心衰患者病情的改善。本研究發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月后兩組LA、LVEDD、LVESD的大小均較用藥前顯著改善(P<0.05)，且諾欣妥優(yōu)于福辛普利鈉(P<0.05)。Park等[14]對STEMI行PCI后的患者隨訪1年的臨床研究證實(shí)ACEI可以縮小LVEDD、LVESD，改善心室收縮功能。而近期的臨床研究[15]證實(shí)諾欣妥可以較依那普利更顯著改善HFrEF患者的LA、LVEDD、LVESD，改善心室重塑。心室重塑是HFrEF進(jìn)展的核心，它受心肌損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變或神經(jīng)激素激活的影響。一般來說，重塑包括心臟形狀和(或)功能的改變。由于AMI導(dǎo)致大量的心肌細(xì)胞壞死可降低心肌收縮力和心輸出量，代償性激活RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)等多種神經(jīng)激素通路，在短期內(nèi)有助于維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。然而，RAAS和SNS的長期激活可增加心臟容量和壓力負(fù)荷，增加心肌耗氧量，促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，最終導(dǎo)致心室重塑。利鈉肽系統(tǒng)作為心衰的重要代償途徑，不僅具有舒張血管和利尿作用，還可抑制RAAS和SNS，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。因此，抑制RAAS和SNS通路，增加利鈉肽系統(tǒng)，是治療MI后HF重要途徑。諾欣妥是一種既含有腦啡肽酶抑制劑同時(shí)又具有抑制RAAS系統(tǒng)作用的新型共晶體藥物[16]：纈沙坦減少血管緊張素Ⅱ與其1型受體(AT1)結(jié)合，降低醛固酮分泌、抑制血管收縮、減少心肌細(xì)胞肥大和凋亡，進(jìn)而減輕水鈉潴留和心肌纖維化[17]；沙庫巴曲抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽降解，最終協(xié)同改善心室重塑。

心室重塑與MACE相關(guān)。本研究中患者服用諾欣妥6個(gè)月后心源性死亡、因心力衰竭再住院、再發(fā)心肌梗死與福辛普利鈉相比減少(P<0.05)，與PARADIGM-HF試驗(yàn)[18]結(jié)果相似。此外，本研究顯示相比福辛普利鈉，諾欣妥并未增加高鉀血癥、腎功能不全及癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。由于諾欣妥不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)或氨基肽酶P，緩激肽不會(huì)升高，因此發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的幾率也較小?？傊谒幬锇踩苑矫?，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與PIONEER-HF研究結(jié)果一致[19]。

綜上所述，在STEMI行PCI后出現(xiàn)HFrEF患者中，與福辛普利鈉相比諾欣妥更能有效抑制心室重塑進(jìn)而改善心功能，并用藥安全。但本研究由于樣本小、觀察時(shí)間短等不足，尚需進(jìn)一步多中心、大樣本臨床研究。