卒中后認(rèn)知障礙患者腦白質(zhì)纖維束變化的臨床觀察

董彬彬，段曉迪，隋汝波，鄧麗君，祁杰，張磊

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；2.錦州醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，遼寧 錦州 121000)

卒中后認(rèn)知障礙指在卒中后明顯地出現(xiàn)的一系列認(rèn)知損害綜合征，具有發(fā)生率高、死亡率高、損害嚴(yán)重的特點(diǎn)[1]。不僅降低患者的社會(huì)及生活能力，還為患者及家屬帶來重大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，進(jìn)一步探究PSCI的發(fā)病機(jī)制，尋找早期客觀的診斷依據(jù)，具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

目前關(guān)于PSCI發(fā)病機(jī)制的結(jié)論不一，多種學(xué)說并存。其中神經(jīng)解剖學(xué)說是目前的研究熱點(diǎn)，也是研究PSCI發(fā)病機(jī)制的理論基礎(chǔ)。近年來，有研究初步表明PSCI患者認(rèn)知障礙與腦白質(zhì)的病變密切相關(guān)[2]。但有關(guān)于此的研究少見，且結(jié)論尚未統(tǒng)一。我們團(tuán)隊(duì)其他研究表明[3]，卒中后抑郁(PSD)與腦白質(zhì)纖維束損傷有關(guān)。PSD與PSCI同屬于常見卒中后并發(fā)的高級(jí)情感認(rèn)知障礙疾病，故我們猜想，PSCI的發(fā)生可能與白質(zhì)纖維束的損傷有關(guān)。故本研究將利用DTI聯(lián)合DTT技術(shù)研究PSCI患者白質(zhì)纖維束的形態(tài)變化并分析其與認(rèn)知障礙的關(guān)系，為PSCI的早期預(yù)測(cè)提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究?jī)?nèi)容

(1)對(duì)PSCI患者進(jìn)行MMSE、MoCA量表評(píng)定；(2)利用DTT技術(shù)分析PSCI患者聯(lián)合纖維、聯(lián)絡(luò)纖維及投射纖維各部分的FA值及纖維束數(shù)量；(3)證實(shí)參與PSCI發(fā)生的纖維束類型；(4)分析 PSCI患者各白質(zhì)纖維束的FA值及纖維束數(shù)量與MMSE、MoCA評(píng)分間的相關(guān)性。

1.2 研究對(duì)象與分組

連續(xù)選取2020年1月至2021年1月在本院住院并診斷為首次左側(cè)基底節(jié)梗死患者。按照卒中后認(rèn)知功能評(píng)定結(jié)果及PSCI診斷標(biāo)準(zhǔn)分為PSCI組(觀察組)20例和非PSCI組(對(duì)照組)20例。其中觀察組女10例，男10例，受教育程度：高中及其以下5例，初中及以下15例；對(duì)照組女10例，男10例，受教育程度：高中及其以下2例，初中及以下18例；健康志愿者組女10例，男10例，受教育程度：高中及其以下3例，初中及以下17例。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

PSCI組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)2018年發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》標(biāo)準(zhǔn)；(2)均符合《中國血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范(2016年)》中有關(guān)PSCI診斷：具有認(rèn)知功能障礙、血管因素，并且認(rèn)知功能障礙與血管因素存在因果關(guān)系；(3)本次卒中發(fā)生前無相關(guān)認(rèn)知功能障礙；(4)年齡≥50歲；(5)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分≤27分；(6)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分<26分；(7)右利手；(8)簽署知情同意書；(9)本研究通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，經(jīng)過患者及家屬同意并簽署同意書。

N-PSCI組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)2010年發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)MMSE和MoCA評(píng)分，排除認(rèn)知障礙狀態(tài)。即MMSE評(píng)分>27分；MoCA評(píng)分≥26分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)MMSE評(píng)分>27分；(2)MoCA評(píng)分≥26分；(3)本次卒中發(fā)生前無相關(guān)認(rèn)知功能障礙；(4)年齡≥50歲；(5)右利手；(6)簽署知情同意書；(7)經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

健康志愿者組納入標(biāo)準(zhǔn)：收集同時(shí)期與 PSCI組患者年齡、受教育年限相匹配的體檢健康志愿者20例為健康志愿者，無癡呆家族史、無顱腦創(chuàng)傷史及腦器質(zhì)性疾病史，均為右利手。經(jīng)MMSE和MoCA評(píng)分排除血管性認(rèn)知障礙狀態(tài)。

3組研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型的癡呆患者；(2)難以正常進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定的患者；(3)合并其他認(rèn)知障礙的疾病，如帕金森病、額顳葉癡呆、顱內(nèi)惡性腫瘤、腦外傷及腦炎等；(4)合并精神心理疾病者，如抑郁癥、躁狂癥、焦慮癥等；(5)合并意識(shí)障礙者。

1.3 一般資料采集

收集研究對(duì)象基礎(chǔ)信息資料，包括：年齡、性別、受教育程度、血壓、空腹血糖、血脂水平、心腦血管病史、糖尿病病史，檢查顱腦CT或MRI。

1.4 認(rèn)知障礙狀態(tài)的測(cè)評(píng)

研究對(duì)象均于6個(gè)月后接受認(rèn)知障礙狀態(tài)的測(cè)評(píng)，采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE量表)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA量表)評(píng)測(cè)整體認(rèn)知功能水平。所有測(cè)試由同一位具有臨床經(jīng)驗(yàn)并經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行雙盲判斷。

簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE量表)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA量表)評(píng)測(cè)整體認(rèn)知功能水平。MMSE和 MoCA量表滿分均為 30分。其中，MMSE 評(píng)分≤18分(文盲)、≤20分(受教育年限1～6年)、≤24分(受教育年限>6年)認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙；若MMSE評(píng)分在正常范圍，MoCA評(píng)分≤13分(文盲)、≤19分(受教育年限1～6年)、≤24分(受教育年限7～12年)、≤25分(受教育年限>12年)認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙。MMSE 包括7個(gè)方面：時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言、視空間，共30項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確得1分，總分30分，MoCA主要評(píng)定執(zhí)行功能、注意力、記憶力、語言能力、視空間能力、抽象思維能力、計(jì)算和定向力，總分30分。

1.5 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集

每一例研究者均在急性期內(nèi)行DTI掃描，并采用PHILIPS Achieva 3.0T磁共振常規(guī)MR進(jìn)行掃描，顱內(nèi)未發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)，此后進(jìn)行DTI掃描，掃描前固定受試者頭部以防止頭動(dòng)，要求受試者處于清醒狀態(tài)，將棉球置于受試者雙側(cè)外耳道內(nèi)。行DTI掃描，采用自旋回波平面成像(spin echo-echo plannar imaging，SE-EPI)序列，軸狀位掃描，TR=6100 ms，TE=87 ms，層厚=2.5 mm，間隔為0 mm，共50層，層內(nèi)分辨率=128×128，F(xiàn)OV=256 mm×256 mm，64個(gè)擴(kuò)散梯度方向，b=1000 s/mm2，8個(gè)b=0 圖像，NEX=2。結(jié)構(gòu)MRI掃描參數(shù)：176 slices，TR=1900 ms，TE=3.44 ms，slice thickness=1 mm，flip angle=9°，inversion time=900 ms，F(xiàn)OV=256 mm×256 mm，acquisition matrix=256×256。結(jié)構(gòu)像(sMRI)掃描參數(shù)如下：矢狀位掃描，128 層，TR=2530 ms，TE=3.39 ms，層厚1.33 mm，間隔為0 mm，TI=1100 ms，F(xiàn)OV=256 mm×256 mm，面內(nèi)分辨率=256×192，F(xiàn)A=7°。靜息狀態(tài)fMRI掃描參數(shù)如下：軸位32層，層厚4 mm，無間隔，TR=2000 ms，TE=30 ms，F(xiàn)OV=220×220 mm，分辨率64×64，F(xiàn)A=90°，共7 min。掃描過程中被試者處于清醒的休息狀態(tài)，閉目平臥，固定頭部并最大限度地減少其他部位的運(yùn)動(dòng)，不需要完成特定的任務(wù)，盡量不做任何思維活動(dòng)。

DTT圖像處理：將掃描的DTI原始數(shù)據(jù) Extended MR WorkSpsae工作站上的DTI Studio軟件，先進(jìn)行平滑去噪，計(jì)算生成FA圖。采用連續(xù)示蹤纖維束分配算法(fiber assign-ment by continuous tracking，F(xiàn)ACT)行全腦纖維束追蹤；閾值設(shè)定：FA<0.25。將得到的DTI圖像與DWI、PWI、3DT1、SWI、FLAIR、MRA等多序列融合后進(jìn)行傳導(dǎo)束的重建，找出病變部位的神經(jīng)纖維束受損情況。所選參數(shù)包括常用參數(shù)為部分各向異性分?jǐn)?shù)(FA)和神經(jīng)纖維數(shù)量(Lines)。每個(gè)纖維束均測(cè)量3次以避免誤差。盡量滿足所有患者同一水平、同一區(qū)域、雙側(cè)對(duì)稱。所有成像均由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科技師在同一時(shí)間獨(dú)立完成。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料資料用[n(%)]表示，采取χ2檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比；計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性分析，符合正態(tài)性時(shí)3組組間對(duì)比采用方差分析，組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；不符合正態(tài)性時(shí)，3組組間對(duì)比采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)，組內(nèi)對(duì)比采用Wilcoxon帶符號(hào)秩檢驗(yàn)，結(jié)果用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般基本資料比較

各組間年齡、性別、教育水平、血脂、血糖、血壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PSCI組MoCA評(píng)分、MMSE評(píng)分較N-PSCI組及NORM組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 PSCI組、N-PSCI組及NORM組各纖維束FA值比較

N-PSCI組、NORM組病灶兩側(cè)上額枕束、下額枕束、扣帶束的FA值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組間同一纖維束的FA值比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PSCI組病灶側(cè)上額枕束、下額枕束、額橋束FA值明顯低于對(duì)側(cè)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；與N-PSCI組及NORM組相應(yīng)纖維束的FA值比較，亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表2。

表1 3組研究對(duì)象基本資料及一般臨床資料比較[n(%)]

表2 3組研究對(duì)象各纖維束FA值比較[n(%)]

2.3 PSCI組、N-PSCI組及NORM組各纖維束數(shù)量

N-PSCI組、NORM組病灶兩側(cè)上額枕束、下額枕束、扣帶束的纖維束數(shù)量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組間同一纖維束的纖維束數(shù)量比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PSCI組病灶側(cè)上額枕束、下額枕束、額橋束纖維束數(shù)量明顯低于對(duì)側(cè)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；與N-PSCI組及NORM組相應(yīng)纖維束的纖維束數(shù)量比較，差異亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 DTT表現(xiàn)

通過磁共振常規(guī)MR掃描和DTT技術(shù)發(fā)現(xiàn)PSCI患者病灶側(cè)上額枕束、下額枕束被破壞中斷且數(shù)量減少，結(jié)合臨床癥狀評(píng)估，患者的白質(zhì)纖維束破壞得越嚴(yán)重，其認(rèn)知障礙程度越重，見圖1。

2.5 PSCI組腦白質(zhì)纖維束的FA值與MMSE、MoCA評(píng)分的相關(guān)性

Pearson’s關(guān)聯(lián)系數(shù)分析證實(shí)，PSCI組病灶側(cè)上額枕束、下額枕束、扣帶束的FA值與MMSE、MoCA評(píng)分呈正相關(guān)性，見圖2。

表3 3組研究對(duì)象各纖維束數(shù)量比較[n(%)]

a～d直觀地顯示了病灶側(cè)上額枕束部分中斷，纖維數(shù)量減少，與周圍腦組織聯(lián)系部分中斷(白箭頭所示)

a、b：上額枕束；c、d：下額枕束；e、f：扣帶束

3 討 論

PSCI是指在卒中事件后出現(xiàn)并持續(xù)到6個(gè)月時(shí)仍存在的以認(rèn)知損害為特征的臨床綜合征[4]，是繼發(fā)于缺血性腦卒中常見而嚴(yán)重的并發(fā)癥。PSCI不僅發(fā)生率高，還會(huì)導(dǎo)致患者的不良預(yù)后。然而目前，PSCI在解剖學(xué)發(fā)病機(jī)制上的研究未完全闡明，專家共識(shí)指出，腦梗死部位和范圍與癡呆發(fā)生有密切關(guān)系，但并不能解釋所有PSCI病例，但腦白質(zhì)病變已成為PSCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故本研究以首次基底節(jié)區(qū)梗死患者為研究對(duì)象，采用DTI技術(shù)聯(lián)合DTT技術(shù)分析PSCI患者白質(zhì)纖維束的完整性和損傷程度，以探討PSCI認(rèn)知功能障礙形成的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

DTI技術(shù)是新興的擴(kuò)散成像技術(shù)，能夠無創(chuàng)傷地顯示腦白質(zhì)纖維的微觀結(jié)構(gòu)、形態(tài)及密度等信息。通過對(duì)水分子各方向上離散程度定量分析，進(jìn)而顯示腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)和信息，可用于評(píng)價(jià)腦白質(zhì)纖維的走形及完整性[5]。FA 值綜合反映白質(zhì)纖維致密性與鞘膜的完整性，其常用的指標(biāo)FA 值主要用來衡量水分子在組織中的各向擴(kuò)散能力[6]。腦白質(zhì)損傷通常表現(xiàn)為FA值減低[7]。DTT技術(shù)是在DTI基礎(chǔ)上對(duì)白質(zhì)纖維束進(jìn)行檢測(cè)的影像學(xué)技術(shù)，DTT技術(shù)基于DTI技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，通過對(duì)白質(zhì)纖維以形象具體的圖像顯示其受損情況，其優(yōu)點(diǎn)在于兩點(diǎn)，其一為無創(chuàng)性，可于活體狀態(tài)下開展無創(chuàng)研究，此舉不僅加大了患者的依從性，而且使研究的可行性大大增加。其二為數(shù)字可視化，其優(yōu)勢(shì)為可對(duì)活體狀態(tài)下的大腦纖維束進(jìn)行無創(chuàng)研究，可以辨認(rèn)大腦內(nèi)的特殊纖維通道及其相互之間的連接[8]。

本研究通過DTI技術(shù)聯(lián)合DTT技術(shù)測(cè)定病灶側(cè)上額枕束、下額枕束的FA值及纖維束數(shù)量，發(fā)現(xiàn)兩者的數(shù)值在PSCI組以及N-PSCI組下降，并且下降程度在PSCI組更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果說明，額枕束的損傷參與了PSCI的發(fā)生。額枕束作為聯(lián)絡(luò)纖維，分為上額枕束和下額枕束，上額枕束是連接額顳頂葉的長(zhǎng)纖維；下額枕束前端起自額下回，走行于外囊，與額葉、枕葉等相聯(lián)絡(luò)。額葉皮層在認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)中處于核心地位，而額葉皮層受損在認(rèn)知功能在發(fā)生發(fā)展中起著舉足輕重的作用。顳葉與記憶功能也有密切的聯(lián)系，而枕葉廣泛參與著注意力、語言和視覺運(yùn)動(dòng)等神經(jīng)心理活動(dòng)。額枕束的損傷可能會(huì)影響額葉與顳葉、枕葉之間的連接，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能的障礙。從解剖學(xué)上看，下額枕束的損傷導(dǎo)致認(rèn)知障礙可能是由額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的交互連接傳導(dǎo)損傷所致。一項(xiàng)研究[9]發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下梗死患者下額枕束結(jié)構(gòu)完整性與認(rèn)知功能密切相關(guān)，可能是額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的交互連接傳導(dǎo)損傷所致。目前有關(guān)于PSCI與額枕束的研究結(jié)果少見，在同樣可以導(dǎo)致認(rèn)知障礙的疾病中，孫根[10]等人針對(duì)帕金森病(parkinson，s disease，PD)合并認(rèn)知障礙患者的研究表明，帕金森病合并認(rèn)知障礙患者的上額枕束FA值較對(duì)照組顯著降低，說明PD患者的上額枕束的走行及排列順序較紊亂，且分布不均，進(jìn)一步說明額枕束的受損與認(rèn)知功能障礙有著密切聯(lián)系。另有一項(xiàng)[11]基于白質(zhì)纖維束的空間統(tǒng)計(jì)分析(tract-based spatial statistics，TBSS)法對(duì)DTI指標(biāo)等數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和分析，發(fā)現(xiàn)老年人認(rèn)知功能減退組較年輕人認(rèn)知功能正常組的上、下額枕束的FA值下降，表明認(rèn)知功能的下降與額枕束的損傷有一定的相關(guān)性。

我們的研究表明，不僅額枕束的損傷與認(rèn)知障礙有關(guān)，而且我們還發(fā)現(xiàn)了與認(rèn)知功能相關(guān)的其他白質(zhì)纖維。PSCI組及N-PSCI組患者病灶側(cè)扣帶束的FA值及纖維束數(shù)量下降，且PSCI組較N-PSCI組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且病灶側(cè)扣帶束的FA值與MMSE、MoCA評(píng)分成顯著正相關(guān)。這說明扣帶束微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變對(duì)PSCI的發(fā)生起著重要作用?？蹘⑸峡v束、下縱束等作為大腦的聯(lián)絡(luò)纖維，聯(lián)系大腦皮層各部分及皮質(zhì)下功能核團(tuán)，使大腦成為一個(gè)功能協(xié)調(diào)的整體，保證了認(rèn)知及各種腦功能活動(dòng)的正常進(jìn)行。從解剖學(xué)上看，扣帶束是組成膽堿能系統(tǒng)海馬環(huán)路(Papez環(huán)路)中的重要結(jié)構(gòu)，維系著各腦區(qū)信息交流，在感知、定位、記憶和理解方面發(fā)揮不可缺少的作用。胡仁琳[12]等人研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病癡呆(PD with dementia，PDD) 患者其左雙側(cè)前扣帶束白質(zhì)的 FA 值明顯下降，此研究結(jié)果與本課題的結(jié)論一致。付修威[13]等人的研究也表明，遺忘型輕度認(rèn)知障礙(aMCI)患者雙側(cè)鉤束、右側(cè)扣帶束、雙側(cè)上縱束的 FA值降低，提示扣帶束的 FA 值可作為早期診斷aMCI的敏感指標(biāo)。據(jù)羅財(cái)妹[14]的線性回歸分析模型結(jié)果顯示，扣帶束 FA 值與整體認(rèn)知功能有關(guān)，即FA值越低，認(rèn)知表現(xiàn)越差。以上研究結(jié)果從側(cè)面證實(shí)了扣帶束結(jié)構(gòu)損傷與認(rèn)知障礙的發(fā)生有重要關(guān)聯(lián)，為PSCI發(fā)病機(jī)制的神經(jīng)解剖學(xué)說提供了有意義的補(bǔ)充。

然而，本研究的不足之處，是由于MMSE、MoCA 量表評(píng)分具有一定的主觀性且樣本量的數(shù)量過少不足以得出普遍性結(jié)論，故需要未來進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究。

綜上所述，本研究證實(shí) PSCI 患者上額枕束、下額枕束、扣帶束的受損形態(tài)改變與認(rèn)知狀態(tài)相關(guān)。因此，提示上額枕束、下額枕束、扣帶束參與了 PSCI的發(fā)生。本研究為深入探究PSCI的發(fā)病機(jī)制提供了新的思考方向，為進(jìn)一步探討 PSCI 的早期預(yù)測(cè)提供了新的線索。