茵陳蒿湯對(duì)梗阻性黃疸肝膽濕熱證術(shù)后IL-6及免疫功能的調(diào)控作用分析

何守敏　傅軍　王梽　丁小鳳　吳大慶　王守銘

[摘要] 目的 觀察茵陳蒿湯對(duì)梗阻性黃疸肝膽濕熱證術(shù)后IL-6及免疫功能的影響，探討梗阻性黃疸術(shù)后更加合理的治療方案。 方法 采用隨機(jī)數(shù)表法將2020年1月至2021年9月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院普外科收治的60例梗阻性黃疸肝膽濕熱證術(shù)后患者分為兩組，每組各30例，對(duì)照組予以常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以茵陳蒿湯治療，每組均于術(shù)后第3天、第7天、第10天檢測(cè)血液中的炎癥因子IL-6及免疫功能指標(biāo)T細(xì)胞亞群CD4⁺T細(xì)胞、CD8⁺T細(xì)胞及其比值。 結(jié)果 兩組在茵陳蒿湯干預(yù)前，即術(shù)后第3天IL-6，CD4⁺T細(xì)胞，CD8⁺T淋巴細(xì)胞比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組在茵陳蒿湯干預(yù)后，即術(shù)后第7，10天IL-6，CD4⁺T細(xì)胞，CD8⁺T細(xì)胞即CD4⁺/CD8⁺比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 茵陳蒿湯能夠明顯降低梗阻性黃疸肝膽濕熱證術(shù)后的炎癥因子水平，提高免疫功能T淋巴細(xì)胞亞群水平，調(diào)控作用確切，值得應(yīng)用于臨床。

[關(guān)鍵詞] 茵陳蒿湯;梗阻性黃疸;肝膽濕熱證;白細(xì)胞介素-6;免疫功能

[中圖分類號(hào)] R657.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）14-0143-03

Analysis of the regulatory effect of Yinchenhao Decoction on IL-6 and immune function after operation on obstructive jaundice with liver-gallbladder damp-heat syndrome

HE Shoumin? ?FU Jun? ?WANG Zhi? ?DING Xiaofeng? ?WU Daqing? ?WANG Shouming

Department of General Surgery， People′s Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350004，China

[Abstract] Objective To observe the effect of Yinchenhao Decoction on IL-6 and immune function after operation on obstructive jaundice with liver-gallbladder damp-heat syndrome， and to explore a more reasonable postoperative treatment scheme for obstructive jaundice. Methods A total of 60 patients who had undergone operation on obstructive jaundice with liver-gallbladder damp-heat syndrome in the Department of General Surgery of our hospital from January 2020 to September 2021 were randomly divided into two groups，with 30 cases in each group. The control group was treated with routine treatment，and the observation group was treated with Yinchenhao Decoction on the basis of routine treatment. The inflammatory factor， interleukin-6 （IL-6） and immune function indexes，T cell subsets CD4⁺， CD8⁺and CD4⁺/CD8⁺Tcell ratio were detected on the 3 rd， 7th and 10 th day after operation. Results There was no significant difference in IL-6， CD4⁺T cells and CD8⁺T cells between the two groups before Yinchenhao Decoction intervention， that is， on the third day after operation （P>0.05）; There was significant difference in IL-6， CD4⁺T cells and CD8⁺T cells （CD4⁺/CD8⁺） between the two groups after Yinchenhao Decoction intervention， i.e. 7 and 10 days after operation （P<0.05）. Conclusion Yinchenhao Decoction can significantly reduce the level of inflammatory factors and improve the level of T cell subsets suggesting immune function after operation on obstructive jaundice with liver-gallbladder damp-heat syndrome. It has a definite regulatory effect and is worthy of clinical application.7BDA39BA-F8B1-4D78-A613-423869236A1E

[Key words] Yinchenhao Decoction; Obstructive jaundice; Liver-gallbladder damp-heat syndrome; Interleukin-6; Immune function

梗阻性黃疸作為肝膽外科的常見疾病，常因膽總管下段結(jié)石所致，極易并發(fā)急性膽管炎，影響全身多個(gè)器官，起病迅速，病情危重。手術(shù)是解除急性結(jié)石性膽管炎合并梗阻性黃疸的有效手段，可以解除病因，將感染的膽汁引流，但術(shù)后血液中仍有大量細(xì)菌殘留，仍可繼發(fā)膿毒癥乃至全身炎癥反應(yīng)。梗阻性黃疸患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)及免疫功能調(diào)控，是術(shù)后患者能否快速康復(fù)的關(guān)鍵問題。中醫(yī)中藥作為治療梗阻性黃疸傳統(tǒng)且有效的方法，在術(shù)后調(diào)控炎癥反應(yīng)及免疫功能的作用正越來越引起廣泛重視。茵陳蒿湯出自《傷寒論》，是治療梗阻性黃疸尤其是肝膽濕熱證的常用方劑。研究觀察茵陳蒿湯對(duì)梗阻性黃疸肝膽濕熱證患者術(shù)后T淋巴細(xì)胞亞群及炎癥因子白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的反應(yīng)，探討對(duì)免疫功能及炎癥因子的調(diào)控作用，研究梗阻性黃疸更加合理的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院普外科2020年1月至2021年9月收治的梗阻性黃疸患者，均為膽總管下段結(jié)石導(dǎo)致，且符合中醫(yī)辨證分型為肝膽濕熱證，共60例。對(duì)照組和觀察組按隨機(jī)數(shù)表分組，每組各30例。對(duì)照組中男16例，女14例，平均年齡（55.40±5.05）歲，平均病程（11.10±2.21）d。觀察組中男17例，女13例，平均年齡（54.37±5.78）歲，平均病程（10.97±2.65）d。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)評(píng)審?fù)ㄟ^。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①病史、癥狀、體征：均有膽道疾病史，常有右上腹或中上腹悶痛不適或寒戰(zhàn)、高熱，查體常有右中上腹部壓痛。②實(shí)驗(yàn)室檢查：C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原或白細(xì)胞升高，肝功能受損（直接膽紅素、總膽紅素水平上升，谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高）。③影像學(xué)檢查：腹部CT或MRCP明確診斷為膽總管結(jié)石引起的梗阻性黃疸。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：梗阻性黃疸肝膽濕熱證參照2016年中國中醫(yī)藥出版社出版的《中西醫(yī)結(jié)合外科學(xué)》中的標(biāo)準(zhǔn)，證候表現(xiàn)為身目黃染、脅肋脹痛，陰癢、帶下黃臭，舌紅苔黃膩，脈弦數(shù)[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)為此次試驗(yàn)自行設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，愿意接受此次實(shí)驗(yàn)及符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，是觀察組與對(duì)照組均需要符合的本次實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，減少實(shí)驗(yàn)誤差，無相關(guān)文獻(xiàn)佐證。①簽署本研究知情同意書，本研究愿意參與，同意接受術(shù)后隨訪;②要同時(shí)符合肝膽濕熱證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)及梗阻性黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn);③年齡18～75歲;④愿意接受手術(shù)治療，無手術(shù)禁忌證;⑤同意在術(shù)后采取中藥輔助治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)為此次實(shí)驗(yàn)自行設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，存在以下疾病及因素者會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，是觀察組與對(duì)照組均需要排除的本次實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，排除實(shí)驗(yàn)誤差，無相關(guān)文獻(xiàn)佐證。①影像學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤或硬化性膽管炎引起的梗阻性黃疸;②嚴(yán)重的原發(fā)性腎、心功能不全，或嚴(yán)重影響生存的疾病者（如腫瘤），傳染病如（艾滋?。┑?③哺乳期或妊娠期婦女;④對(duì)中藥茵陳蒿湯中任一成分過敏者;⑤風(fēng)濕免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病患者。

1.5 方法

入院后完善相關(guān)檢查，無明顯手術(shù)禁忌證，于患者進(jìn)醫(yī)院后第4天，全麻下實(shí)施腹腔鏡下膽總管切開取石⁺膽道鏡探查⁺T管引流術(shù)，術(shù)后兩組同樣給予常規(guī)抗感染治療3 d，輔以常規(guī)保肝、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等治療，待排氣后可以清淡流質(zhì)飲食。對(duì)照組在術(shù)后進(jìn)行常規(guī)西醫(yī)對(duì)癥治療，觀察組在此基礎(chǔ)上，在術(shù)后第3天開始服用茵陳蒿湯：茵陳18 g，梔子12 g，大黃6 g（茵陳蒿湯為福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院中藥房自行配置，經(jīng)過嚴(yán)格質(zhì)量控制制備，茵陳蒿湯的各種成分茵陳、大黃、梔子為中藥，不是西藥及新藥，無明確的生產(chǎn)廠商、國藥準(zhǔn)字、批號(hào)等），由筆者醫(yī)院中藥房代煎后制成中藥制劑包100 ml，每日2劑，連續(xù)7 d。免疫調(diào)節(jié)藥物在本研究過程中被禁止使用。

1.6 觀察指標(biāo)及測(cè)定方法

患者抽取空腹靜脈血，檢測(cè)血液炎癥因子白介素-6（IL-6）及血清T淋巴細(xì)胞亞群CD4⁺T細(xì)胞、CD8⁺T細(xì)胞及其比值。

1.6.1 血液炎癥因子IL-6的檢測(cè)? 血液標(biāo)本檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）。儀器：Sunrise 酶標(biāo)儀生化（瑞士TECAN 公司），漩渦震蕩儀來源于江蘇康健醫(yī)療用品有限公司，低速離心機(jī)來源于安徽嘉文儀器裝備有限公司，器材：試管架、移液槍（德國Eppendorf 公司）。試劑：人白細(xì)胞介素6（IL-6）試劑盒（上海聯(lián)碩生物科技有限公司）。按試劑盒說明進(jìn)行檢測(cè)。

1.6.2 免疫功能指標(biāo)T細(xì)胞亞群的檢測(cè)? 流式細(xì)胞術(shù)方法檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群。儀器：漩渦震蕩儀品牌為江蘇康健醫(yī)療用品有限公司，流式細(xì)胞儀品牌為美國BD公司的BD FACSCalibur，低速離心機(jī)品牌為安徽嘉文儀器裝備有限公司。器材：試管架、移液槍（德國Eppendorf公司），流式上樣管（美國BD公司）。美國BD公司配套T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)試劑盒。實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格參照試劑盒。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的IL-6水平比較

兩組在茵陳蒿湯干預(yù)前，即術(shù)后第3天IL-6值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組在茵陳蒿湯干預(yù)后，即術(shù)后第7天，第10天，IL-6值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果顯示，茵陳蒿湯治療梗阻性黃疸肝膽濕熱證術(shù)后患者，觀察組血液中IL-6水平較對(duì)照組明顯下降。見表1。7BDA39BA-F8B1-4D78-A613-423869236A1E

2.2 兩組CD4⁺T細(xì)胞、CD8⁺T細(xì)胞及其比值水平比較

兩組在茵陳蒿湯干預(yù)前，即術(shù)后第3天，CD4⁺T細(xì)胞、CD8⁺T細(xì)胞及其比值水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組在茵陳蒿湯干預(yù)后，即術(shù)后第7天，第10天，CD4⁺T細(xì)胞、CD8⁺T細(xì)胞及其比值水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果顯示，茵陳蒿湯治療梗阻性黃疸肝膽濕熱證術(shù)后患者，觀察組免疫功能水平較對(duì)照組明顯上升。見表2。

3 討論

梗阻性黃疸又稱外科性黃疸，是臨床較常見的病理狀態(tài)，常導(dǎo)致膽管內(nèi)壓升高，炎癥反應(yīng)、免疫功能及肝腎功能的改變，對(duì)機(jī)體的正常功能造成嚴(yán)重的影響[1]。梗阻性黃疸時(shí)膽管壓力大，當(dāng)超過肝膽汁分泌壓，含有大量細(xì)菌和內(nèi)毒素的膿性膽汁入血，導(dǎo)致血液中的促炎因子如白介素-6（IL-6）等的大量分泌，進(jìn)而繼發(fā)全身性炎癥反應(yīng)（SIRS），從而導(dǎo)致膿毒癥、感染性休克甚至多臟器衰竭[2]。外科膽道引流術(shù)是治療梗阻性黃疸的重要方法，可以解除病因，將感染的膽汁引流，但術(shù)后黃疸消退速度緩慢，病程遷延，有研究認(rèn)為術(shù)后血液中仍持續(xù)存在的炎癥因子及免疫功能受損是減黃預(yù)后差的重要因素[3]。膽道外科快速康復(fù)的核心理念是減少過度炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者術(shù)后加速康復(fù)[4]。近年來，中醫(yī)中藥在梗阻性黃疸術(shù)后炎癥反應(yīng)及免疫功能調(diào)控方面起著越來越重要的作用[5-7]。

有研究表明，肝膽濕熱證為梗阻性黃疸常見證型，治療應(yīng)以通腑瀉熱、利濕退黃為大法[8]。茵陳蒿湯出自《傷寒論》，為治療陽黃濕熱證的代表方劑，中西醫(yī)結(jié)合外科學(xué)也明確指出茵陳蒿湯是治療梗阻性黃疸肝膽濕熱證的經(jīng)典方[9]。茵陳湯為治療黃疸之陽黃的首選方劑，具有清熱、利濕、退黃之功，尤其適于濕熱之陽黃。本方主要由茵陳、梔子、大黃組成，方中重用茵陳蒿為君藥，苦寒降泄，擅能清利肝膽脾胃濕熱，乃至黃疸第一要藥;臣以梔子清熱降火，清利三焦?jié)駸幔痍愐凉駸釓男”愣?佐以大黃泄熱逐瘀，通利大便，導(dǎo)瘀熱從大便而下[10]。臨床常用于急性病毒性或藥物性肝炎、急性膽囊炎、膽石癥、溶血癥、鉤端螺旋體病等所致黃疸，證屬濕熱者。

內(nèi)毒素血癥及高膽紅素血癥是梗阻性黃疸患者術(shù)后免疫功能受到明顯抑制的主要原因。內(nèi)毒素可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-6、TNF-α，可激活中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)。炎癥反應(yīng)一方面可抑制T淋巴細(xì)胞增殖及T淋巴細(xì)胞亞群的激活，降低NK細(xì)胞活性;另一方面，可促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化，攻擊和破壞肝細(xì)胞，導(dǎo)致大量肝細(xì)胞壞死或凋亡，肝功能受到明顯抑制，造成機(jī)體免疫功能降低[11]。

在臨床報(bào)道中，茵陳蒿湯在改善梗阻性黃疸患者的癥狀及黃疸指數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等生化指標(biāo)，提高免疫功能，降低炎癥因子水平，減少并發(fā)癥及加速康復(fù)等方面取得了確切的療效[12-14]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，茵陳蒿湯能夠保護(hù)梗阻性黃疸大鼠模型肝臟功能及顯著降低血液中IL-6、TNF-α等促炎因子的水平，以此發(fā)揮抗炎作用，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫損傷[15-16]。

本研究中，梗阻性黃疸肝膽濕熱證術(shù)后患者經(jīng)過茵陳蒿湯干預(yù)后，血液中促炎因子水平IL-6較對(duì)照組明顯下降，T淋巴細(xì)胞亞群水平較對(duì)照組明顯上升。表明茵陳蒿湯在降低炎癥因子水平，提高免疫功能方面發(fā)揮重要的調(diào)控作用，效果理想，但具體的干預(yù)機(jī)制及信號(hào)通路方面有待于進(jìn)一步研究探索。本研究為中醫(yī)藥對(duì)梗阻性黃疸術(shù)后患者的炎癥調(diào)控及免疫干預(yù)提供了很好的借鑒作用，為中醫(yī)藥對(duì)梗阻性黃疸術(shù)后的快速康復(fù)提供了新的思路。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?符譽(yù).不同引流方式對(duì)膽管結(jié)石伴梗阻性黃疸者減黃效果及免疫的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2017，27（15）：119-123.

[2]? ?張博，高允海.梗阻性黃疸圍手術(shù)期中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2021，35（2）：56-61.

[3]? ?王永森，劉會(huì)春等.不同內(nèi)引流方式對(duì)惡性梗阻性黃疸患者細(xì)胞免疫力影響的對(duì)比分析[J].肝膽外科雜志，2013，21（3）：192-195.

[4]? ?中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)膽道外科醫(yī)師委員會(huì).膽道手術(shù)加速康復(fù)外科專家共識(shí)（2016版）[J].中華消化外科雜志，2017，16（1）：6-13.

[5]? ?許志娟，孔曄宏等.茵陳五芩散加味對(duì)惡性梗阻性黃疸術(shù)后濕熱蘊(yùn)結(jié)證患者的減黃護(hù)肝作用[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24（4）：191-196.

[6]? ?許麗芬，王輝.茵陳退黃飲聯(lián)合葡醛酸鈉治療惡性梗阻性黃疸術(shù)后患者療效及對(duì)氧化應(yīng)激指標(biāo)、生化質(zhì)量的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，24（6）：628-631.

[7]? ?王曉東.自擬消炎利膽湯對(duì)急性梗阻化膿性膽管炎患者術(shù)后肝功能水平的影響[J].光明中醫(yī)，2021，36（13）：2194-2196.

[8]? ?丁園，邱國欽，洪節(jié)約.PTCD術(shù)聯(lián)合茵陳蒿湯治療肝膽濕熱型惡性梗阻性黃疸的臨床研究[J].臨床軍醫(yī)雜志，2012，40（4）：799-802.

[9]? ?何清湖.中西醫(yī)結(jié)合外科學(xué)[M].2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2016：476-477.

[10]? 李冀.方劑學(xué)[M]. 2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2016：214-215.

[11]? 易杰明，關(guān)養(yǎng)時(shí).膽道梗阻后炎癥反應(yīng)發(fā)生的過程及機(jī)制[J].中國普通外科雜志.2012，21（5）：607-610.

[12]? Yada K，Morine Y，Ishibashi H， et al. Treatment strategy for successful hepatic resection of icteric liver[J].J Med Invest，2018，65（1/2）：37-42.

[13]? Uji M，Yokoyama Y，Asahara T，et al. Does the intestinal microenvironment have an impact on the choleretic effect of inchinkoto，a hepatoprotective herbal medicine[J].Hepatol Res，2018，48（3）：E303-E310.

[14]? 吳峰，梁鶴，邢棟.茵陳蒿湯聯(lián)合西藥對(duì)梗阻性黃疸患者術(shù)后肝功能的影響[J].中醫(yī)研究，2017，30（12）：12-15.

[15]? 譚用，畢偉等.茵陳蒿湯在梗阻性黃疸大鼠模型中的保肝作用及對(duì)G蛋白藕聯(lián)受體5、法尼酯衍生物X受體表達(dá)的影響[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2018，10（12）：2261-2264.

[16]? 宋仕軍，李忠廉，張西波.茵陳蒿湯對(duì)梗阻性黃疸大鼠肝細(xì)胞中IRE1a蛋白表達(dá)的影響[J].世界華人消化雜志，2016，24（16）：2520-2524.

（收稿日期：2021-09-27）7BDA39BA-F8B1-4D78-A613-423869236A1E