γ-干擾素釋放試驗(yàn)在潛伏結(jié)核感染治療效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值

童涌 鐘劍峰 童照威

[摘要] 目的 探討γ-干擾素釋放試驗(yàn)（IGRA）在潛伏結(jié)核感染（LTBI）治療效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值。方法? 采用回顧性分析，選取2020年1—5月浙江省湖州市中心醫(yī)院收治的結(jié)核感染患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)抽取LTBI 30例作為試驗(yàn)組，進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療（TPT）。隨機(jī)抽取肺結(jié)核患者30例作為對(duì)照組，進(jìn)行規(guī)范抗結(jié)核治療。比較兩組治療開(kāi)始時(shí)、治療后3個(gè)月的IGRA值。結(jié)果? 治療開(kāi)始時(shí)，試驗(yàn)組的IGRA值為（329.53±255.34）pg/ml，對(duì)照組的IGRA值為（451.84±260.59）pg/ml，兩組的IGRA值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組的IGRA值中位數(shù)為[13.50（10.00，70.00）]pg/ml，對(duì)照組的IGRA值中位數(shù)為[52.15（12.75，110.35）]pg/ml，試驗(yàn)組的IGRA值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)組的IGRA值陰轉(zhuǎn)15例（50.0%），對(duì)照組IGRA值陰轉(zhuǎn)8例（26.7%），兩組的IGRA陰轉(zhuǎn)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。組內(nèi)比較，對(duì)照組和試驗(yàn)組治療后的IGRA值均較前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.872;Z=5.360，P<0.001）。結(jié)論? 在LTBI中，IGRA值變化的程度優(yōu)于普通肺結(jié)核病人。IGRA的動(dòng)態(tài)變化可為L(zhǎng)TBI治療效果評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] γ-干擾素釋放試驗(yàn);潛伏結(jié)核感染;肺結(jié)核;預(yù)防性治療

[中圖分類號(hào)] R52? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）13-0090-04

[Abstract] Objective To explore the application value of interferon gamma release assay （IGRA） in the evaluation of the curative effect of latent tuberculosis infection （LTBI）. Methods In a retrospective analysis， patients with tuberculosis infection who were admitted to Huzhou Central Hospital， Zhejiang Province from January to May 2020 were selected as the study subjects， and 30 patients with LTBI were randomly selected as the experimental group to receive preventive anti-tuberculosis therapy （TPT）. Another 30 patients with tuberculosis were randomly selected as the control group to receive standard anti-tuberculosis treatment. The IGRA values at the beginning of treatment and 3 months after treatment were compared between the two groups. Results At the beginning of treatment， the IGRA value of the experimental group was （329.53±255.34） pg/ml， and that of the control group was （451.84±260.59） pg/ml， with no statistically significant difference in the IGRA value between the two groups （P>0.05）. After 3 months of treatment， the median value of IGRA in the experimental group was （13.50 [10.00， 70.00]） pg/ml， while the median value of IGRA in the control group was （52.15 [12.75， 110.35]） pg/ml， and the value of IGRA in the experimental group was lower than that in the control group， with a statistically significant difference （P<0.05）. In the experimental group， 15 patients （50.0%） had negative IGRA， while in the control group， 8 patients （26.7%） had negative IGRA， with no statistically significant difference in the negative IGRA between the two groups （P>0.05）. Within the group， IGRA values of both the control group and the experimental group were decreased after treatment， and the differences were statistically significant （Z=5.872; Z=5.360， P<0.001）. Conclusion In LTBI， the degree of change in the IGRA value is better than that in normal tuberculosis patients. The dynamic changes of IGRA provide a basis for the evaluation of the LTBI therapeutic effect.

[Key words] Interferon gamma release assay （IGRA）; Latent tuberculosis infection （LTBI）; Tuberculosis （TB）; Prophylactic treatment

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）感染引起的傳染病[1]，我國(guó)結(jié)核病的年發(fā)病數(shù)為82.3萬(wàn)例[2]，僅次于印度、印度尼西亞，位居全球第三位[3]。普通人群在無(wú)防護(hù)的情況下，日常接觸活動(dòng)性肺結(jié)核患者有肺結(jié)核傳播的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。除了極少數(shù)免疫低下人群感染MTB會(huì)立刻發(fā)病[5]，絕大多數(shù)的MTB感染者會(huì)進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)[6]。

潛伏結(jié)核感染（latent TB infection，LTBI）是指機(jī)體感染MTB并產(chǎn)生持續(xù)的免疫應(yīng)答，但是沒(méi)有活動(dòng)性結(jié)核的臨床癥狀的一種狀態(tài)[7]。當(dāng)普通人群感染了MTB后，免疫力低下時(shí)可進(jìn)展為結(jié)核病。LTBI數(shù)量是龐大的[8]。根據(jù)WHO數(shù)學(xué)模型估計(jì)，全球約有19億人感染結(jié)核病[9]。對(duì)LTBI人群開(kāi)展預(yù)防性抗結(jié)核治療（tuberculosis preventive treatment，TPT）[10]，可使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低60%-90%。

γ-干擾素釋放試驗(yàn)（inter gamma release assay，IGRA）用來(lái)測(cè)定γ-干擾素（gamma interferon，IFN-γ）判斷受檢者是否感染MTB，是否存在LTBI。目前IGRA已成為國(guó)內(nèi)外結(jié)核診療指南推薦的重要實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法[11-12]。但動(dòng)態(tài)評(píng)估外周血IGRA值在國(guó)內(nèi)外研究中尚存在不足。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本實(shí)驗(yàn)采用回顧性分析法。隨機(jī)選擇2020年1—5月浙江省湖州市中心醫(yī)院感染科收治的LTBI患者30例作為試驗(yàn)組，肺結(jié)核患者30例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①LTBI需要IGRA檢測(cè)陽(yáng)性，排除肺部及其他部位結(jié)核依據(jù);肺結(jié)核符合肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13-15];②無(wú)難以控制感染;③肝功能丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素在正常值上限2倍以內(nèi);④血常規(guī)絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，腎功能肌酐、尿素氮在正常范圍內(nèi)，尿常規(guī)、心功能正常;⑤無(wú)不能耐受抗結(jié)核化療的其他情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者拒絕參與臨床試驗(yàn)研究;②單純?cè)\斷為肺外結(jié)核者;③合并嚴(yán)重心腦肝腎并發(fā)癥者;④肺結(jié)核病情嚴(yán)重拒絕治療者。

試驗(yàn)組男16例，女14例;年齡19～78歲，平均（52.90±22.62）歲;病程0～1年，平均（0.45±0.20）年。對(duì)照組男14例，女16例;年齡18～76歲，平均（61.07±18.99）歲;病程0～2年，平均（0.50±0.33）年。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

本次研究開(kāi)展前已得到湖州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與所有受試對(duì)象簽署醫(yī)學(xué)人體試驗(yàn)知情同意書(shū)。

1.2 使用藥物及規(guī)格用法

異煙肼（isoniazide，H）（杭州民生藥業(yè)有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H33021636;規(guī)格：0.1 g×100片×1瓶;劑型：片劑;劑量：0.3 g）。

利福平（rifampicin，R）[浙江醫(yī)藥;國(guó)藥準(zhǔn)字H33020235;規(guī)格：0.15 g×10?！?0板;劑型：膠囊;劑量：0.45 g（<50 kg）或0.60 g（>50 kg）]。

乙胺丁醇（ethambutol，E）[杭州民生藥業(yè)有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H33021602;規(guī)格：0.25 g×100片/瓶;劑型：片劑;劑量：0.75 g（<50 kg）或1.00 g（>50 kg）]。

吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H21022354;規(guī)格：0.25 g×100片/瓶;劑型：片劑;劑量：1.5 g）。

左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）[第一三共制藥（北京）有限公司;國(guó)藥準(zhǔn)字H20040091;規(guī)格：0.5 g×4片/盒;劑型：片劑;劑量：0.5 g]。

1.3 臨床治療方案

1.3.1 試驗(yàn)組? IGRA患者TPT方案根據(jù)《2020世界衛(wèi)生組織結(jié)核病整合指南之預(yù)防性治療》[7]選擇，進(jìn)行規(guī)范治療，TPT治療方案：每日1次H+R，治療3個(gè)月。

1.3.2 對(duì)照組? 肺結(jié)核患者根據(jù)《基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)人員結(jié)核病防治培訓(xùn)教材》的要求，進(jìn)行規(guī)范治療[16]。①肺結(jié)核（異煙肼敏感或未知）：強(qiáng)化期2個(gè)月（痰菌不陰轉(zhuǎn)3個(gè)月），H+R+Z+E;繼續(xù)期4個(gè)月，H+R;②肺結(jié)核（異煙肼耐藥）：6～9RZE+Lfx（或6～9RZE）;結(jié)核性胸膜炎：2HRZE/7～10HRE：強(qiáng)化期使用HRZE方案治療2個(gè)月，繼續(xù)期使用HRE方案治療7個(gè)月（重癥患者，繼續(xù)期延長(zhǎng)3個(gè)月，治療方案為2HRZE/10HRE）;氣管支氣管結(jié)核、肺結(jié)核合并肺外結(jié)核：2HRZE/10HRE。

1.4 IGRA試劑及方法

采用廈門萬(wàn)泰凱瑞生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的結(jié)核分枝桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)檢測(cè)試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）。①采集：采用靜脈穿刺術(shù)采集樣本，只能使用肝素抗凝的真空管采集。②分裝：在16 h內(nèi)將采集的全血分裝到“N”“T”“P”三個(gè)培養(yǎng)管中。每種培養(yǎng)管加入全血1.0 ml，分裝前需要將采集的全血樣本顛倒混勻3次以上。③培養(yǎng)：將培養(yǎng)管輕柔顛倒5次后迅速放入37℃溫箱培養(yǎng)（22±2） h，培養(yǎng)過(guò)程中保持培養(yǎng)管直立。④離心：培養(yǎng)后全血以3000～5000 r/min離心10 min，取血漿進(jìn)行檢測(cè)。⑤檢測(cè)：將樣本加入結(jié)核分枝桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)檢測(cè)試劑盒，放入Caris系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。⑥結(jié)果判斷：記錄Caris系統(tǒng)顯示結(jié)果。

1.5 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①開(kāi)始時(shí)，對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行IGRA檢測(cè)，評(píng)價(jià)兩組的IGRA值及差異。IGRA值<14 pg/ml判斷為陰性。②治療3個(gè)月時(shí)，對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行IGRA檢測(cè)，評(píng)價(jià)兩組的IGRA值及差異。IGRA值<14 pg/ml判斷為陰性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療開(kāi)始時(shí)，試驗(yàn)組IGRA值為（329.53±255.34）pg/ml，對(duì)照組IGRA值為（451.84±260.59）pg/ml，兩組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.836，P=0.071）。治療3個(gè)月時(shí)，試驗(yàn)組IGRA值中位數(shù)為[13.50（10.00，70.00）]pg/ml。對(duì)照組IGRA值中位數(shù)為[52.15（12.75，110.35）]pg/ml，兩組的IGRA值對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.998，P=0.046）。試驗(yàn)組的IGRA值陰轉(zhuǎn)15例（50.0%），對(duì)照組的IGRA值陰轉(zhuǎn)8例（26.7%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.445，P=0.063）。

試驗(yàn)組治療前后對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.872，P<0.001）。對(duì)照組治療前后對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.360，P<0.001）。見(jiàn)表1。

3 討論

據(jù)估計(jì)，全球約有23%的人口感染MTB，我國(guó)約3.6億人感染MTB，是全球22個(gè)結(jié)核高負(fù)荷國(guó)家之一，也是全球結(jié)核潛伏感染負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一[6]。潛伏感染人群是一個(gè)巨大的患者庫(kù)，5%～10%的潛伏感染者會(huì)在一生中發(fā)生結(jié)核病。這些新發(fā)結(jié)核病可進(jìn)一步傳播更多正常人，產(chǎn)生更多的新發(fā)感染者，為國(guó)家傳染病防控帶來(lái)更大挑戰(zhàn)。因此作為結(jié)核病“前期”過(guò)程--LTBI的及時(shí)有效治療是結(jié)核病防控的關(guān)鍵。WHO認(rèn)為，LTBI的干預(yù)是實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病策略目標(biāo)的關(guān)鍵和優(yōu)先事項(xiàng)，對(duì)醫(yī)務(wù)人員和具有LTBI風(fēng)險(xiǎn)者特別重要[17]。在短期內(nèi)疫苗研發(fā)暫未出現(xiàn)進(jìn)展的情況下，TPT無(wú)疑是實(shí)現(xiàn)結(jié)核病消除的重要措施。在抗結(jié)核的細(xì)胞免疫反應(yīng)中，主要參與的細(xì)胞是CD4+和CD8+T細(xì)胞。巨噬細(xì)胞中結(jié)核桿菌通過(guò)MHC Ⅱ類分子的抗原提呈給CD4+T細(xì)胞，被早期細(xì)胞因子如IL-12、IL-18等誘導(dǎo)向Th1型細(xì)胞分化。這種CD4+T細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量IFN-γ等細(xì)胞因子，激活巨噬細(xì)胞。同時(shí)IFN-γ可上調(diào)巨噬細(xì)胞表面MHC Ⅰ類、MHC Ⅱ類、協(xié)同刺激分子CD80/86等分子的表達(dá)，促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的產(chǎn)生，激活巨噬細(xì)胞的氧依賴性和氧非依賴性殺菌系統(tǒng)。使巨噬細(xì)胞獲得殺滅胞內(nèi)寄生菌的能力。同時(shí)抗原呈遞能力進(jìn)一步加強(qiáng)，從而擴(kuò)大抗結(jié)核的免疫效能?？偟膩?lái)說(shuō)，CD4+T細(xì)胞及其產(chǎn)生的IFN-γ等細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體抗結(jié)核感染起著重要作用[18]。

IGRA是檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌（MTB）特異性抗原刺激T細(xì)胞產(chǎn)生的r-干擾素以判斷是否存在MTB感染。傳統(tǒng)的PPD試驗(yàn)受卡介苗接種的干擾及機(jī)體免疫狀態(tài)的影響，其作為MTB感染的診斷價(jià)值受到限制。IGRA的優(yōu)勢(shì)在于其不受卡介苗、非結(jié)核分枝桿菌感染的影響。近年來(lái)，IGRA在LTBI診斷方面的優(yōu)勢(shì)得到證實(shí)[19-21]。但關(guān)于提高高風(fēng)險(xiǎn)人群的LTBI檢測(cè)效能、評(píng)估再感染風(fēng)險(xiǎn)、優(yōu)化現(xiàn)有檢測(cè)策略等研究仍然存在不足。尤其LTBI因其無(wú)明確臨床癥狀作為指導(dǎo)，TPT治療效果評(píng)價(jià)依然存在困難。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)IGRA值的動(dòng)態(tài)變化與肺結(jié)核患者治療后動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行對(duì)比，以期評(píng)價(jià)IGRA值對(duì)TPT治療效果的評(píng)價(jià)價(jià)值。

本研究中，實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，試驗(yàn)組與對(duì)照組的IGRA值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（329.53±255.34）pg/ml vs.（451.84±260.5）pg/ml，P=0.071）]?？梢?jiàn)，LTBI患者與肺結(jié)核患者外周血IGRA值均出現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。

經(jīng)治療后，對(duì)照組中肺結(jié)核患者治療開(kāi)始時(shí)與治療3個(gè)月后比較，IGRA值顯著下降（Z=5.360，P<0.001），這與國(guó)內(nèi)外研究相仿[22-23]。試驗(yàn)組中LTBI患者治療開(kāi)始時(shí)與治療3個(gè)月后比較，IGRA值顯著下降（Z=5.872，P<0.001）?？梢?jiàn)，同肺結(jié)核患者一樣，LTBI患者經(jīng)TPT治療后，IGRA值明顯下降。IGRA值可間接評(píng)價(jià)患者治療效果。3個(gè)月末時(shí)，試驗(yàn)組的IGRA值優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.998，P=0.046），考慮經(jīng)治療后，LTBI患者的IGRA值下降更加明顯。IGRA陰轉(zhuǎn)率方面，兩組均未見(jiàn)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=3.445，P=0.063）。

本研究比較相同的LTBI及肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療前后兩個(gè)IGRA值的結(jié)果，選擇用TPT方案和規(guī)范抗結(jié)核方案治療前后重復(fù)測(cè)定IGRA，以期探索IGRA對(duì)LTBI治療的價(jià)值，雖然本實(shí)驗(yàn)樣本量小且隨訪時(shí)間比較短，但仍然看到抗結(jié)核治療后，LTBI及肺結(jié)核患者IGRA值均呈現(xiàn)顯著下降。且LTBI患者下降更加明顯，但I(xiàn)GRA陰轉(zhuǎn)率未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，在LTBI中，IGRA值變化的程度優(yōu)于普通肺結(jié)核病人。IGRA動(dòng)態(tài)變化可為L(zhǎng)TBI治療效果評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

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（收稿日期：2021-08-17）