小劑量阿司匹林于妊娠期中的應(yīng)用進(jìn)展

李晴晴 張瑩瑩 燕巖巖 盧克新

[摘要] 阿司匹林因其抗血小板特性以及擴(kuò)張血管的作用被廣泛應(yīng)用于產(chǎn)科一些疾病當(dāng)中，國內(nèi)外多項(xiàng)報(bào)道已經(jīng)說明在懷孕期間使用小劑量阿司匹林是安全的，不會(huì)引起嚴(yán)重的母胎并發(fā)癥。目前國內(nèi)外報(bào)道稱在孕早期使用小劑量阿司匹林可以預(yù)防有高危因素的孕婦子癇前期的發(fā)生，但小劑量阿司匹林于子癇前期治療中的作用還需要大樣本對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。小劑量阿司匹林在因血栓性因素導(dǎo)致的反復(fù)性流產(chǎn)中療效也得到肯定，而在胎兒生長受限、妊娠期糖尿病及妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征方面還需進(jìn)一步研究。本文通過阿司匹林的作用機(jī)制，從而探討其于反復(fù)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、子癇前期、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征、妊娠期糖尿病中的作用依據(jù)及效果，并對(duì)國內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行分析總結(jié)。

[關(guān)鍵詞] 阿司匹林;胎盤血管疾病;病理妊娠;妊娠結(jié)局

[中圖分類號(hào)] R714.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）13-0193-04

[Abstract] Aspirin has been widely used in some obstetrical diseases due to its antiplatelet properties and vasodilatation. A number of reports at home and abroad have shown that the use of low-dose aspirin during pregnancy is safe and will not cause serious maternal and fetal complications. At present， it has been reported at home and abroad that the use of low-dose aspirin in early pregnancy can prevent the occurrence of preeclampsia in pregnant women with high risk factors， but the role of low-dose aspirin in the treatment of preeclampsia needs to be further confirmed by large-sample controlled trials. Low-dose aspirin has been shown to be effective in recurrent abortion due to thrombotic factors， but further studies are needed on fetal growth restriction， gestational diabetes mellitus， and intrahepatic cholestasis syndrome of pregnancy. Based on the action mechanism of aspirin， this paper discusses the basis and effect of aspirin in repeated abortion， gestational diabetes mellitus， preeclampsia， fetal growth restriction， intrahepatic cholestasis syndrome in pregnancy， and analyzes and summarizes the research progress at home and abroad.

[Key words] Aspirin; Placental vascular disease; Pathological pregnancy; Pregnancy outcome

阿司匹林作為一種臨床常用的非甾體類抗炎藥，因其抑制血小板聚集及擴(kuò)張血管的作用，從而達(dá)到預(yù)防血栓形成的目的，因而被廣泛應(yīng)用于腦血管疾病領(lǐng)域。近年來，隨著對(duì)阿司匹林的深入研究，其在臨床應(yīng)用方面已經(jīng)得到了擴(kuò)展，對(duì)很多產(chǎn)科疾病的功效得到了驗(yàn)證。正常妊娠時(shí)，孕婦的血液系統(tǒng)處于凝血和抗凝血的平衡狀態(tài);一些病理情況下，孕婦這種平衡狀態(tài)被打亂，凝血系統(tǒng)功能亢進(jìn)，形成病理性高凝狀態(tài)，稱為血栓前狀態(tài)。血栓前狀態(tài)可以導(dǎo)致胎盤微循環(huán)障礙，而胎盤微循環(huán)障礙是子癇前期、胎兒宮內(nèi)生長遲緩、反復(fù)性流產(chǎn)等一些妊娠疾病的常見病因，因此改善孕婦的血栓前狀態(tài)可預(yù)防和治療血栓前狀態(tài)引起的一些妊娠期疾病。阿司匹林通過其抗血小板聚集及擴(kuò)張血管的作用改善孕婦血栓前狀態(tài)，有效增加胎盤灌注，從而應(yīng)用于妊娠期疾病的治療中。本文結(jié)合國內(nèi)外報(bào)道對(duì)阿司匹林于妊娠期中的應(yīng)用作一綜述。

1 小劑量阿司匹林應(yīng)用于妊娠期中的安全性

阿司匹林，作為一種預(yù)防血栓形成藥物，至今已有100余年的歷史。其通過抑制環(huán)氧化酶活性，阻礙血栓素花生四烯酸和前列腺素合成，進(jìn)而降低血小板中血栓素含量，抑制血小板聚集，實(shí)現(xiàn)預(yù)防血栓形成的目的[1]。而阿司匹林應(yīng)用于孕期是否安全，為廣大孕產(chǎn)婦比較關(guān)心的問題。國外研究指出小劑量阿司匹林與安慰劑預(yù)防3294名孕婦子癇前期的療效時(shí)，嚴(yán)重出血（分娩出血、胎盤后血腫、產(chǎn)婦貧血需要輸血）的風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著增加[2]。同樣，在劑量低于200 mg/d的致畸風(fēng)險(xiǎn)方面，沒有顯示出對(duì)胎兒的有害影響，而從懷孕第六個(gè)月起，劑量超過500 mg/d的阿司匹林會(huì)增加胎兒心臟并發(fā)癥（動(dòng)脈導(dǎo)管過早關(guān)閉、右心衰和肺動(dòng)脈高壓）和腎臟并發(fā)癥（腎衰竭、羊水過少）等的風(fēng)險(xiǎn)。單楠等[3]在報(bào)道中總結(jié)指出妊娠期每日使用小劑量阿司匹林（81 mg/d）是比較安全的，孕早期開始服用并持續(xù)于整個(gè)孕期，并未發(fā)現(xiàn)新生兒先天畸形風(fēng)險(xiǎn)增加，且不會(huì)增加胎兒或新生兒的不良結(jié)局，該研究表示妊娠晚期服用小劑量阿司匹林（60～150 mg）與新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉無關(guān)。而孕期應(yīng)用小劑量阿司匹林的禁忌證比較少，對(duì)于阿司匹林過敏史或其他水楊酸鹽過敏史的患者禁用。因此，孕期使用小劑量阿司匹林是安全的。

2 小劑量阿司匹林妊娠中的應(yīng)用

2.1 在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）為常見的病理妊娠之一，我國將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失定義為RSA，同時(shí)提出應(yīng)重視連續(xù)發(fā)生2次的流產(chǎn)并予評(píng)估[4]。其原因包括：流行病學(xué)因素（高齡、生活習(xí)慣等）、免疫因素、子宮結(jié)構(gòu)異常、血栓前狀態(tài)、內(nèi)分泌因素、感染因素等[5]。多項(xiàng)研究表明，抗凝治療對(duì)于因血栓前狀態(tài)導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效確切。張婧等[6]對(duì)100例血栓檢測高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者分組進(jìn)行了小劑量阿司匹林（100 mg/d）和依諾肝素治療，結(jié)果表明兩者均可改善患者的血栓前狀態(tài)，兩組足月分娩率高于90%，而阿司匹林使用組并發(fā)癥較少，依從性更高。凝血因子Ⅴ Leiden突變（FVLM）是一種常見的遺傳性血栓性疾病，研究報(bào)道患FVLM的孕婦流產(chǎn)率較高[7]。國外對(duì)2764例因凝血因子Ⅴ Leiden突變導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者分別進(jìn)行小劑量阿司匹林和低分子肝素治療，其活產(chǎn)率分別為86%和87%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而應(yīng)用低分子肝素組子癇前期發(fā)生率低于應(yīng)用阿司匹林組，指出低分子肝素對(duì)子癇前期的發(fā)生有預(yù)防作用[7]?？沽字贵w綜合征是獲得性易栓癥疾病中最常見的一種，是免疫因素相關(guān)性反復(fù)性流產(chǎn)中最常見的類型，約2%～10%的RSA女性體內(nèi)存在抗磷脂抗體的持續(xù)陽性，有報(bào)道指出抗磷脂抗體陽性不伴有血栓史，但有反復(fù)性流產(chǎn)史或者胚胎停育史的，建議在整個(gè)孕期中應(yīng)用小劑量阿司匹林，并在孕期及產(chǎn)后6周加用預(yù)防劑量的低分子肝素或者肝素，阿司匹林常用劑量為75～100 mg/d[8]。Ou等[9]研究指出阿司匹林、潑尼松與愛樂維三聯(lián)用藥能夠顯著地提高妊娠12周末的妊娠成功率，其治療不明原因早期復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的臨床效果比較滿意。綜上可知，阿司匹林對(duì)于血栓性疾病及不明原因?qū)е碌姆磸?fù)性流產(chǎn)療效確切。

2.2 在妊娠期糖尿病中的應(yīng)用

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是育齡期女性在孕前糖代謝正常或存在潛在的糖耐量異常，直至孕期才出現(xiàn)的一種代謝性疾病。據(jù)報(bào)道，6%～9%的孕婦患有糖尿病，其中GDM占90%左右[10]。Ozler等[11]研究指出，大多數(shù)妊娠期糖尿病患者存在血小板功能異?，F(xiàn)象，主要表現(xiàn)為血小板聚集能力明顯增強(qiáng)，形成血栓前狀態(tài)，影響子宮血液循環(huán)，且導(dǎo)致胎盤微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫，甚至胎死宮內(nèi)。因此妊娠期血小板活性增強(qiáng)參與妊娠期糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程，因此認(rèn)為預(yù)防性使用抗血小板藥物能夠改善妊娠期糖尿病患者的妊娠結(jié)局。國內(nèi)多個(gè)報(bào)道通過對(duì)妊娠期糖尿病患者分組，分別進(jìn)行胰島素注射和進(jìn)行胰島素注射聯(lián)合小劑量阿司匹林（75 mg/d）口服，得出胰島素聯(lián)合阿司匹林能有效降低GDM患者糖化血清白蛋白水平，控制血糖水平，減輕血小板聚集，改善血液黏稠狀態(tài)，改善母嬰結(jié)局，且并不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。雖然多個(gè)報(bào)道指出胰島素聯(lián)合阿司匹林治療妊娠期糖尿病效果良好，有利于改善妊娠及新生兒結(jié)局，但目前國外缺乏這方面的報(bào)道，且沒有有利的證據(jù)證明阿司匹林于妊娠期糖尿病中的作用，因此還需要更多的大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，明確其利弊。

2.3 在子癇前期中的應(yīng)用

子癇前期是指妊娠期20周后出現(xiàn)的高血壓，伴有蛋白尿或者其他器官損害的癥狀，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒病死率升高的重要原因，尤其是早發(fā)型子癇前期。子癇前期是一種動(dòng)態(tài)性疾病，可持續(xù)發(fā)展，是多種因素、多機(jī)制多通路致病的疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，然而已經(jīng)確定了某些特征以及胎盤參與了疾病的發(fā)展。子癇前期的特征包括胎盤缺血、母體免疫激活、動(dòng)脈阻力增加、血管擴(kuò)張劑生成減少和母體內(nèi)皮功能障礙，這會(huì)導(dǎo)致流向主要器官的血流減少。這些因素往往導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長受限。然而，小劑量阿司匹林能預(yù)防血小板的聚集和促使血管擴(kuò)張，導(dǎo)致子宮和胎盤血流量增加，具有抗炎和抗凝血的作用，這一機(jī)制可能是阿司匹林有助于預(yù)防子癇前期的機(jī)制[14]。2020年我國妊娠期高血壓疾病診治指南將子癇前期不同風(fēng)險(xiǎn)因素歸納為高、中、低三類風(fēng)險(xiǎn)因素[15]，高風(fēng)險(xiǎn)因素主要指孕婦存在或潛在的內(nèi)科基礎(chǔ)疾病及病理狀況，包括原發(fā)性高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病、腎臟疾病、既往有子癇前期病史、肥胖和多胎妊娠。中風(fēng)險(xiǎn)因素主要是指初次妊娠、妊娠間隔時(shí)間≥10年、收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥80 mmHg（首次產(chǎn)前檢查時(shí)或者妊娠任何時(shí)期檢查時(shí)）、妊娠早期尿蛋白定量≥0.3 g/24 h、高齡等。低風(fēng)險(xiǎn)因素是指經(jīng)歷過成功妊娠且無并發(fā)癥者[16]。國外有報(bào)道指出建議高血壓高風(fēng)險(xiǎn)和中風(fēng)險(xiǎn)的孕婦從妊娠12周開始至36～37周每天服用100～150 mg的阿司匹林，并對(duì)1776名高危孕婦進(jìn)行了隨機(jī)口服阿司匹林或者安慰劑的研究，結(jié)果顯示，阿司匹林組早產(chǎn)和子癇前期的發(fā)生率為1.6%，安慰劑組為4.3%[17]。我國《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》推薦對(duì)存在子癇前期高危因素的患者，在妊娠早中期（12～16周）開始每天服用阿司匹林（50～150 mg），依據(jù)個(gè)體因素決定用藥時(shí)間，預(yù)防性應(yīng)用可維持到妊娠26～28周[18]。Finnegan等[19]曾報(bào)道證明阿司匹林作用于懷孕前3個(gè)月的1型糖尿病或2型糖尿病合并妊娠的孕婦中，可作為減輕子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一種手段。但有研究表明在妊娠11周之前的高危孕婦中服用小劑量阿司匹林并不會(huì)降低子癇前期、妊娠高血壓病疾病和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)。然而，其可能會(huì)降低早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[20]。傅勤等[21]研究指出重度子癇前期病史患者再次妊娠時(shí)于12周之前預(yù)防性應(yīng)用低劑量阿司匹林對(duì)降低子癇前期復(fù)發(fā)、早產(chǎn)的發(fā)生和延長分娩孕周的效果更顯著?？梢姲⑺酒チ钟陬A(yù)防子癇前期發(fā)生方面已得到廣泛的認(rèn)可，對(duì)于開始及結(jié)束孕周需要進(jìn)一步的研究。而對(duì)于低劑量阿司匹林在子癇前期治療方面的作用目前國內(nèi)外報(bào)道比較少，國內(nèi)有報(bào)道表明[22-23]，采用降壓藥物、硫酸鎂聯(lián)合小劑量阿司匹林治療子癇前期患者，比單純應(yīng)用降壓藥和硫酸鎂治療的效果顯著，能有效改善患者的血壓狀態(tài)，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。但通過文獻(xiàn)檢索可見缺乏高質(zhì)量的研究報(bào)道，缺乏說服力，因此小劑量阿司匹林于子癇前期治療中的作用需要大樣本對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4 在胎兒生長受限中的應(yīng)用

胎兒宮內(nèi)生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）是指胎兒在母體內(nèi)生長發(fā)育過程中未能達(dá)到預(yù)期的生長潛能，估測胎兒體重低于相同孕齡體重的第10個(gè)百分位數(shù)以下，其受母體情況（疾病、營養(yǎng)、身高、吸煙、藥物）、胎盤功能、宮內(nèi)感染及遺傳（染色體異常）等多因素的影響[24]，其中胎盤血管形成不良造成胎盤血流灌注不足為胎兒生長受限發(fā)病常見原因，阿司匹林具有舒張血管及降低血管對(duì)于血管緊張素敏感性的作用可能是治療胎兒生長受限的機(jī)制。2017年的一篇報(bào)道分析研究發(fā)現(xiàn)：妊娠早期（<16孕周）應(yīng)用小劑量阿司匹林能夠降低胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和子癇前期（OR=0.56，95% CI：0.44～0.70，P<0.01）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);而妊娠16周以后開始服用低劑量阿司匹林對(duì)降低胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩和子癇前期（OR=0.95，95% CI：0.86～1.05，P=0.34）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響較小，甚至無影響[25]。而這項(xiàng)研究無法單獨(dú)分析阿司匹林對(duì)胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的應(yīng)用效果。王謝桐等[26]在報(bào)道指出在沒有子癇前期風(fēng)險(xiǎn)因素的妊娠女性中，不建議使用低劑量阿司匹林預(yù)防復(fù)發(fā)性胎兒生長受限，因?yàn)樵谥挥刑荷L受限病史的女性中，低劑量阿司匹林治療有效的證據(jù)不足，但是若孕婦合并子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)因素，推薦在16周以前開始使用低劑量阿司匹林，可在有效預(yù)防子癇前期的同時(shí)降低胎兒生長受限的風(fēng)險(xiǎn)。左志洪[27]對(duì)140例特發(fā)性胎兒宮內(nèi)生長受限合并臍動(dòng)脈血流異?；颊咦鳛檠芯繉?duì)象，研究結(jié)果表明低劑量阿司匹林治療特發(fā)性胎兒宮內(nèi)生長受限合并臍動(dòng)脈血流異常能較好地改善胎兒生長發(fā)育，降低血流阻力，提高胎兒血液供給，不良反應(yīng)較少。但關(guān)于低劑量阿司匹林在治療特發(fā)性胎兒生長受限方面的報(bào)道缺乏更高質(zhì)量的研究支持，因此其具體效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.5 在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合癥的應(yīng)用

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種罕見的但嚴(yán)重的妊娠期中、晚期特有的并發(fā)癥，其主要癥狀是伴有血清膽汁酸水平升高的強(qiáng)烈瘙癢，生化檢測血清總膽汁酸濃度升高可作為圍產(chǎn)兒不良結(jié)局（包括宮內(nèi)死亡）的預(yù)測指標(biāo)，病因至今尚不清楚，目前多認(rèn)為是在遺傳易感性基礎(chǔ)上，與體內(nèi)雌激素升高有關(guān)。目前臨床尚無理想的治療方案，熊去氧膽酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）已成為臨床治療的首選，能顯著改善癥狀，減少膽汁淤積[28]。陳露露[29]曾對(duì)47例ICP患者進(jìn)行分組研究，A組服用阿司匹林（25 mg/次，2次/d）和UDCA，B組僅服用UDCA，1周為1個(gè)療程，A組生化指標(biāo)及瘙癢評(píng)分較B組下降明顯，且A組羊水Ⅲ度污染率較B組低，而分娩孕周、分娩出血量、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、胎兒出生體重及新生兒出生Apgar評(píng)分兩組比較無明顯差異。孟蔚等[30]對(duì)71例ICP患者進(jìn)行同樣的研究報(bào)道，得出了上述同樣的結(jié)論，指出熊去氧膽酸與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用在改善ICP患者的生化指標(biāo)、皮膚瘙癢癥狀和妊娠結(jié)局較單用熊去氧膽酸效果明顯。上述報(bào)道樣本數(shù)據(jù)均較小，現(xiàn)缺乏大樣本數(shù)據(jù)研究。目前，阿司匹林用于治療ICP機(jī)制尚不明確，且目前國內(nèi)外對(duì)于應(yīng)用阿司匹林治療ICP的研究不多，因此將阿司匹林用于治療ICP還需進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)與展望

小劑量阿司匹林已廣泛應(yīng)用于產(chǎn)科胎盤血管性妊娠疾病，其對(duì)于母胎而言相對(duì)較安全，不會(huì)增加胎兒畸形及孕產(chǎn)婦出血的風(fēng)險(xiǎn)。但阿司匹林不是保健藥，應(yīng)嚴(yán)格掌握應(yīng)用指征，排除禁忌證。小劑量阿司匹林在預(yù)防血栓性疾病導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、子癇前期以及因子癇前期導(dǎo)致的胎兒生長受限等方面效果確切，在治療妊娠期糖尿病、胎兒宮內(nèi)生長受限以及肝內(nèi)膽汁淤積綜合征等方面，雖有一定的證據(jù)，還需更多高質(zhì)量大樣本數(shù)據(jù)研究，不推薦常規(guī)使用。隨著對(duì)于妊娠期相關(guān)疾病致病因素的深入研究，尤其是對(duì)血栓前狀態(tài)、凝血和抗凝系統(tǒng)失衡等胎盤血管疾病的深入研究，抗凝藥物對(duì)于改善孕婦母胎結(jié)局的作用將得到更大的關(guān)注，因此阿司匹林等抗凝藥物在妊娠期中的使用非常值得進(jìn)一步的研究與討論，以獲得更多的證據(jù)支持其在產(chǎn)科相關(guān)疾病中的應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-11-16）