同步放化療聯(lián)合艾迪輔助治療對宮頸癌患者MMP-9、TIMP-1水平及炎癥因子的影響

葛燕露 朱迎萍 蔣軍 莊雨龍

[摘要] 目的 觀察同步放化療聯(lián)合艾迪注射液治療對宮頸癌的臨床療效、免疫功能及安全性研究。 方法 選取浙江省中醫(yī)院2017年5月至2020年10月收治的98例住院患者，隨機分為對照組與觀察組，每組各49例。采用流式細胞儀測定治療前后T細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+細胞率及CD4+/CD8+）變化。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）、組織蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素10（IL-10）水平;并評價兩組患者的近期臨床療效、生活質(zhì)量及不良反應。 結(jié)果 近期療效比較，觀察組，總有效率為83.67%，高于對照組的75.51%（P<0.05）。外周血T細胞亞群，觀察組CD8+水平明顯高于對照組（P<0.05），CD4+/CD8+比例明顯低于對照組（P<0.05）。兩組患者生活質(zhì)量評分，觀察組治療后的生活質(zhì)量評分明顯高于對照組（P<0.05）。觀察組MMP-9、TIMP-1水平明顯低于對照組（P<0.05）;觀察組TNF-α、IL-4、IL-10水平明顯低于對照組（P<0.05）。不良反應發(fā)生方面，觀察組的骨髓抑制、肝腎功能損傷、乏力發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 艾迪注射液聯(lián)合同步放化療能顯著提高中晚期宮頸癌患者的臨床療效，改善患者免疫功能，提高生活質(zhì)量，降低不良反應，值得臨床作為宮頸癌的綜合治療手段之一。

[關(guān)鍵詞] 艾迪注射液;宮頸癌;免疫功能;有效率;生活質(zhì)量評分

[中圖分類號] R739.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）13-0009-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy， immune function and safety of concurrent chemoradiotherapy combined with Aidi injection on cervical cancer. Methods? A total of 98 inpatients who were admitted to Zhejiang Hospital of Traditional Chinese Medicine from May 2017 to October 2020 were randomly divided into the control group? and the observation group，each group had 49 cases.The changes of T cell subsets（CD3+，CD4+，CD8+ cell rates， and CD4+/CD8+） were determined by flow cytometry before and after treatment. The levels of matrix metalloproteinase（MMP-9）， tissue inhibitor of metalloproteinase-1 （TIMP-1）， tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-4 （IL-4） and interleukin-10 （IL-10） in serum were determined by the enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The short-term clinical efficacy， quality of life and adverse reactions were evaluated in the 2 groups. Results Comparison of the short-term clinical efficacy： the total effective rate in the observation group was 83.67% which was higher than 75.51% in the control group（P<0.05）. Peripheral blood T cell subsets： The CD8+ level in the observation group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）， and the CD4+/CD8+ ratio in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. The quality of life score of the observation group was significantly higher than that of the control group after treatment （P<0.05）. The levels of MMP-9 and TIMP-1 in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The levels of TNF-α，IL-4 and IL-10 in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.In terms of the occurrence of adverse reactions， the incidences of bone marrow suppression， liver and kidney function injury and fatigue in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. Conclusion The Aidi injection combined with concurrent chemoradiotherapy can significantly improve the clinical efficacy of patients with middle and advanced cervical cancer，improve the immune function of patients，improve the quality of life，reduce adverse reactions，and is worthy of clinical recommendation as one of the comprehensive treatment methods for cervical cancer.0D426D75-6A36-401B-930A-38776EFEFE2C

[Key words] Aidi injection; Cervical cancer; Immune function; Effective rate; Quality of life score （QLS）

宮頸癌是原發(fā)于子宮頸部位的惡性腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的最新數(shù)據(jù)顯示，2018年全球新發(fā)宮頸癌病例約56.9萬例，死亡病例約31.1萬例[1]。人乳頭狀瘤病毒感染被認為是其主要危險因素，發(fā)病年齡以40～50歲最多，60～70歲亦為其發(fā)病高峰年齡段。早期宮頸癌預后較好，治愈率高[2]。艾迪注射液由傳統(tǒng)中藥斑蝥、人參、黃芪、刺五加等經(jīng)過提取而成，具有清熱解毒、消瘀散結(jié)功效[3]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，艾迪注射液能抑制腫瘤新生血管形成，誘導腫瘤細胞凋亡，提高應激能力，抑制腫瘤細胞增殖等。臨床研究證實，艾迪注射液在肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中有很好的臨床療效，能明顯延長患者的生存期，改善患者的免疫功能等[4]。本研究觀察同步放化療聯(lián)合艾迪注射液治療中晚期宮頸癌的臨床療效，旨在為臨床治療宮頸癌提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取浙江省中醫(yī)院2017年5月至2020年10月收治的98例患者，隨機分為對照組與觀察組，每組各49例。對照組年齡53～72歲，平均（55.3±6.7）歲;病理類型：鱗癌30例，腺癌19例;采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期，Ⅱ期18例，Ⅲ期19例，Ⅳ期12例。觀察組年齡48～76歲，平均（53.2±7.1）歲;鱗癌31例，腺癌18例;其中Ⅱ期17例，Ⅲ期22例，Ⅳ期10例。兩組患者的年齡分布、性別、病理類型及臨床分期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

納入標準：①臨床診斷明確，經(jīng)病理活檢、影像學資料等證實為宮頸癌的患者，符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中關(guān)于宮頸癌的診斷標準[5]。②預計生存期>3個月，無遠處轉(zhuǎn)移，無重要器官功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能指標基本正常;③患者無化療禁忌證。

排除標準：①合并感染類疾病;②合并有其他惡性腫瘤，有遠處轉(zhuǎn)移者;③合并伴嚴重的心、腦血管疾病，伴有肝腎功能不全者或嚴重異常者;④伴有精神類疾病和智力障礙者。

1.2 方法

兩組患者治療前均給予保肝、保護胃黏膜、止嘔、止吐、升白細胞、營養(yǎng)支持等對癥治療。對照組患者采用同步放化療方案進行治療，腔內(nèi)放療42 Gy/7次，體外照射46 Gy/23次。化療方案采用順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20010743）60 mg/m2+0.9%生理鹽水250 ml，靜脈滴注，每周期第1天靜滴，5-FU（國藥準字H20051138）劑量為500 mg/m2+0.9%生理鹽水250 mld1～d5。28 d為一個周期，共2～4個周期。觀察組在對照組基礎上給予艾迪注射液（貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準字Z52020236）50 ml，加入0.9%生理鹽水500 ml中，1次/d，靜脈滴注?；颊咴诮邮苤委熯^程中每周監(jiān)測其血常規(guī)，每個周期結(jié)束前后復查患者肝腎功能。

1.3 觀察指標及評價標準

①療效標準：根據(jù)WHO實體瘤療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）;總有效率（RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②免疫指標：分別在治療前后抽取外周靜脈血，采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+細胞率及CD4+/ CD8+比例。③血液指標檢測：患者在治療前后采空腹靜脈血5 ml，采用DS-20冷凍離心機（凱達儀器有限公司）3000 rpm，離心10 min。根據(jù)試劑盒（南京生物工程研究所）操作，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）分別檢測MMP-9、TIMP-1、TNF-α、IL-4、IL-10。④生活質(zhì)量評分：采用Karnofsky生存狀態(tài)評分并結(jié)合參考文獻內(nèi)容評價[7]。⑤不良反應：參照WHO公布的抗癌藥物不良反應分度為評價標準和分級，評價等級分為0～Ⅳ級，級別越高表明不良反應越嚴重。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

兩組患者均順利完成治療。對照組的總有效率為75.51%（37/49），觀察組為83.67%（41/49），兩組患者的近期療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.010，P=0.025）。

2.2 兩組免疫功能指標比較

兩組患者的治療前免疫功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。聯(lián)合艾迪注射液治療后，觀察組CD3+和CD4+水平與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;CD8+水平明顯升高（P<0.05）;CD4+/CD8+比例明顯降低（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組患者的生活質(zhì)量評分比較

經(jīng)治療后兩組患者的生活質(zhì)量均有所提高。與對照組相比，觀察組明顯升高（P<0.05）。對照組治療前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=5.825，P=0.016）;觀察組治療前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（t=5.341，P=0.041）。見表2。

2.4 兩組患者血清MMP-9、TIMP-1水平變化比較

兩組患者治療前血清中MMP-9、TIMP-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。聯(lián)合艾迪注射液治療后，觀察組與對照組的MMP-9、TIMP-1水平明顯低于治療前。與對照組相比，治療后觀察組的MMP-9、TIMP-1水平明顯降低（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組患者的血清中TNF-α、IL-4、IL-10水平變化比較0D426D75-6A36-401B-930A-38776EFEFE2C

兩組患者的治療前血清TNF-α、IL-4、IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。聯(lián)合艾迪注射液治療后，觀察組與對照組的血清中上述指標均明顯低于治療前。與對照組相比，治療后觀察組TNF-α、IL-4、IL-10顯著降低（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組患者的不良反應發(fā)生率比較

與對照組相比，觀察組的骨髓抑制、肝腎功能損傷、乏力發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05）。而兩組在惡心嘔吐、貧血、脫發(fā)、腹瀉等不良反應發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

同步放化療是目前治療中晚期宮頸癌的有效手段。宮頸癌的治療過程中，29%～38%以上患者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或疾病的進展，其中1年以內(nèi)復發(fā)率高達42%以上[6-7]。艾迪注射液具有破血逐瘀、散結(jié)消徵、攻毒斂瘡作用，其含有斑蝥素能阻滯腫瘤細胞有絲分裂，誘導腫瘤細胞周期性凋亡，預防多藥耐藥[8]。艾迪注射液由傳統(tǒng)中藥斑蝥、人參[9]、黃芪[10]、刺五加組成。研究發(fā)現(xiàn)其能抑制腫瘤細胞增殖，調(diào)節(jié)機體免疫功能，提高機體對藥物的耐受性[11]。張婷飛[12]觀察同步放化療聯(lián)合艾迪注射液總有效率為89.83%，患者生活質(zhì)量評分（47.15±9.55）分，與單獨同步放化療相比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。馬艷群等[13]觀察證實，同步放化療聯(lián)合艾迪注射液可明顯降低放化療不良反應，增強機體免疫力。本研究提示，同步放化療聯(lián)合艾迪注射液能提高臨床總有效率（75.51% vs. 83.67%），且經(jīng)治療后CD8+水平明顯升高;CD4+/CD8+比例明顯降低，提示聯(lián)合用藥能提高患者免疫力。

MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族的一種，通過釋放血管內(nèi)皮生長因子參與血管生成，重塑細胞外基質(zhì)動態(tài)平衡[14]。TIMP-1能抑制類蛋白酶，又不使蛋白酶變性，其水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系[15]。

本研究顯示，與對照組相比，治療后MMP-9、TIMP-1水平顯著降低，提示聯(lián)合用藥能明顯預防腫瘤遠處轉(zhuǎn)移，有效抑制腫瘤侵襲。IL-4由Th2亞群細胞分泌，對T細胞、B細胞及巨噬細胞均有免疫調(diào)節(jié)作用[16]。IL-10來源于Th2，能抑制Th1細胞應答及合成細胞因子，促進B細胞增殖和產(chǎn)生抗體[17-18]。IL-4過量表達會使IL-10過量分泌，過度表達使腫瘤在體內(nèi)不斷發(fā)展、轉(zhuǎn)移及擴散。TNF-α由活化的巨噬細胞、自由殺傷細胞等產(chǎn)生，能殺滅腫瘤細胞，研究顯示腫瘤患者體內(nèi)TNF-α表達高于正常人[19-20]。本研究顯示，與對照組相比，治療后觀察組的TNF-α、IL-4、IL-10顯著降低。聯(lián)合用藥能降低腫瘤發(fā)展、擴散及遠處轉(zhuǎn)移風險。化療藥物的毒副作用使患者生存質(zhì)量明顯下降。本研究顯示，治療后觀察組在骨髓抑制、肝腎功能損傷、乏力方面的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，提示化療藥物聯(lián)合艾迪注射液能降低化療藥物所帶來的毒副作用，且安全性高。

綜上所述，艾迪注射液聯(lián)合化療治療中晚期宮頸癌臨床療效較好，能改善患者的生存質(zhì)量，提高機體免疫功能，降低化療藥物不良反應，患者耐受性好，值得臨床推薦作為宮頸癌治療綜合手段之一。

[參考文獻]

[1]? ?Querleu D，Dargent D，Ansquer Y，et al. Extraperitoneal endosurgical aortic and common iliac dissection in the staging of bulky or advanced cervical carcinomas[J].Cancer， 2015，88（8）：1883-1891.

[2]? ?Freddie，Bray，Jacques，et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA：A Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）：394-424.

[3]? ?段燦燦，何天目，陳寬，等.基于網(wǎng)絡藥理學探討艾迪注射液抗腫瘤定位及分子機制分析[J].中成藥，2021，43（5）：1345-1349.

[4]? ?郭盛，余小祥，張維權(quán)，等.艾迪注射液聯(lián)合其他療法治療消化系統(tǒng)腫瘤的研究進展[J].中藥新藥與臨床藥理，2021，32（8）：1224-1230.

[5]? ?中國抗癌協(xié)會.新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范（第九分冊）·原發(fā)性支氣管肺癌[S].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，1999：9.

[6]? ?Sankaranarayanan R，Wesley R，Somanathan T，et al. Visual inspection of the uterine cervix after the application of acetic acid in the detection of cervical carcinoma and its precursors[J].Cancer，2015，83（10）：2150-2156.

[7]? ?Zeybek B，Manzano A，Bianchi A，et al. Cervical carcinomas that overexpress human trophoblast cell-surface marker（Trop-2） are highly sensitive to the antibody-drug conjugate sacituzumab govitecan[J].Scientific Reports，2020，10（1）：1-7.0D426D75-6A36-401B-930A-38776EFEFE2C

[8]? ?陸露，陳莉萍，周潞，等.復方斑蝥膠囊聯(lián)合TL方案治療宮頸癌的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（10）：3087-3092.

[9]? ?嵇再雄，李家祺，王建波.人參皂苷Rh3藥理作用的研究現(xiàn)狀[J].上海中醫(yī)藥雜志，2021， 55（2）：97-100.

[10]? 田俊娜，王婷婷，王雙，等.黃芪增益方對小鼠免疫功能的影響[J].中南藥學，2021，19（8）：1613-1618.

[11]? 杜佳新，顧玉紅，張博，等.刺五加有效成分的抗腫瘤作用研究與評價[J].中國醫(yī)院用藥與評價，2010，10（3）：199-200.

[12]? 張婷飛.艾迪注射液在宮頸癌同步放化療過程中的臨床療效、不良反應及對患者生活質(zhì)量的影響分析[J].現(xiàn)代醫(yī)學與健康研究電子雜志，2017，1（7）：26-28.

[13]? 馬艷群，吳偉英.艾迪注射液在宮頸癌同步放化療中增效解毒的臨床研究[J].醫(yī)藥導報， 2016，35（1）：17-18.

[14]? 陳相波，宋玉瓊，許婷婷，等.早期胃癌內(nèi)鏡診斷結(jié)果與基質(zhì)金屬蛋白酶-9的相關(guān)性研究[J].中國腫瘤臨床與康復，2021，28（3）：268-271.

[15]? 譚瑩，練國達，陳少杰，等.TIMP1與EFEMP1在直腸癌中的表達水平及預后意義[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科，2020，20（2）：161-166.

[16]? 張寧，田碩，林樺，等.細顆粒物PM2.5對大鼠IL-10、IL-22表達的影響及百令膠囊的干預作用[J].疑難病雜志，2021，20（8）：831-835.

[17]? Apryani E，Ali U，Wang ZY，et al. The spinal microglial IL-10/β-endorphin pathway accounts for cinobufagin-induced mechanical antiallodynia in bone cancer pain following activation of α7-nicotinic acetylcholine receptors[J].Journal of Neuroinflammation，2020，17（1）：1-18.

[18]? 陳光宇，彭善云，鄒民吉，等. rhsBLyS及其突變體對小鼠血清免疫球蛋白分泌及B細胞增殖分化的影響[J].中國生物化學與分子生物學報，2005，21（1）：108-112.

[19]? Zheng WP，F(xiàn)lavell RA. The transcription factor GATA-3 is necessary and sufficient for Th2 cytokine gene expression in CD4 T cells[J].The Journal of Immunology，2016， 196（11）：4426-4435.

[20] 李彩東，張旭強，雷志萍，等.IL-1β、IL-6、TNF-α在慢性HBV感染不同臨床病程中的臨床意義[J].檢驗醫(yī)學，2021，36（8）：790-794.

（收稿日期：2021-08-30）0D426D75-6A36-401B-930A-38776EFEFE2C