高立體選擇性合成新薄荷基鹵代物的研究

李天賦，張 瑞，李有桂

（1.合肥工業(yè)大學化學與化工學院，安徽 合肥 230009；2.安徽一帆香料有限公司，安徽 阜陽 236626）

薄荷基鹵代物是非常重要的不對稱合成中間體[1-3]，其前體薄荷醇本身具有3個手性碳原子，而且來源豐富，在不對稱合成中有廣泛的應用。由薄荷基鹵代物合成的相關衍生物已有不少報道，主要是l-薄荷甲酸及其酯、l-薄荷甲醛、l-薄荷甲醇、N-乙基- l-薄荷基甲酰胺（WS-3）、薄荷酮縮甘油和薄荷呋喃等[4-7]的合成。薄荷醇的羥基被鹵代物取代變成薄荷基鹵代物，其中溴代基和氯代基很容易反應變成其他基團，那么就可以合成大量含有薄荷基的手性催化劑和手性中間體。

目前，合成薄荷基鹵代物主要有鹽酸/氯化鋅試劑法[8]，收率84.8%，步驟簡單，但是產物立體選擇性差，且催化劑用量多；使用HBr/H2SO4溴代[9]時，收率86.2%，產物立體選擇性差，非對映體過量值（de）低；薄荷磺酸酯被TiBr4溴代[10]，收率90%，立體選擇性好，但過程太復雜，TiBr4價格昂貴且容易變質。在DMF 中，用SOCl2進行氯代反應[11]，收率78.3%，可以一定程度地保證立體構形，但DMF 沸點高，后處理困難，相比其他方法產率低。在合成新薄荷基鹵代物中，與鹵元素相連的碳原子很容易發(fā)生異構化，導致產物de值低。本文采用三溴化磷或三氯化磷為鹵代物，高立體選擇性合成新薄荷基鹵代物，在最優(yōu)條件下，產物de值大于99.9%。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RE52 型旋轉蒸發(fā)儀，鞏義市予華儀器有限公司；3B型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限公司；SHZ-D型循環(huán)水式真空泵，鞏義市予華儀器有限公司；BS124S型電子天平，感量0.0001 g，德國Sartorius 公司；Agilent 600 MHz NMR型核磁共振儀，美國Agilent公司。

薄荷醇、三溴化磷、三氯化磷，阿拉丁試劑（上海）有限公司；其他試劑均為分析純，國藥集團化學試劑有限公司。

1.2 新薄荷基鹵代物的合成

在氮氣保護下，向50 mL 三口瓶中加入15 mmol 的L-薄荷醇和20 mL無水乙醚，冰浴下向三口燒瓶中緩慢滴加10 mmol 的三溴化磷（或三氯化磷），控制滴加速度，使反應溫度不高于5℃。滴加完畢后在0℃下反應2 h，再升溫至25℃反應，TLC 檢測反應終點，加飽和碳酸鈉水溶液，分出有機層，水層用乙醚萃取3 次，再水洗3次，無水MgSO4干燥，柱層析分離（洗脫液體積比：正己烷∶乙酸乙酯=20∶1），得目標產物新薄荷基溴3.01 g，產率為91.5%，1HNMR檢測de＞99.9%；目標產物新薄荷基氯2.34 g，產率為89.5%，1HNMR檢測de＞99.9%。

新薄荷基溴：

1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ:4.67（m，1H，CBrH），2.14～2.19（m，1H），1.72～1.77（m，2H），1.32～1.54（m，5H），0.74～0.67（m，10H）.

新薄荷基氯：

1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ:4.52（s，1H，CClH），2.09～1.89（m，1H），1.78～1.68（m，2H），1.61～1.51（m，2H），1.32～1.02（m，3H），0.94～0.90（m，10H）.

圖1 新薄荷基鹵代物的合成Fig.1 Synthesis of Neomenthyl halides

2 結果與討論

2.1 鹵代物對反應的影響

薄荷醇屬于仲醇，將仲醇變成仲鹵代烷最常用的是用氫溴酸、鹽酸等作為鹵代劑。結合文獻，探究了氫溴酸、鹽酸、五氯化磷、三溴化磷、三氯化磷對產物立體選擇性的影響，結果如表1所示。

表1 鹵代物對反應的影響Tab.1 The influence of halogen on the reaction

由表1可知，對于常用的鹵代劑只能生成薄荷基產物，但是有時需要新薄荷基產物，采用PCl5可以得到新薄荷基產物，同時也會有一些薄荷基產物生成，這兩種混合物很難分開，于是我們發(fā)現采用PCl3和PBr3作為鹵代劑，可以高立體選擇性地合成新薄荷基鹵代物。

進一步研究發(fā)現，當原料采用新薄荷醇時，同樣條件下，如圖2 所示，能夠高立體選擇性地合成薄荷基鹵代物，產率為90.6%，薄荷基產物的含量大于99.9%，比常用的鹵代劑效果更好，這樣可以通過控制底物和鹵代物來實現高立體選擇性地合成薄荷基或新薄荷基鹵代物。

圖2 薄荷基鹵代物的合成Fig.2 Synthesis of Menthol halides

2.2 底物比例對反應的影響

反應過程中，底物的比例是能否反應完全的關鍵，也會對產率和產物等有一定的影響?？刂破渌磻獥l件不變，研究不同底物比例對產率和產物立體選擇性的影響，結果如表2所示。

表2 底物比例對反應的影響Tab.2 The influence of substrate ratio on the reaction

由表2可知，不同的底物摩爾比會對產率有較大的影響，對產物的立體選擇性也有一定的影響，總體新薄荷基產物的含量能保持在90%以上，其中底物摩爾比為3∶2 時，產率和立體選擇性最高，繼續(xù)增加底物中三溴化磷的量，對產率和立體選擇性幾乎沒有影響。

2.3 反應溶劑和反應時間對反應的影響

反應過程中，溶劑的選擇對反應的結果有較大的影響。控制其他反應條件不變，研究不同溶劑對產物立體選擇性的影響，結果如表3所示。

表3 反應溶劑對反應的影響Tab.3 The influence of solvent on the reaction

由表3 可知，在相同條件下，反應溶劑對薄荷醇的產率幾乎沒什么影響，但是對產物的立體選擇性有較大的影響，其中無水乙醚作為溶劑時，產率最高，而且產物具有高立體選擇性；在使用其他溶劑時，會有薄荷基產物出現，但是產物的立體選擇性依然能保持在較高的水平。

由表4可知，隨著反應時間的延長，產率逐漸增加，反應6 h后，產率達到最大，6 h后繼續(xù)反應，產率幾乎不變；不同反應時間的產物的立體選擇性也保持在較高的水平。結合表1、表2，說明三溴化磷非常適合作為此反應的溴代試劑。

表4 反應時間對反應的影響Tab.4 The influence of time on the reaction

3 結論

使用三溴化磷或三氯化磷作為鹵代物，能夠高立體選擇性合成新薄荷基鹵代物，產率和立體選擇性均比之前報道的方法要高，并且具有反應簡單、時間較短以及條件溫和等優(yōu)點。最佳反應條件：以無水乙醚為溶劑，l-薄荷醇和三氯（溴）化磷的摩爾比為3∶2，在0℃下反應2 h，再升溫至25℃反應6 h，在此條件下，產率可達91.5%，新薄荷基鹵代物的含量大于99.9%。