L-薄荷醇生產(chǎn)現(xiàn)狀及市場分析

章雨龍

（安徽省化工設(shè)計院，安徽 合肥 230009）

薄荷醇俗名薄荷腦，學(xué)名5-甲基-2-異丙基-環(huán)己醇，化學(xué)式C10H20O，是薄荷和歐薄荷精油中的主要成分，以游離和酯的狀態(tài)存在。從分子結(jié)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn)，薄荷醇含有3個手性中心，因而具有8種異構(gòu)體（圖1）。目前已探明，8種異構(gòu)體中，除了消旋薄荷醇具有清涼作用，其他的異構(gòu)體不具有清涼作用。左旋薄荷醇由于其含有薄荷香氣和清涼效果，因而被大量用于香煙、化妝品、牙膏、口香糖、甜食和藥物涂擦劑中。

L-薄荷醇外觀呈白色晶體，具有清涼的薄荷香氣，微溶于水，易溶于醇、氯仿、醚、冰醋酸等。目前天然薄荷醇主要來源于印度和巴西，其薄荷油年產(chǎn)量在2000～3000t。

圖1　薄荷醇的8個異構(gòu)體

1　L-薄荷醇的生產(chǎn)方法

當(dāng)前，L-薄荷醇主要從植物中提取，由于原料受自然環(huán)境、產(chǎn)量等因素的影響，因此天然薄荷醇的產(chǎn)量十分不穩(wěn)定，人工合成就成了人們的第二選擇。目前已經(jīng)報道的L-薄荷醇合成路線有以下幾種方法：

1.1　由月桂烯合成L-薄荷醇

月桂烯又名香葉烯，是一種無色或淡黃色油狀液體，分子內(nèi)含有兩個共軛雙鍵，是香料產(chǎn)業(yè)所需的重要原料和中間體。月桂烯主要存在于月桂油、馬鞭草油、忽布油等精油中，我國吉林的黃柏油含月桂烯高達(dá)80%，但由于其在天然精油中含量較少，目前所使用的月桂烯主要通過有機合成制得，即以β-蒎烯為原料，采用熱分解法，通過β-蒎烯的裂解制備月桂烯[1]。

以獲得的月桂烯為原料，通過與二乙基胺基鋰反應(yīng)得到 N，N-二乙基香葉基胺；然后在[Rh（S）-binap]+配位體催化劑的作用下，進行不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，得到香茅醛烯胺，對映體過量百分?jǐn)?shù)（ee%）為96%～99%；將生成的烯胺在酸性條件下水解，得到（R）-香茅醛，收率約為96%～99%；然后再將（R）-香茅醛在ZnBr2的催化作用下轉(zhuǎn)化為L-異胡薄荷醇，最后在鎳催化劑的作用下通過加氫反應(yīng)還原得到L-薄荷醇[2]（圖2）。由于采用具有光學(xué)活性的底物進行反應(yīng)，因此反應(yīng)得到的產(chǎn)品也有光學(xué)活性，不用再考慮產(chǎn)物異構(gòu)體混合物分離。

1.2　由百里香酚合成L-薄荷醇

百里香酚具有百里草或麝香草的特殊香氣，是制備薄荷腦（薄荷醇）的一種重要原料，一般呈白色或淡黃色晶體粉末，其殺菌作用比苯酚強，且毒性低，因而具有藥用價值，可用于口腔衛(wèi)生品中；它還具有抗真菌和寄生蟲功能，可用來處理傷口，儲存解剖標(biāo)本等；由于它具有酚類氣味，也常用于驅(qū)蟲劑。

圖2　由月桂烯為原料合成R-香茅醛進而合成L-薄荷醇

百里香酚的天然品主要存在于百里香油、牛至油、丁香羅勒油等植物精油中，通常可由百里香油分離得到。由于資源有限，且受時間、氣候等各種自然因素的影響，使得天然提取百里香酚的成本很高，目前工業(yè)上所使用的百里香酚主要是通過合成的方法制得[3]。

2004年，Shanmugapriya[4]報道了在300℃條件下，以AL-MCM-41（Si/Al=55和 104）作催化劑，間甲酚與乙酸異丙酯反應(yīng)制備百里香酚，間甲酚的轉(zhuǎn)化率約為80.9%，百里香酚的選擇性為83.7%。2005年，Amandi[5]采用路易斯酸γ-Al2O3為催化劑，以異丙醇為烷基化試劑對間甲苯酚合成百里酚進行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)收率達(dá)到72%，對百里酚的選擇性達(dá)92.2%。這是目前為止，在已報道的百里香酚合成路線中反應(yīng)收率最好，選擇性最高的一種，也是當(dāng)前工業(yè)生產(chǎn)百里香酚的主要路線。

之后百里香酚在一種含錳銅的鈷的催化劑作用下催化加氫，氫化苯環(huán)，得到4對手性異構(gòu)體的薄荷醇混合物，其中D，L-薄荷醇的混合物約占產(chǎn)品的59%，其他立體異構(gòu)體為41%。然后通過精餾將薄荷醇混合物與其他立體異構(gòu)體分離，再將分離后的薄荷醇與苯甲酸進行酯化反應(yīng)，通過誘導(dǎo)結(jié)晶法，在一定的溫度下，利用光學(xué)純的L-薄荷醇或D-薄荷醇的苯甲酸酯結(jié)晶對混合液誘導(dǎo)結(jié)晶，選擇性地析出高純度的L-薄荷醇苯甲酸酯或D-薄荷醇苯甲酸酯，最后將拆分得到的L-薄荷醇苯甲酸酯在堿性條件下水解，水解后所得產(chǎn)物即為左旋薄荷醇（見圖3）。

圖3　由百里香酚合成L-薄荷醇

1.3　由L-薄荷酮合成L-薄荷醇

薄荷酮是一種具有特殊香氣近無色澄清的液體。在天然薄荷油中，L-薄荷酮的含量約為30%。從分子結(jié)構(gòu)上看，L-薄荷酮與L-薄荷醇的分子結(jié)構(gòu)相近。早期人們通過以L-薄荷酮為原料，在無水乙醚或無水乙醇的條件下，以鈀、鎳及鉑等為催化劑，或者是通過金屬鈉的液氨溶液，還原L-薄荷酮得到L-薄荷醇。

1996年，Ravichandran等[6]使用硼氫化鈉和β-環(huán)糊精還原左旋薄荷酮，L-薄荷醇的產(chǎn)量約為81.7%。2000 年，Langer、Rinhard 等[7]以貴金屬為催化劑，利用薄荷酮，通過不對稱合成反應(yīng)制得L-薄荷醇。2004年Hedin-Dahlstoem報道[8]了利用聚合物負(fù)載的LiAlH4做催化劑，通過對薄荷酮進行不對稱合成，得到L-薄荷醇，結(jié)果表明，得到ee值達(dá)到100%。2006年Ravichandran[9]研究發(fā)現(xiàn)，以β-環(huán)糊精和鎳為催化劑，通過加氫反應(yīng)制備L-薄荷醇，其產(chǎn)率約為83%。

目前已知工業(yè)上應(yīng)用較多的方法是在液氨中，通過金屬鈉還原L-薄荷酮制備L-薄荷醇，L-薄荷醇的產(chǎn)率為98.6%[10]。

1.4　其他原料合成L-薄荷醇

除了上述三種合成路線外，還有其他一些關(guān)于L-薄荷醇的合成路線相繼被研究報道，如由水芹烯合成L-薄荷醇，由胡薄荷酮合成L-薄荷醇，由D-檸檬烯等合成L-薄荷醇[11]，這些合成路線由于成本高或工藝不成熟，目前尚沒有工業(yè)化。

2　L-薄荷醇的生產(chǎn)情況

L-薄荷醇是目前世界上銷量最大的香料單體之一，全世界的薄荷醇消耗量每年約4萬噸。L-薄荷醇目前主要于植物中提取，其產(chǎn)量占全球總產(chǎn)量的70%左右，剩下的30%是通過有機合成制備而得。當(dāng)前國際上通過合成制備L-薄荷醇的企業(yè)主要是日本Takasago（高砂）和德國Symrise（德之馨）。

Takasago（高砂）公司采用的合成路線主要是第一種以及以月桂烯為原料，制備L-薄荷醇。Takasago（高砂）最早以ZnBr2為催化劑，以D-香茅醛為原料合成L-薄荷醇，但該法的缺點是步驟過多，反應(yīng)過于復(fù)雜。二十世紀(jì)80年代Takasago（高砂）公司開發(fā)出以月桂烯為原料，利用Noyori（諾貝爾獎得主）發(fā)明的手性催化劑[Rh（S）-binap]+，使烯丙胺不對稱異構(gòu)化，然后通過不對稱合成技術(shù)制備L-薄荷醇。該法的優(yōu)點是工藝簡單，并且可直接獲得L-薄荷醇，但催化劑昂貴，且月桂烯需要大量的二乙基胺基鋰做催化劑進行胺化；D-香茅醛閉環(huán)異構(gòu)化為L－胡異薄荷醇是采用路易斯酸ZnBr2，因此該法易造成環(huán)境污染。

Symrise（德之馨）公司是目前世界上最大的供應(yīng)外消旋薄荷醇和液態(tài)薄荷醇的企業(yè)，是全球最大的合成薄荷醇供應(yīng)商，其合成L-薄荷醇的路線主要是第二種路線即采用百里香酚為原料合成L-薄荷醇，并應(yīng)用到日化、醫(yī)藥等領(lǐng)域。該方法的特點是反應(yīng)步驟較少，污染相對較小，但后處理復(fù)雜，特別是拆分困難。為簡化生產(chǎn)路線特別是拆分工藝，Symrise公司于2002年發(fā)明了脂肪酶拆分技術(shù)，例如用從假絲酵母中提取的脂肪酶進行拆分，得到的左旋薄荷醇ee%值可近100%，但成本過高，未實現(xiàn)工業(yè)化。此外就拆分薄荷醇的異構(gòu)體還有許多相關(guān)報道，但都由于種種原因均未實現(xiàn)工業(yè)化。

除了Takasago（高砂）和Symrise（德之馨）之外，還有一些印度企業(yè)以富含L-薄荷酮的亞洲薄荷油為原料，通過分離制備薄荷酮，以第三種合成路線的方式合成薄荷醇。

3　市場分析

L-薄荷醇主要用于醫(yī)藥、食品添加劑與香料領(lǐng)域。近年來，隨著經(jīng)濟的發(fā)展，人們對生活的質(zhì)量要求不斷提高，對食品和醫(yī)藥保健品的品質(zhì)要求也越來越高，國內(nèi)市場對薄荷醇的需要日益增長。據(jù)中國薄荷業(yè)協(xié)會介紹，2006年以后，國內(nèi)薄荷業(yè)開始快速發(fā)展，連續(xù)10年的市場供給增長率在100%以上，但是依然無法滿足國內(nèi)的市場需求。2007年中國薄荷腦的進口量是上一年的兩倍，由3738噸上漲到7247噸。2009年國內(nèi)薄荷市場規(guī)模達(dá)到100億元。據(jù)中國海關(guān)總署統(tǒng)計，2015年，中國薄荷醇進口量達(dá)到1.12萬噸，2016年僅上半年1～7月，進口薄荷醇0.68萬噸。目前，國內(nèi)產(chǎn)量大、技術(shù)先進的合成薄荷醇企業(yè)幾乎沒有，國內(nèi)合成薄荷醇均進口自國外公司（見表1）。因此，國內(nèi)合成薄荷醇產(chǎn)業(yè)擁有巨大市場，同時，國內(nèi)現(xiàn)已無大規(guī)模天然薄荷的種植基地，因此合成薄荷醇技術(shù)的研發(fā)就顯得更加重要。

4　結(jié)論

薄荷醇作為世界上用量最大的香料之一，其年消耗量超過40000噸。隨著經(jīng)濟的增長以及人們對食品和藥物品質(zhì)的要求越來越高，可以預(yù)見，若干年內(nèi)，我國食品添加劑對L-薄荷醇的需求將處于一個快速增長的階段，且這種趨勢短時間內(nèi)不會消失，且還會持續(xù)加大，因此L-薄荷醇的生產(chǎn)和市場將會有更大的發(fā)展空間，其前景看好。

表1　2009～2013年中國薄荷醇進出口數(shù)據(jù)統(tǒng)計

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