鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑除降糖以外的作用及研究進(jìn)展

毛英，熊莉云，呂敬龍，郭蓮

1.川北醫(yī)學(xué)院，四川南充 637000；2.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 404000；3.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院血液內(nèi)科，重慶 404000

糖尿病作為一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的主要代謝性疾病，目前在中國(guó)成年人中的發(fā)病率超過(guò)10%，預(yù)計(jì)到2045年全球?qū)⒂屑s6億糖尿病患者，其中2型糖尿病（T2DM）患者比例超過(guò)90%［1］。T2DM是一種由遺傳和環(huán)境因素等多種復(fù)雜因素共同引起的代謝性疾病，通常與肥胖、高血壓、血脂紊亂、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）相關(guān)。糖尿病使心血管疾?。–VD）患病率增加2～4倍，而合并CVD又可增加糖尿病患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病總死因中心血管死亡比例約為43%［2］。糖尿病腎?。―N）是糖尿病的重要并發(fā)癥，T1DM中其患病率約40%，T2DM患者中約有25%最終合并DN［3］，DN是進(jìn)展為終末期腎病的主要原因，也是導(dǎo)致T2DM進(jìn)展和死亡的重要原因。此外，并發(fā)DN的糖尿病患者心血管疾病發(fā)病率明顯增加。NAFLD是T2DM的另一種常見(jiàn)并發(fā)癥，其共同患病率約70%，二者可相互促進(jìn)［4］。對(duì)于病程較長(zhǎng)、合并多種慢性并發(fā)癥以及合并癥的T2DM患者，現(xiàn)有的降糖藥物如二甲雙胍、磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、格列奈類(lèi)、a-糖苷酶抑制劑及胰島素已無(wú)法達(dá)到理想的治療效果，并且可能會(huì)引起低血糖、乳酸性酸中毒、高心血管風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。因此，作用于新靶點(diǎn)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）受到了臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。目前，SGLT2i已逐步應(yīng)用于臨床并顯示出良好的降糖作用，其對(duì)心血管、腎臟及NAFLD的有益作用也被多項(xiàng)臨床研究證實(shí)。本文概述了SGLT2i的作用機(jī)制及其降糖外作用的新進(jìn)展。

1 SGLT2抑制劑的作用機(jī)制

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（SGLTs）是一種存在于小腸黏膜和腎近曲小管的轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族，主要分布在腎小管管腔側(cè)，它將Na+與葡萄糖重吸收進(jìn)腎小管管壁細(xì)胞內(nèi)，再通過(guò)管壁側(cè)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUTs）將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至血液循環(huán)，以供機(jī)體利用［5］，其中SGLT2位于近端腎小管前段，負(fù)責(zé)重吸收原尿中約90%的葡萄糖。糖尿病患者腎小管細(xì)胞的SGLT2的表達(dá)及活性上調(diào)，促進(jìn)尿糖的重吸收，升高腎糖閾，使患者體內(nèi)維持高血糖狀態(tài)并形成惡性循環(huán)［6］。SGLT2i可選擇性作用于SGLT2，減少原尿中葡萄糖的重吸收，促使過(guò)多的葡萄糖通過(guò)尿液排出體外，降低機(jī)體的血糖水平。這種作用機(jī)制取決于血糖水平及腎臟，不受胰島素作用及胰島功能的影響。尿糖排出增加可導(dǎo)致機(jī)體熱量明顯減少和體重減輕，并引起滲透性利尿和血壓降低。除了降糖作用外，SGLT2i還可以減少尿蛋白，延緩腎臟病變進(jìn)展；減輕體質(zhì)量、減少氧化應(yīng)激和炎癥、改善肝脂肪變性，具有保護(hù)心血管、改善NAFLD的作用。目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的SGLT2i有達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈。

2 SGLT2i的腎臟保護(hù)作用

糖尿病腎病（DN）是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，約40%的糖尿病患者會(huì)發(fā)生DN，其病理特征包括足細(xì)胞足突融合和脫落、基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞糖萼減少、系膜細(xì)胞外基質(zhì)堆積和腎小球硬化等［7］，臨床表現(xiàn)為持續(xù)白蛋白尿和（或）腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性下降，其病理生理改變可能與高血糖、血流動(dòng)力學(xué)改變、高血壓、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等有關(guān)［8］。腎功能異常初期表現(xiàn)為腎小球高濾過(guò)，長(zhǎng)期高糖狀態(tài)使腎近端小管SGLT2對(duì)葡萄糖的重吸收增加，同時(shí)增加Na+重吸收，使流經(jīng)致密斑的Na+濃度降低，通過(guò)舒張入球小動(dòng)脈，導(dǎo)致腎小球高濾過(guò)［9］。相反當(dāng)使用SGLT2i后，可收縮腎入球小動(dòng)脈，改善高濾過(guò)狀態(tài)。這一點(diǎn)在DECLARE-TIMI58研究［10］的亞組分析得到了證實(shí)，治療6個(gè)月時(shí)，達(dá)格列凈組的eGFR降低較對(duì)照組明顯；治療2年時(shí)兩組平均變化無(wú)明顯差異，在第3年和第4年時(shí)，達(dá)帕列凈的eGFR平均下降低于對(duì)照組。因此SGLT2i初期可降低eGFR減輕腎小球高濾過(guò)，長(zhǎng)期治療則減少eGFR下降，延緩腎功能衰竭。高糖環(huán)境下，晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）累積可激活一系列信號(hào)通路，活化下游靶物質(zhì)，誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率增加、蛋白尿形成［11］。蛋白尿不僅是腎損害的表現(xiàn)，還可引起腎小球硬化、腎小管細(xì)胞損傷，加速腎臟病理?yè)p害。在CANVAS研究中，共納入10 142名T2DM和高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者，結(jié)果顯示，卡格列凈可連續(xù)降低甚至逆轉(zhuǎn)蛋白尿，使蛋白尿進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低27%，并使腎臟替代治療或腎臟死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%［12］。CREDENCE研究中［13］涉及4 401名患有T2DM和具有蛋白尿的慢性腎病患者，該研究也證實(shí)，卡格列凈降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)（肌酐加倍或腎臟死亡）風(fēng)險(xiǎn)34%，降低終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)32%，并且使尿白蛋白肌酐比降低31%。值得注意的是，該研究中所有參與的患者均給與了足量長(zhǎng)期的腎素—血管—緊張素抑制劑基礎(chǔ)治療。高血壓是慢性腎病的危險(xiǎn)因素，參與DN的加速進(jìn)展。而SGLT2i可促進(jìn)腎小管排泄葡萄糖，通過(guò)滲透效應(yīng)增加水鈉的排泄，減輕前負(fù)荷產(chǎn)生降壓作用［14］，減少高血壓引起的腎微血管損害。長(zhǎng)期高血糖通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致氧化應(yīng)激和腎臟炎癥，促進(jìn)DN的發(fā)生發(fā)展。許多炎癥相關(guān)因子高表達(dá)于DN患者的腎組織中。糖尿病環(huán)境中Toll樣受體-4（TLR-4）在腎臟表達(dá)升高和刺激增加會(huì)激活NF-κB信號(hào)通路，加重腎小管間質(zhì)炎癥［15］，研究發(fā)現(xiàn)［16］，恩格列凈治療4周后，可使NF-κB信號(hào)通路活性下調(diào)，降低HMGB1，RAGE和TLR-4水平，減少腎組織中炎癥細(xì)胞因子和趨化因子如TNF-α、MCP-1、IL-6、AGP水平，減輕腎臟炎癥；此外，SGLT2i還能改善腎臟氧化應(yīng)激，增強(qiáng)抗氧化防御機(jī)制。由此可見(jiàn)，SGLT2i具有較好的腎臟保護(hù)作用?；诙囗?xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，2020 ADA指南提出：對(duì)于伴有DN的T2DM患者，為降低CKD進(jìn)展和（或）心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，推薦使用SGLT2i（證據(jù)級(jí)別A）。

3 SGLT2i的心血管保護(hù)作用

目前已有多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)SGLT2i對(duì)于心血管具有保護(hù)作用。在EMPA-REG研究中［17］，研究者將7 000例患有糖尿病和心血管疾病的患者隨機(jī)分為依格列凈組或安慰劑組，結(jié)果顯示，觀察組不良心血管事件復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡，非致命性心肌梗死或卒中）的發(fā)生率較安慰劑組降低約14%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%，心力衰竭住院率也降低32%。Credence研究也顯示［18］，卡格列凈治療組心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低20%、心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低39%。上述研究數(shù)據(jù)證實(shí)SGLT2i具有降低T2DM患者的心血管事件的作用，但它們是否促進(jìn)直接的心臟效應(yīng)仍不清楚。左心室質(zhì)量是心血管事件強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，有研究［19］試圖確定恩格列凈是否會(huì)降低T2DM和冠心病患者的左心室（LV）質(zhì)量，97名參與者被隨機(jī)分配到觀察組和安慰劑組，主要觀察結(jié)果是心臟MRI測(cè)量的左室容積指數(shù)（LVMi）與體表面積（BSA）的6個(gè)月變化。結(jié)果顯示，恩格列凈可顯著降低6個(gè)月后的LVMi，提示其改善心血管事件終點(diǎn)可能與改善左室質(zhì)量相關(guān)。在關(guān)于SGLT2i的眾多有研究中，其對(duì)心衰的治療作用獲得了人們的關(guān)注。在DAPA-HF研究中［20］，共納入4 744名慢性心衰（EF均＜40%且NHYA分級(jí)心功能II-III級(jí)）患者，隨機(jī)分配為達(dá)格列凈組和安慰劑組，隨訪18個(gè)月后，結(jié)果顯示達(dá)格列凈可明顯降低心血管死亡和心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)，且使糖尿病患者和非糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)分別下降25%和27%，提示達(dá)格列凈治療心衰獨(dú)立于降糖作用。目前SGLT2i的心臟保護(hù)作用機(jī)制仍不明確，有研究認(rèn)為SGLT2i可降低血糖及胰島素水平，并作用于胰島α細(xì)胞升高胰高血糖素，使胰島素/胰高血糖素比下降，促進(jìn)脂肪組織脂解作用，使心肌優(yōu)先利用酮體、游離脂肪酸、支鏈氨基酸［21］，增加心肌ATP并增強(qiáng)心肌收縮力，減少心肌耗氧，產(chǎn)生心臟保護(hù)作用［22］。此外，SGLT2i的心臟保護(hù)作用還可能與影響電解質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)外鈉-氫及鈉-鈣離子交換［23］以及抑制和延緩心臟纖維化進(jìn)程相關(guān)。

4 SGLT2i對(duì)非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的作用

NAFLD是指除酒精和其他明確肝損傷因素引起的肝臟內(nèi)脂肪蓄積，其病理改變包括肝臟脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化，甚至進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFLD已成為慢性肝病的第一大病因，全球患病率為25%，在合并T2DM患者中的患病率增長(zhǎng)為37%～55%［24］，合并T2DM不僅增加NAFLD患者發(fā)生肝纖維化、終末期肝病及HCC的風(fēng)險(xiǎn)，還使其肝病相關(guān)病死率明顯上升［25］，NAFLD與代謝關(guān)系密切，因此有學(xué)者提出將NAFLD重新命名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD），并完善其診斷標(biāo)準(zhǔn)，這將為NAFLD的診斷及治療提供幫助。NAFLD目前尚無(wú)特異的治療藥物，自SGLT2i用于治療T2DM后，其對(duì)NAFLD的保護(hù)作用引起了人們的關(guān)注。肥胖是NAFLD的危險(xiǎn)因素之一，當(dāng)體重增加時(shí)，游離脂肪酸升高、炎癥和氧化應(yīng)激增強(qiáng)，高濃度的游離脂肪酸和內(nèi)臟脂肪促使肝臟產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，促進(jìn)NAFLD進(jìn)展［26］。Kuchay等［27］將50名T2DM和NAFLD患者隨機(jī)分配到依帕列凈組或?qū)φ战M，20周后測(cè)量肝臟脂肪的變化及ALT等水平的變化，結(jié)果顯示，依帕列凈可降低肝臟脂肪，改善T2DM和NAFLD患者的ALT水平。Kahl等［28］也發(fā)現(xiàn)，依帕列凈可有效降低T2DM患者的肝脂肪，并降低循環(huán)尿酸和提高脂聯(lián)素水平，促進(jìn)NAFLD的早期治療。因此SGLT2i不僅可減輕體重，減少內(nèi)臟脂肪［29］，還能降低肝酶，改善肝功能。SGLT2i治療可使胰島素血糖和胰島素降低，阻滯胰島α細(xì)胞中SGLT導(dǎo)致胰高血糖素水平增加［30］，使胰島素/胰高血糖素比值降低，促進(jìn)脂肪分解，緩解局部組織的脂毒性。SGLT2i還可延緩肝臟纖維化改善肝功能。Itani等［31］用卡格列凈治療35例NAFLD患者，在基線、3個(gè)月和6個(gè)月隨訪時(shí)測(cè)量體重和AST等肝功能標(biāo)志物及肝纖維化標(biāo)志物如鐵蛋白，F(xiàn)IB-4指數(shù)值。結(jié)果顯示體重和血清AST，鐵蛋白等標(biāo)志物水平均顯著下降。有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i還可延緩HCC進(jìn)展、抗炎、抗氧化應(yīng)激產(chǎn)生肝臟保護(hù)作用。因此SGLT2i可能是改善NAFLD患者肝損傷的重要治療方式，但上述實(shí)驗(yàn)存在納入病例少，隨訪時(shí)間短的缺點(diǎn)，仍需進(jìn)一步深入的臨床研究。

5 SGLT2i的安全性

5.1 酮癥酸中毒（DKA）

在SGLT2i的臨床研究及監(jiān)測(cè)中，極少數(shù)糖尿病患者出現(xiàn)酮癥酸中毒。有研究顯示［32］，達(dá)格列凈組較安慰劑組DKA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高（HR 2.18，95%CI 1.10～4.30）。Fralick等［33］研究也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，SGLT2i可使DKA的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。已報(bào)告的SGLT2相關(guān)性DKA病例多數(shù)伴有代謝性應(yīng)激因素（如手術(shù)、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、心梗、卒中、嚴(yán)重感染、長(zhǎng)時(shí)間禁食等誘因）。SGLT2i引起DKA風(fēng)險(xiǎn)增加可能與其減少糖酵解、促進(jìn)糖異生、升高胰高血糖素水平及增加脂肪分解、減少酮體排出有關(guān)，專(zhuān)家建議對(duì)于接受達(dá)格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的（如惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促）［34］，無(wú)論血糖水平如何，均應(yīng)評(píng)估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因?yàn)榧幢阊钦Ｒ灿锌沙霈F(xiàn)SGLT2i相關(guān)酮癥酸中毒。積極完善血酮體、血?dú)夥治鰴z查，若診斷明確應(yīng)立即停用SGLT2i，并按照DKA治療程序進(jìn)行治療。

5.2 泌尿生殖道感染

SGLT2i治療可增加糖尿病患者的尿糖排泄，可能利于細(xì)菌真菌生長(zhǎng)而增加感染風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示［35］，使用SGLT2i可使泌尿生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍，女性報(bào)告感染事件頻率高于男性。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示［36］，雖然SGLT2i和尿路感染總體上沒(méi)有關(guān)聯(lián)，但更高劑量的達(dá)帕列凈與生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。最常見(jiàn)的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭炎，但多為輕到中度感染且常規(guī)抗感染治療有效，因此使用SGLT2i過(guò)程中，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)感染的癥狀和體征并給予相應(yīng)治療。

6 結(jié)語(yǔ)

目前，新型降糖藥物SGLT2i已廣泛運(yùn)用于臨床，除降糖作用外，更多的有益作用如腎臟保護(hù)作用、心血管保護(hù)作用及對(duì)非酒精性脂肪性肝病的保護(hù)作用也不斷被發(fā)掘，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)藥物治療中無(wú)法滿足的需求。但這些降糖外作用的機(jī)制仍不十分明確，有待通過(guò)更多的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)深入探索。此外，SGLT2i的藥物安全性也越來(lái)越引起人們的重視，臨床工作者應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況正確評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與收益，為患者帶來(lái)最大程度的獲益。