辛伐他汀對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性骨折后骨愈合及骨代謝的影響

劉曉寧 鞠陽 李貴賓 張政贏 王世潔 籍芳華 孔德明 仝超

辛伐他汀在臨床常用于冠心病、高脂血癥的治療，有研究表明其對骨密度亦有一定影響［1］。本研究回顧性分析了298例患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后女性骨折病人的臨床資料，探討辛伐他汀對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性骨折愈合、骨密度及骨代謝的影響。

資料與方法

一、納入標準及排除標準

納入標準：①經(jīng)臨床和影像學診斷為新鮮四肢骨折，行切開復位內(nèi)固定術(shù)；②絕經(jīng)后女性；③雙能X 線骨密度測定儀明確診斷骨質(zhì)疏松；④起病10天內(nèi)入院，未在其他醫(yī)療機構(gòu)進行過治療；⑤既往骨折部位無疾患；⑥骨折后進行了常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療。

排除標準：①患有其他影響骨代謝的疾病；②伴有嚴重復合傷；③嚴重的心肺、肝腎系統(tǒng)疾病病人；④曾經(jīng)服用影響骨密度或骨代謝藥物；⑤雙側(cè)橈骨遠端骨折或曾經(jīng)骨折；⑥隨訪期間因各種原因再次入院；⑦先天畸形或有肢體功能障礙；⑧資料不完整。

二、一般資料

納入2015 年6 月至2018 年6 月在華北醫(yī)療健康集團峰峰總醫(yī)院邯鄲院區(qū)手術(shù)治療的298 例骨折病人，依據(jù)是否在骨折治療及愈合期規(guī)律應用辛伐他?。?0 mg·d-1）治療動脈粥樣硬化斑塊或血脂異常等其他疾病，分為治療組和對照組：治療組76 人，年齡為（67.8±7.9）歲（53～87 歲）；對照組222 人，年齡為（69.3±5.9）歲（55～91 歲）。兩組病人年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、絕經(jīng)年限、傷后至手術(shù)時間以及血脂異常、高血壓、心臟病等基礎疾病的情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。本研究得到所有病人知情同意，且已經(jīng)通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核（20160112）。

表1 兩組病人的一般資料

三、觀察指標

（一）骨折愈合情況

記錄所有入選病人術(shù)后3個月骨折愈合情況。骨折愈合標準［2］：①骨折部無壓痛及沿肢體縱軸無叩擊痛；②自行抬高患肢無不適感；③用適當力量扭轉(zhuǎn)患肢，骨折處無反?；顒?；④DR片顯示骨折線模糊，有連續(xù)性骨痂通過骨折線；⑤如輔助外固定則待外固定解除后，患肢能向前平舉1 kg持續(xù)1 min（上肢），或不扶拐在平地連續(xù)步行3 min 且不少于30 步（下肢）；⑥連續(xù)觀察兩周骨折處不變形［2］。評估骨折愈合經(jīng)2位骨科或放射科高年資主治醫(yī)師或副主任醫(yī)師進行評判，如出現(xiàn)結(jié)果不一致，以其中較高年資醫(yī)師的意見最終判定。

（二）骨密度及骨代謝指標

記錄所有病人術(shù)前、術(shù)后1年骨密度以及骨代謝指標相關(guān)數(shù)據(jù)。因本組病人中患有腰椎壓縮性骨折或嚴重脊柱退行性病變的人數(shù)較多，因此本研究選擇測定健側(cè)橈骨遠端1/3處骨密度，采用雙能X線骨密度測定儀（EXA-3000，osteosys，韓國）測定術(shù)前、術(shù)后12 個月病人橈骨遠端1/3 處骨密度。收集整理本組病人術(shù)前、術(shù)后12 個月的血鈣、血磷、骨堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（OC）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）及Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽（CTX-1）等骨代謝指標的數(shù)值。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0軟件（IBM公司，美國）對數(shù)據(jù)進行處理分析，對住院資料及隨訪資料進行統(tǒng)計，計量檢測數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，用t檢驗行組間比較，計數(shù)資料采用頻數(shù)和%表示，用卡方檢驗進行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、骨折愈合情況

術(shù)后3個月，治療組骨折愈合人數(shù)為69人，愈合欠佳7人，愈合率為90.79%（69/76）；對照組骨折愈合人數(shù)為201人，愈合欠佳21 人，愈合率為90.54%（201/222）。兩組相比，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=0.004，P=0.949）。術(shù)后12 個月兩組病人骨折全部堅強愈合。

二、骨密度及骨代謝相關(guān)指標

無論術(shù)前還是術(shù)后12 個月，兩組病人的血鈣、血磷、BALP、OC、TRACP、CTX-1、骨密度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組病人的骨密度、骨代謝因子等相關(guān)指標比較（±s）

表2 兩組病人的骨密度、骨代謝因子等相關(guān)指標比較（±s）

指標例數(shù)觀察時間治療組76對照組222術(shù)前術(shù)后12個月術(shù)前術(shù)后12個月血鈣（mmol/L）2.13±0.33 1.66±0.42 2.16±0.21 1.73±0.44血磷（mmol/L）1.25±0.13 1.01±0.22 1.23±0.16 0.93±0.36 BALP（pg/mL）20.65±9.13 19.63±8.93 21.11±8.99 20.17±7.89 OC（pg/mL）16.41±7.63 15.93±7.11 16.57±7.95 15.52±8.75 TRACP（ng/L）3.29±2.83 3.01±0.96 3.34±2.89 3.03±0.74 CTX-1（pg/L）0.76±0.53 0.55±0.31 0.75±0.55 0.62±0.41骨密度（mg/cm2）318.7±40.9 350.9±51.4 322.5±35.6 349.3±44.6

討 論

辛伐他汀是一種在臨床上應用廣泛的降脂藥物，主要通過降低血脂水平達到防治冠心病的目的。自1999 年Mundy等［1］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀具有促骨形成的作用以來，其在治療冠心病、血脂代謝異常的同時還具有提高骨密度的潛能，使其成為研究熱點。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀還能夠誘導骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（bone morphogenetic protein 2，BMP-2）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，可能進一步增加骨合成代謝并抑制破骨細胞生成［1］。Zhang等［3］通過對42例行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的病人進行對比分析發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可以提高高脂血癥髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后病人假體周圍骨密度。因此特定人群，特別是血脂代謝異常高發(fā)人群的老年絕經(jīng)女性成為了重點觀察對象。

本研究中，我們研究分析了術(shù)前及術(shù)后1年時的骨密度及BALP、OC、TRACP、CTX-1 等具有代表性的骨代謝標志物。其中BALP、OC為骨形成指標，TRACP、CTX-1為骨吸收指標，可在一定程度上反映辛伐他汀對成骨細胞和破骨細胞的活性以及骨代謝轉(zhuǎn)換水平的影響。本研究發(fā)現(xiàn)治療組病人應用辛伐他?。?0 mg·d-1）1年后，與對照組橈骨遠端骨密度的差異并不顯著，辛伐他汀未表現(xiàn)出對骨密度的影響；治療組與對照組之間BALP、OC、TRACP、CTX-1 的差異亦無統(tǒng)計學意義，辛伐他汀未展現(xiàn)出類似動物實驗結(jié)果中對骨代謝的影響。

目前體外細胞實驗已經(jīng)證明辛伐他汀可以誘導骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）的成骨分化［1］。Mundy等［1］證實辛伐他汀通過BMP-2信號途徑從而促使細胞成骨分化。Zhang等［4］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin 途徑促進大鼠BMSCs 的成骨分化，從而促進大鼠骨折愈合。賈忠寶等［5］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠促進BMSCs 早期成骨細胞分化，能夠影響Wnt 信號通路的活化。邢磊等［6］通過結(jié)合Hedgehog通路阻斷劑環(huán)杷明，證實辛伐他汀通過刺激Hedgehog信號通路促進BMSCs成骨分化。相關(guān)一些動物實驗［7-9］同樣證實了辛伐他汀能夠促進骨形成，局部應用辛伐他汀對促進局部骨形成更加有利。

本研究未發(fā)現(xiàn)辛伐他汀抗骨質(zhì)疏松及促骨折愈合作用，而且其他研究人員在相關(guān)人群進行研究獲得的結(jié)論也仍存在爭議。這些研究的重點主要是檢測骨密度及相關(guān)骨代謝標記物。一些研究認為辛伐他汀能夠降低骨吸收標志物水平［10-11］、升高骨形成標志物水平［12-13］，但是也有一些研究不支持此結(jié)論［14-15］。Rejnmark等［16］通過1年時間觀察辛伐他汀對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性的影響，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀雖然不能影響絕經(jīng)后女性骨密度，但是血漿骨轉(zhuǎn)換標志物水平低于對照組。Chan等［17］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠促使血脂代謝異常女性血清OC表達水平升高，但是對BALP等指標無影響。Moshiri等［18］通過分析相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀通過增加成骨細胞活性和分化、抑制其凋亡來誘導骨形成。辛伐他汀還通過減少破骨細胞的數(shù)量和活性及其分化來減少破骨細胞的生成。Lin等［19］發(fā)現(xiàn)應用辛伐他汀等他汀類藥物可以顯著降低骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風險，與未應用者相比，他汀類藥物可以促進OC的表達，促進骨形成，骨保護作用突出，而這種作用取決于累積劑量和他汀類藥物強度。盡管有一些研究認為辛伐他汀的促骨形成作用仍存有爭議，需進一步證實，我們認為是相關(guān)研究對象的設置以及給藥途徑、劑量和載體類型的差異所造成的［10-19］。Moshiri 等［18］認為局部應用辛伐他汀比全身給藥途徑可以獲得更好的促骨折愈合作用，根據(jù)在動物實驗中辛伐他汀展現(xiàn)促骨形成作用所需的藥物劑量推測，特定劑量的辛伐他汀可以有效地治療骨質(zhì)疏松癥，但所需劑量遠高于目前臨床應用劑量。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的女性骨折病人而言，辛伐他汀未能顯現(xiàn)出增加骨密度、促進骨折愈合的作用?？赡茉蚴强诜抵瑒┝康男练ニ『螅w內(nèi)的相關(guān)活性成分不足以影響骨折部位的成骨過程，正如Lin 等［19］研究發(fā)現(xiàn)的那樣，辛伐他汀的骨保護作用取決于累積劑量和藥物濃度。

當然本研究存在著一定的局限性：①觀察樣本量相對較小，隨訪時間相對較短；②觀察對象為患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后女性，未設置正常女性對照組；③骨代謝指標可能被術(shù)后所應有的抗骨質(zhì)疏松藥物所干擾，還可能隨著時間、季節(jié)、病人日?；顒恿考吧罘绞礁淖兌兓^經(jīng)后女性的激素水平也可能會干擾研究結(jié)果，因此還需進一步選用更大樣本量的隨機對照試驗研究來證實。