產(chǎn)前超聲聯(lián)合遺傳學(xué)檢測(cè)診斷胎兒腎臟囊性疾病的臨床價(jià)值

董 敏，侯紅梅（通信作者），楊瑩瑩，張愛(ài)華

（1北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院超聲科 北京 102401）

（2北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院產(chǎn)科 北京 102401）

在產(chǎn)前超聲篩查中，胎兒腎臟囊性疾病是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的異常表現(xiàn)之一。病因不同，胎兒預(yù)后也不同，目前臨床上針對(duì)該類(lèi)孕婦的產(chǎn)前咨詢(xún)存在一定難度，存在預(yù)后較好的胎兒被引產(chǎn)，預(yù)后較差的出生缺陷兒未及時(shí)終止妊娠的情況[1-2]。依據(jù)腎臟囊性改變的聲像圖特點(diǎn)，超聲診斷此類(lèi)疾病較為明確，但對(duì)于病因?qū)W層面的診斷，遺傳學(xué)檢測(cè)則能明確致病基因。本文通過(guò)對(duì)確診的20胎腎臟囊性疾病胎兒的聲像圖特點(diǎn)和遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，探討產(chǎn)前超聲檢查聯(lián)合遺傳學(xué)檢測(cè)的方法對(duì)胎兒腎囊性疾病的診斷價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月—2021年3月北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院經(jīng)產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒腎囊性疾病的孕婦20例，均為單胎妊娠，年齡為26～34歲；首次檢出孕周為16～27周，20例中有1例因不良產(chǎn)史行產(chǎn)前診斷，19例做過(guò)NIPT或唐氏篩查，均提示為13-三體、18-三體低風(fēng)險(xiǎn)。20例中有5例父母有腎臟相關(guān)疾病的家族史及不良產(chǎn)史。納入標(biāo)準(zhǔn)：①中孕期超聲檢查懷疑胎兒腎臟囊性病變者；②同意進(jìn)行胎兒遺傳學(xué)檢測(cè)者；③自愿簽訂知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：泌尿系異常同時(shí)合并其他系統(tǒng)異常的胎兒。

1.2 方法

使用Philips IU22、GE E8及GE E10型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率 為（3.5～5.0）MHz。孕婦取仰臥位，首先評(píng)估胎兒基本發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)腎臟異常時(shí)，重點(diǎn)檢查，觀察雙腎的大小、形態(tài)、回聲、血流及病變是單側(cè)或雙側(cè)等情況，同時(shí)觀察胎兒膀胱充盈情況、輸尿管是否擴(kuò)張及羊水量。其次檢查夫妻雙方腎臟情況。同時(shí)保存常規(guī)圖像及病變腎臟的特征圖像。

胎兒遺傳基因檢測(cè)：超聲引導(dǎo)下行羊膜腔穿刺術(shù)或臍血管穿刺，留取羊水或臍帶血，進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)，方法包括染色體微陣列分析、先天性腎臟和尿路畸形相關(guān)基因panel、全外顯子測(cè)序等。

1.3 觀察指標(biāo)

產(chǎn)前超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《胎兒畸形產(chǎn)前超聲診斷學(xué)》[3]，將胎兒腎囊性疾病分為四型：Potter Ⅰ型（嬰兒型多囊腎）、PotterⅡ型（多囊性發(fā)育不良腎）、Potter Ⅲ型（成人型多囊腎）、Potter Ⅳ型（梗阻性囊性發(fā)育不良腎）。

2 結(jié)果

2.1 超聲檢查結(jié)果

20例孕婦中有5例16～23周的胎兒產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)（腎臟大小及形態(tài)正常），且父母有腎臟方面的相關(guān)病史及不良產(chǎn)史，其中有1例母親雙腎體積小，多年前曾因“胎兒雙腎回聲增強(qiáng)”引產(chǎn)過(guò)一胎，但未行遺傳學(xué)檢查；1例母親自身存在腎功能不全，腎小囊腫，糖尿病的病史；2例胎兒父母中有一方有多囊腎或多囊肝的病史；還有1例父親有高血壓病史（青年時(shí)期即發(fā)?。?。有1例20周的胎兒表現(xiàn)雙腎體積增大，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，同時(shí)合并羊水少。14例20～28周的胎兒僅表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)腎臟多發(fā)囊腫。2例24～27周的胎兒產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)腎臟實(shí)質(zhì)回聲稍增強(qiáng)，腎盂腎盞積水伴輸尿管擴(kuò)展，膀胱充盈良好，羊水量正常。

2.2 遺傳學(xué)檢查結(jié)果

20例產(chǎn)前超聲檢出胎兒腎囊性疾病的病例，后續(xù)均行遺傳學(xué)檢測(cè)，6例找到了致病基因，其中5例產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為胎兒雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)的病例，遺傳學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)常顯多囊腎的致病基因，這5例病例均具有家族史，父母一方或雙方有腎臟相關(guān)疾病病史，另1例產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為胎兒雙腎體積增大，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)合并羊水少的病例檢測(cè)到常隱多囊腎的致病基因，上述6例胎兒致病基因的表型與產(chǎn)前超聲表現(xiàn)一致，確診為遺傳因素所致的腎臟多囊性疾病。14例胎兒未發(fā)現(xiàn)致病基因，考慮胎兒腎臟囊性改變?yōu)榉沁z傳因素所致，其中產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)腎臟多發(fā)囊性改變的12例，診斷為多囊性發(fā)育不良腎。產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)腎臟回聲稍增強(qiáng)，腎積水伴輸尿管擴(kuò)張的2例，診斷為梗阻性囊性發(fā)育不良腎。具體遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 胎兒遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果及臨床診斷情況

3 討論

胎兒腎囊性疾病通常是在孕期行超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，主要表現(xiàn)為胎兒腎臟多發(fā)囊性回聲的影像學(xué)改變，病變可單獨(dú)存在，也可合并其他異常，最常合并羊水少[4-5]。胎兒腎囊性疾病形成囊腫的最基本原因有梗阻和遺傳[6]。目前大多數(shù)學(xué)者將胎兒腎臟囊性疾病分為四型，因其病因和遺傳方式明顯不同，臨床特征及預(yù)后也不同。

遺傳因素導(dǎo)致的胎兒腎囊性疾病主要是嬰兒型多囊腎和成人型多囊腎。嬰兒型多囊腎又稱(chēng)常染色體隱性遺傳性多囊腎，即Potter Ⅰ型，由6號(hào)常染色體缺陷引起，致病基因?yàn)镻KHD1，在父母均為攜帶者的情況下患病風(fēng)險(xiǎn)為25%，發(fā)病率約為1/50 000～1/40 000[7-8]。常隱多囊腎的預(yù)后與腎臟病變發(fā)生年齡有關(guān)，圍生期即表現(xiàn)有嚴(yán)重腎病變者，預(yù)后最差。常隱多囊腎典型超聲表現(xiàn)為雙腎體積明顯增大，孕晚期可達(dá)正常腎臟的3～10倍。腎臟回聲呈現(xiàn)彌漫性增強(qiáng)（由于囊腫小且密集故產(chǎn)生多界面反射），主要在腎髓質(zhì)部分，皮質(zhì)部分則表現(xiàn)為低回聲[3,9]。該病最常見(jiàn)腎外表現(xiàn)：羊水過(guò)少（多為腎臟功能?chē)?yán)重受損所致）[4,9]。本組中有1例胎兒雙腎對(duì)稱(chēng)性增大，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)伴有羊水過(guò)少。此例超聲高度懷疑常隱多囊腎，后行遺傳學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)胎兒存在PKHD1基因突變。至此基因與表型一致，故產(chǎn)前超聲表現(xiàn)和遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果明確診斷此例是常染色體隱性遺傳性多囊腎。產(chǎn)科后續(xù)為孕婦做了遺傳咨詢(xún)，考慮到胎兒預(yù)后不良[7]，家屬選擇引產(chǎn)。

成人型多囊腎又稱(chēng)常染色體顯性遺傳性多囊腎，即Potter Ⅲ型，多有家族史或基因突變，父母有一方患病，子女患病風(fēng)險(xiǎn)為50%[10]。目前已知的常顯多囊腎的致病基因有3種：PKD1、PKD2、HNF1B[2,11-13]。該病的發(fā)病率約為1/1 000，多為雙側(cè)發(fā)病，少數(shù)單側(cè)發(fā)病多為早期[9-10]。常顯多囊腎嚴(yán)重時(shí)可在胎兒期或新生兒期死亡，但多數(shù)在40歲后才出現(xiàn)高血壓和腎衰竭的臨床癥狀[14]。常顯多囊腎的病理特征為腎單位的囊狀擴(kuò)張，雙腎可呈彌漫性多囊性增大。部分可合并肝、脾等囊腫。發(fā)生在胎兒期的常顯多囊腎多為早期表現(xiàn)，聲像圖表現(xiàn)類(lèi)似常隱多囊腎，但其腎髓質(zhì)回聲較常隱多囊腎低，且無(wú)明顯增大[3,15]。本組中5例產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)的胎兒，其父母至少一方有腎臟相關(guān)病變的病史，其中1例胎兒的母親雙腎體積小，多年前曾因“胎兒雙腎回聲增強(qiáng)”引產(chǎn)過(guò)一胎，但引產(chǎn)胎兒未做基因檢測(cè)；1例胎兒母親存在雙腎多發(fā)小囊腫，腎功能不全，同時(shí)合并糖尿?。ㄇ嗌倌臧l(fā)病成人型，MODY）；其余3例父親或母親有多囊腎、多囊肝或高血壓病史。上述5例根據(jù)胎兒腎臟超聲表現(xiàn)，結(jié)合父母家族史及不良產(chǎn)史考慮為成人型多囊腎，后續(xù)胎兒及父母均行遺傳學(xué)檢測(cè)，均發(fā)現(xiàn)致病基因，其中發(fā)現(xiàn)母源致病基因3例，分別為PKD1、HNF1B、PKD2；發(fā)現(xiàn)父源致病基因2例，均為PKD1，基因與表型一致，因此產(chǎn)前超聲和遺傳學(xué)檢測(cè)明確診斷此5例均為常顯多囊腎。后續(xù)孕婦進(jìn)行了詳盡的產(chǎn)前遺傳咨詢(xún)，5例中有2例父母不愿承受孩子可能出現(xiàn)高血壓或腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，選擇引產(chǎn)，有3例父母選擇繼續(xù)妊娠，正常分娩。超聲隨診新生兒腎臟發(fā)育情況至1歲，1例胎兒生后超聲表現(xiàn)與產(chǎn)前一致，2例生后超聲表現(xiàn)除腎臟實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)外，還陸續(xù)出現(xiàn)多發(fā)小囊腫，此3例長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)腎功能，目前尚未出現(xiàn)異常。

非遺傳因素導(dǎo)致的胎兒腎囊性疾病主要有多囊性發(fā)育不良腎和梗阻性囊性發(fā)育不良腎。多囊性發(fā)育不良腎即Potter Ⅱ型，活產(chǎn)發(fā)病率約1/3 000。單側(cè)發(fā)病者多見(jiàn)，預(yù)后較好，雙側(cè)發(fā)病者少見(jiàn)，預(yù)后較差[3]。此病的病因是胎兒泌尿系梗阻引起腎臟實(shí)質(zhì)受壓，腎皮質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大小不等的囊腫，最終導(dǎo)致腎臟發(fā)育不良。多囊性發(fā)育不良腎最常見(jiàn)超聲表現(xiàn)：腎臟內(nèi)充滿大小不等的囊腫，囊腫間?？梢?jiàn)團(tuán)狀或小島樣實(shí)質(zhì)性組織，腎周?chē)鸁o(wú)正常的腎皮質(zhì)或僅有少部分腎皮質(zhì)[3,16-17]。本組中有12例胎兒超聲表現(xiàn)為腎臟多發(fā)囊性改變，其中2例是雙側(cè)腎臟發(fā)病，10例是單側(cè)腎臟發(fā)病（對(duì)側(cè)腎臟大小、回聲均正常）。超聲初步診斷為此12例為多囊性發(fā)育不良腎。后行遺傳學(xué)檢測(cè)，胎兒均未發(fā)現(xiàn)致病基因。依據(jù)產(chǎn)前超聲表現(xiàn)及遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果，考慮此12例為非遺傳因素所致的多囊性發(fā)育不良腎，后續(xù)孕婦行產(chǎn)前咨詢(xún)，1例雙側(cè)腎臟發(fā)病的胎兒選擇引產(chǎn)，11例選擇繼續(xù)妊娠，新生兒娩出后行超聲檢查，其腎臟情況與產(chǎn)前超聲表現(xiàn)一致。超聲持續(xù)追蹤新生兒腎臟發(fā)育情況至1歲，其中有4例新生兒腎囊腫數(shù)目較之前有不同程度的增加，11例腎功能目前尚未出現(xiàn)異常。

梗阻性囊性發(fā)育不良腎即Potter Ⅳ型，是由于妊娠早期發(fā)生泌尿系梗阻導(dǎo)致不同程度的腎發(fā)育不良，以及因梗阻程度不同而出現(xiàn)不同程度的輸尿管、腎盂腎盞擴(kuò)張。梗阻性囊性發(fā)育不良腎單側(cè)發(fā)病者預(yù)后較好，雙側(cè)發(fā)病者預(yù)后較差[18]。梗阻性囊性發(fā)育不良腎典型超聲表現(xiàn)為擴(kuò)張的輸尿管呈煙斗狀，腎臟實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)或有囊腔。本組中有2胎產(chǎn)前超聲表現(xiàn)為腎臟回聲稍增強(qiáng)，腎積水伴輸尿管擴(kuò)張。1胎為單側(cè)腎臟、輸尿管發(fā)病，另1胎為雙側(cè)腎臟、輸尿管發(fā)病，此2例胎兒膀胱均充盈良好，羊水量均正常。后續(xù)遺產(chǎn)學(xué)檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)致病基因。產(chǎn)前超聲聯(lián)合遺傳學(xué)檢測(cè)診斷上述病例為梗阻性囊性發(fā)育不良腎明確。后續(xù)孕婦行產(chǎn)前咨詢(xún)，均決定繼續(xù)妊娠。超聲持續(xù)追蹤新生兒情況，其中雙腎積水并輸尿管全程擴(kuò)張的有1例，生后病情未見(jiàn)緩解，腎積水及輸尿管擴(kuò)張持續(xù)加重，行膀胱鏡檢查后，考慮新生兒一周歲后外科手術(shù)治療。

綜上所述，病因不同，胎兒的預(yù)后也不一樣，針對(duì)腎臟囊性疾病的產(chǎn)前診斷、預(yù)后評(píng)估、早期臨床干預(yù)以及孕婦再生育指導(dǎo)等方面，產(chǎn)前超聲與遺傳學(xué)檢測(cè)相結(jié)合的策略相較于單一的診斷方法具有更突出的優(yōu)勢(shì)，基于明確病因?qū)W和相關(guān)超聲表型的產(chǎn)前診斷，臨床能夠更精準(zhǔn)地開(kāi)展產(chǎn)前遺傳咨詢(xún)，減少相關(guān)預(yù)后不良的缺陷兒的出生，降低新生兒出生缺陷率。