促性腺激素釋放激素類似物治療中樞性性早熟女性患兒的遠(yuǎn)期效果及不良反應(yīng)▲

張曉菲 羅靜思 唐 晴 錢家樂(lè) 馮 瑩 馬 瓊

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院/廣西壯族自治區(qū)兒童醫(yī)院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科，南寧市 530002，電子郵箱：461110171@qq.com)

中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)是由下丘腦-垂體-性腺軸提前被激活所致。在我國(guó)，女孩8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，并按發(fā)育順序進(jìn)展，激素水平提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)，除外其他原因性早熟，則考慮為CPP。CPP對(duì)患兒的主要影響是骨齡提前而使成年期終身高(final adult height，F(xiàn)AH)減損，初潮早現(xiàn)及由其帶來(lái)的心理不適應(yīng)。促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing hormone analogs，GnRHa)是近年用于治療CPP的主要藥物。GnRHa能抑制促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRH)的釋放從而使下丘腦-垂體-性腺軸功能受抑制，在抑制過(guò)早或過(guò)快的性發(fā)育、推遲月經(jīng)來(lái)潮的同時(shí)，減緩雌激素對(duì)生長(zhǎng)板生長(zhǎng)潛能的消耗，延緩骨齡進(jìn)展，改善FAH。使用GnRHa治療CPP至今已經(jīng)有30余年[1]，但國(guó)內(nèi)關(guān)于病例長(zhǎng)期隨訪的研究報(bào)告并不多。我院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科使用GnRHa治療CPP已經(jīng)有20余年，大部分接受過(guò)GnRHa治療的CPP女性患兒現(xiàn)已成年。本研究通過(guò)回顧性分析既往在我科接受GnRHa治療的64例CPP女性患兒的臨床資料，了解GnRHa對(duì)女性患兒FAH的改善情況，以及藥物的不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2003～2011年在我院兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科診治的64例CPP女性患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合CPP的標(biāo)準(zhǔn)診斷，即女孩8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育或10歲之前出現(xiàn)月經(jīng)初潮；骨齡超前1歲或以上；黃體生成素基礎(chǔ)值>5 IU/L或GnRH興奮試驗(yàn)提示黃體生成素峰值>5 IU/L；子宮卵巢超聲提示卵巢容積大于1 mL，并可見(jiàn)多個(gè)直徑>4 mm的卵泡[2]。(2)在我科接受GnRHa治療。排除器質(zhì)性病變及全身復(fù)雜性疾病所致的性早熟者。

1.2 治療方法 所有患兒均采用GnRHa治療，首次劑量為80～100 μg/kg，最大劑量不超過(guò)3.75 mg，維持劑量為60～80 μg/kg，每4周肌肉注射1次，治療時(shí)間0.05～4.75(2.15±0.92)年。

1.3 隨訪和資料收集 記錄開(kāi)始治療和治療結(jié)束的年齡、骨齡。治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)身高，計(jì)算每半年的年生長(zhǎng)速率。計(jì)算或記錄治療前、停藥時(shí)的預(yù)測(cè)成人期終身高(predicted adult height,PAH)、遺傳靶身高、隨訪終末的身高(即FAH)、凈獲身高。計(jì)算治療前、停藥時(shí)及隨訪終末的體質(zhì)指數(shù)、超重/肥胖比例。記錄隨訪終末時(shí)患兒月經(jīng)情況，以及是否合并有其他疾病。隨訪截止日期為2021年8月(隨訪終末)，隨訪終末時(shí)患兒年齡為16.8～25.9(21.81±2.11)歲。

1.4 相關(guān)指標(biāo)的評(píng)價(jià)方法 (1)用國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)Greulich-Pyle法[3]評(píng)估骨齡。按Bayley-Pinneau法[4]計(jì)算骨齡對(duì)應(yīng)的身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(height standard-deviation score for bone age，HtSDSBA)，用于反映骨齡進(jìn)展程度與身高增長(zhǎng)的綜合結(jié)果，數(shù)值越大說(shuō)明骨齡抑制效果越好，骨齡抑制好則身高增長(zhǎng)快。(2)身高、體重的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照2005年中國(guó)九省/市兒童體格發(fā)育的調(diào)查結(jié)果[5]。(3)年生長(zhǎng)速率(cm/年)=身高增長(zhǎng)(cm)/治療時(shí)間(個(gè)月)×12(個(gè)月)，用于反映身高增長(zhǎng)的快慢。(4)按Bayley-Pinneau法[4]計(jì)算PAH。(5)GnRHa治療后的凈獲身高=FAH-開(kāi)始治療時(shí)PAH，用于反映GnRHa的遠(yuǎn)期療效[6]。(6)按中國(guó)學(xué)齡兒童青少年超重、肥胖篩查體質(zhì)指數(shù)值分類標(biāo)準(zhǔn)(2003)[7]診斷超重、肥胖。成人的標(biāo)準(zhǔn)[8]為：24 kg/m2≤體質(zhì)指數(shù)<28 kg/m2為超重，體質(zhì)指數(shù)≥28 kg/m2為肥胖。(7)遺傳靶身高=[父親身高(cm)+母親身(cm)-13]/2[9]。(8)多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)律子宮出血是必要條件。另外符合以下兩項(xiàng)中的1項(xiàng)：① 高雄激素表現(xiàn)或高雄激素血癥；② 超聲下表現(xiàn)為多囊卵巢。同時(shí)排除其他疾病引起的雄激素升高。

1.5 分組方法 按開(kāi)始治療時(shí)的年齡分為小年齡治療組(開(kāi)始治療時(shí)年齡<8歲，n=29)、大年齡治療組(開(kāi)始治療時(shí)年齡≥8歲，n=35)，比較組間FAH和凈獲身高的差異，以了解開(kāi)始治療年齡對(duì)療效的影響。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)來(lái)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CPP女性患兒GnRHa治療期間的年生長(zhǎng)速率變化 治療過(guò)程中，部分患兒停藥，停藥后的患兒不計(jì)入后續(xù)年生長(zhǎng)速率的計(jì)算，治療24個(gè)月后因例數(shù)少，不再進(jìn)行年生長(zhǎng)速率的計(jì)算。治療后0～6個(gè)月的年生長(zhǎng)速率為(6.64±1.71)cm/年(n=60)，治療后6～12個(gè)月的年生長(zhǎng)速率為(5.62±1.94)cm/年(n=58)，治療后12～18個(gè)月的年生長(zhǎng)速率為(4.90±2.63)cm/年(n=37)，治療后18～24個(gè)月的年生長(zhǎng)速率為(4.32±2.70)cm/年(n=34)。4個(gè)時(shí)間段的年生長(zhǎng)速率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.784，P<0.001)，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，年生長(zhǎng)速率整體呈下降趨勢(shì)。

2.2 GnRHa治療后CPP女性患兒的身高改善情況 患兒開(kāi)始接受GnRHa治療時(shí)的年齡為3.5～10.7(8.03±1.44)歲。患兒的FAH、遺傳靶身高分別為(160.98±4.95)cm、(155.55±3.38)cm，F(xiàn)AH高于治療前的PAH(t=11.019，P<0.001)和停藥時(shí)的PAH(t=5.119，P<0.001)，并且超過(guò)遺傳靶身高(t=7.247,P<0.001)；停藥時(shí)的HtSDSBA較治療前增加(z=-6.222，P<0.001)。見(jiàn)表1。64例患兒中，59例患兒的FAH超過(guò)遺傳靶身高，占92.2%；60例患兒治療后身高有所追趕(即停藥時(shí)PAH高于治療前PAH)，占93.8%。隨訪終末時(shí)，64例患兒的凈獲身高為(9.45±4.47)cm。小年齡治療組的凈獲身高高于大年齡治療組(P<0.05)，但FAH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 64例女性患兒治療前后及隨訪終末指標(biāo)變化

表2 不同年齡組患兒FAH和凈獲身高的比較(x±s)

2.3 CPP女性患兒經(jīng)GnRHa治療前后及隨訪終末時(shí)的體重變化情況 治療前、停藥時(shí)、隨訪終末時(shí)患兒的體質(zhì)指數(shù)分別為(16.41±1.59)kg/m2、(17.80±2.36)kg/m2、(21.08±3.11)kg/m2。治療前、停藥時(shí)、隨訪終末時(shí)患兒的超重率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，停藥時(shí)的超重率較治療前稍有增高，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而隨訪終末時(shí)的超重率較停藥時(shí)降低(P<0.05)；治療前、停藥時(shí)、隨訪終末時(shí)患兒的肥胖率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 64例CPP女性患兒治療前后及隨訪結(jié)束時(shí)的超重和肥胖情況的比較[n(%)]

2.4 GnRHa治療的其他不良反應(yīng) 隨訪終末時(shí)，64例患兒中，有4例(6.25%)明確診斷為多囊卵巢綜合征，2例(3.13%)月經(jīng)不規(guī)律，3例(4.69%)存在痛經(jīng)，有1例(1.56%)已經(jīng)生育一健康嬰兒。

3 討 論

性早熟是兒童內(nèi)分泌?？瞥Ｒ?jiàn)疾病之一，既往被定義為男孩在9歲前、非裔美國(guó)和西班牙裔女孩在7歲半前、白人女孩在8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育[11]。2015年，我國(guó)CPP診斷與治療共識(shí)提到，CPP的總發(fā)病率為1 ∶5 000至1 ∶10 000，女孩病例數(shù)約為男孩的5～10倍[2]。 GnRHa是治療CPP的首選藥物，其可使GnRH受體脫敏和下調(diào)，抑制促性腺激素分泌，最終將性腺激素降低至青春期前水平[13-14]。既往研究報(bào)告的GnRHa不良反應(yīng)主要為潮熱等更年期表現(xiàn)，以及過(guò)敏、局部炎癥、骨密度降低、多囊卵巢綜合征等，有關(guān)其短期療效及安全性已有不少研究報(bào)告，但是有關(guān)長(zhǎng)期療效及安全性的研究報(bào)告并不多見(jiàn)。本研究回顧性分析64例CPP女性患兒的治療資料和隨訪資料，結(jié)果顯示，64例CPP患兒的FAH高于治療前和停藥時(shí)的PAH、遺傳靶身高(均P<0.05)，提示GnRHa治療可以改善女性CPP患兒的終身高。同時(shí)，GnRHa治療后，F(xiàn)AH超過(guò)遺傳靶身高的患兒比例，以及身高有所追趕的患兒比例均超過(guò)90%，隨訪終末時(shí)患兒的凈獲身高達(dá)(9.45±4.47)cm，這說(shuō)明GnRHa治療CPP在身高獲取方面效果顯著。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，與開(kāi)始治療時(shí)年齡≥8歲的患兒相比，開(kāi)始治療時(shí)年齡<8歲的患兒凈獲身高更大(P<0.05)，但兩者的FAH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明早干預(yù)與晚干預(yù)的CPP女性患兒在GnRHa治療中身高獲益效果相似，這與部分學(xué)者報(bào)告的治療年齡>6歲的CPP患兒不能獲得理想身高的結(jié)果不一致[15]。原因可能是既往研究是分析不同中心的數(shù)據(jù)，有些研究為不完全的隨訪，各項(xiàng)研究中身高預(yù)測(cè)方法及對(duì)成人身高的定義不同；而本研究為單中心研究，隨訪時(shí)間長(zhǎng)，因此結(jié)果不一致。

本研究發(fā)現(xiàn)隨著GnRHa治療時(shí)間延長(zhǎng)，身高的年生長(zhǎng)速率呈下降趨勢(shì)，其中治療1年后的年生長(zhǎng)速率低于5 cm/年，這與既往研究結(jié)果[6]相似，也與我們?cè)谂R床治療中的體會(huì)一致。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，影響第2年身高生長(zhǎng)速率的因素有開(kāi)始GnRHa治療時(shí)的年齡，以及開(kāi)始GnRHa治療時(shí)和治療1年末的骨齡，即開(kāi)始治療的年齡越大、骨齡越大，治療1年后的骨齡越大，治療1年后身高生長(zhǎng)速率減慢越明顯[16]。

《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020年)》指出，我國(guó)超過(guò)一半的成年居民超重或肥胖，超重或肥胖成為我國(guó)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[17]。GnRHa的不良反應(yīng)之一是體重增加，GnRHa對(duì)CPP患兒成年后體重的影響受到了廣泛關(guān)注。本研究中，患兒停藥時(shí)的超重率較治療前稍有增高，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的肥胖率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同時(shí)隨訪終末時(shí)的超重率較停藥時(shí)降低(P<0.05)。這說(shuō)明經(jīng)GnRHa治療后CPP患兒的體重有可能增加，但并沒(méi)有造成肥胖，而停藥后隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，患兒超重的情況會(huì)有所減輕。經(jīng)GnRHa治療的CPP患兒中，成年后存在一定比例的超重或肥胖者，但不能說(shuō)明一定是由GnRHa治療所致，因?yàn)槌?、肥胖的影響因素很多，隨著生活水平提高，飲食方式和結(jié)構(gòu)的變化，超重、肥胖的發(fā)生率在全世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。我們認(rèn)為GnRHa可能會(huì)導(dǎo)致CPP患兒體重一過(guò)性增加，但是不會(huì)導(dǎo)致肥胖，也不會(huì)導(dǎo)致成年超重、肥胖。

育齡婦女的多囊卵巢綜合征患病率為5%～10%[18]，在我國(guó)為5.6%[19]。本研究有6.25%的CPP女性患兒成年后明確診斷患有多囊卵巢綜合征，略高于我國(guó)育齡婦女的多囊卵巢綜合征患病率，原因尚不明確。對(duì)于多囊卵巢綜合征的發(fā)病機(jī)制，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其與下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂相關(guān)：垂體對(duì)下丘腦GnRH的敏感性增加，分泌過(guò)量促黃體生成素，并刺激卵巢間質(zhì)、卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量雄激素[20]。一項(xiàng)針對(duì)泰國(guó)人群的研究長(zhǎng)期追蹤隨訪64例接受GnRHa治療的CPP女性患者，隨訪截止時(shí)，患者年齡為(20.7±2.7)歲，有2例(3.13%)患者確診患有多囊卵巢綜合征，認(rèn)為GnRHa不會(huì)增加CPP患者的多囊卵巢綜合征發(fā)病率[21]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，接受GnRHa治療的特發(fā)性CPP患者(56例)的脫氫表雄酮、雄烯二酮、促黃體生成素/促卵泡雌激素、胰島素抵抗指數(shù)均高于未經(jīng)治療的特發(fā)性CPP患者(38例)，且GnRHa與多囊卵巢綜合征的發(fā)生相關(guān)[22]。因此，GnRHa治療是否會(huì)增加CPP患者發(fā)生多囊卵巢綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚存在爭(zhēng)議。

綜上所述，CPP女性患兒GnRHa治療后身高獲益顯著，干預(yù)時(shí)間不同的患兒身高獲益相似；GnRHa可能一過(guò)性增加患兒的體重，但可能不會(huì)增加肥胖的風(fēng)險(xiǎn)；GnRHa是否增加多囊卵巢綜合征發(fā)病率尚不明確，需要增加樣本量及長(zhǎng)期追蹤隨訪進(jìn)一步觀察。