體外膜肺氧合并發(fā)癥發(fā)生情況及影響患者預后的因素分析▲

羅建宇 呂光宇 劉美瓊 王曉源

(廣西醫(yī)科大學附屬柳州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，柳州市 545006，電子郵箱：ljy613@126.com)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技術是利用動力泵裝置將患者靜脈血引流至體外，經(jīng)過膜肺的氧合和二氧化碳的清除后回輸至患者體內(nèi)，承擔氣體交換和/或部分血液循環(huán)功能的一種技術，主要應用于常規(guī)生命支持無效的各種急性循環(huán)和/或呼吸衰竭。ECMO最常用的兩種模式為靜脈-靜脈(veno-venous，V-V)模式和靜脈-動脈(veno-arterial，V-A)模式，前者僅具有呼吸輔助作用，而后者同時具有循環(huán)和呼吸輔助作用，V-A模式中又包括一種特殊模式——體外心肺復蘇術(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR)，常應用于病情加重的特殊時期，如傳統(tǒng)心肺復蘇時間超過10 min仍不能恢復有效的自主循環(huán)時。ECMO技術在H1N1禽流感和新型冠狀病毒肺炎危重型患者的救治中體現(xiàn)出重要價值，具有良好的應用前景[1-2]。近十年來ECMO技術在我國發(fā)展迅速，開展ECMO治療的醫(yī)院數(shù)量與行ECMO治療的病例數(shù)增長明顯，但大部分醫(yī)院開展時間不長、經(jīng)驗不足。由于應用ECMO治療的患者的病情往往較復雜且醫(yī)師操作ECMO設備的經(jīng)驗不足，患者常在ECMO治療期間出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，分為機體并發(fā)癥和機械并發(fā)癥兩大類。常見的機體并發(fā)癥有出血、血栓形成、感染、腎功能不全等，機械并發(fā)癥有氧合器血漿滲漏、管路系統(tǒng)血栓等，這兩類并發(fā)癥均可嚴重影響患者的生存率和預后，最大限度地減少并發(fā)癥的發(fā)生是ECMO治療成功的重要環(huán)節(jié)。本研究通過總結100例應用ECMO治療患者的相關并發(fā)癥情況，探討減少并發(fā)癥發(fā)生的防治措施。

1 資料與方法

1.1 病例資料 從我院病歷系統(tǒng)檢索2017年1月至2020年9月入住我院重癥醫(yī)學科行ECMO治療的100例患者的病歷資料，并對其進行回顧性分析。排除標準：惡性腫瘤晚期、不可逆的器官功能衰竭、無法控制的活動性大出血。其中，男性60例，女性40例；年齡18～83(52.01±17.70)歲。V-V模式共20例，V-A模式共80例(其中ECPR 19例)。原發(fā)病包括重癥肺炎、急性心肌梗死、爆發(fā)性心肌炎、膿毒性心肌病、肺外源性急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、羊水栓塞、中毒(烏頭堿、農(nóng)藥、柴油)等。

1.2 治療方法

1.2.1 ECMO治療指征：(1)需行心臟輔助。嚴重心衰，常規(guī)治療效果不佳且預計死亡概率在50%以上的患者；使用大劑量正性肌力藥物的情況下血流動力學仍難以維持；心臟指數(shù)<2 L/(m2·min)且持續(xù)3 h以上，成人平均動脈壓小于60 mmHg且持續(xù)3 h以上，乳酸水平>5 mmol/L并進行性增高，尿量<0.5 mL/(kg·h)且持續(xù)5 h以上[3]。(2)需行呼吸輔助。采用肺保護性通氣[潮氣量6～8 mL/kg(預計體重)，呼氣末正壓≥10 cmH2O]并且聯(lián)合肺復張、俯臥位通氣等處理，在吸純氧條件下氧合指數(shù)<100 mmHg，或肺泡-動脈氧分壓差>600 mmHg；通氣頻率>35次/min時，pH<7.2且平臺壓>30 cmH2O[4]。(3)需行ECPR。傳統(tǒng)心肺復蘇超過10 min仍不能恢復有效的自主循環(huán)。

1.2.2 ECMO的建立：V-A模式置管部位為股動脈、股靜脈，V-V模式置管位置為股靜脈、頸靜脈。其中45例患者采用穿刺方式置管，55例患者采用切開方式置管。動脈導管型號選用15～17 F，靜脈導管型號選用19～23 F。

1.2.3 ECMO的管理：ECMO治療期間使用肝素抗凝，監(jiān)測患者活化凝血時間(activated clotting time,ACT)及活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)，ACT目標值為160～200 s，APTT目標值為60～80 s，每2～6 h監(jiān)測一次ACT或/和APTT。V-A模式循環(huán)管理為ECMO血流量50～100 mL/(kg·min)，氣流量與血流量的比值約為1 ∶1，盡量達到平均動脈壓≥65 mmHg、乳酸<2 mmol/L、中心靜脈血氧飽和度>65%，如上述循環(huán)及氧供指標未達標，可適當調(diào)高ECMO流量或增加正性肌力藥物用量。血流動力學穩(wěn)定后盡快減少正性肌力藥物用量，以減少心肌耗氧。V-V模式下如需要提高氧合，則增加ECMO氧濃度或血流量，如需降低CO2水平，則增加氣流量。V-V模式患者機械通氣采用保護性通氣策略，潮氣量3～6 mL/kg(預計體重)，呼吸頻率10～12次/min，呼氣末正壓為8～12 cmH2O，平臺壓<30 cmH2O，呼吸機氧濃度<0.6。

1.3 觀察指標 按治療模式將患者分為V-V模式組、V-A模式組，記錄采用V-V模式、V-A模式、ECPR(V-A)治療的患者的人口學特征、原發(fā)疾病、ECMO輔助時間、臨床結局。按照治療結局將患者分為存活組與死亡組，分析兩組并發(fā)癥發(fā)生情況及其對臨床結局的影響。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗；正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，比較采用獨立樣本t檢驗；采用多因素Logistic回歸分析確定影響治療結局的獨立危險因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者的一般情況 本研究共納入100例采用ECMO治療的急性心肺功能衰竭患者。100例患者中，54例(54.0%)成功撤機，49例(49.0%)出院存活，51例死亡患者中，8例因經(jīng)濟原因或原發(fā)病難以逆轉(zhuǎn)，家屬放棄治療?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 患者病例資料

2.2 存活組與死亡組并發(fā)癥發(fā)生情況的比較 100例行ECMO治療的患者中共有55例(55%)患者發(fā)生并發(fā)癥，部分病例同時發(fā)生2種及以上并發(fā)癥。發(fā)生率排前3位的并發(fā)癥為急性腎損傷、機械并發(fā)癥、出血。死亡組患者的腦出血、下肢缺血的發(fā)生率均高于存活組，而感染、急性腎損傷的發(fā)生率低于存活組(均P<0.05)，見表2。

表2 存活組與死亡組并發(fā)癥發(fā)生情況的比較[n(%)]

表3 變量賦值表

表4 ECMO患者死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

由于ECMO技術復雜、治療時間長，采用ECMO治療的患者常發(fā)生各種并發(fā)癥，目前我國大部分醫(yī)院開展ECMO治療的時間不長，對ECMO的管理及并發(fā)癥的防治缺乏經(jīng)驗[5]。ECMO治療后發(fā)生的并發(fā)癥嚴重影響患者的預后，必須引起高度重視。根據(jù)國際體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)建議將ECMO并發(fā)癥分為機體并發(fā)癥和機械并發(fā)癥兩大類[6]。本研究結果顯示發(fā)生率排前3位的并發(fā)癥為急性腎損傷、機械并發(fā)癥、出血；死亡組患者的腦出血、下肢缺血的發(fā)生率均高于存活組，且ECMO治療期間發(fā)生腦出血、下肢缺血是患者死亡的獨立危險因素(均P<0.05)。這提示，對于應用ECMO治療的患者，須著重監(jiān)控上述幾項指標，以預防并發(fā)癥的發(fā)生并及時處理。出血、血栓栓塞、感染等均是ECMO治療較為常見的并發(fā)癥，臨床應熟練掌握其預防和處理方法?，F(xiàn)將臨床上發(fā)生率較高且較為嚴重的并發(fā)癥的防治措施整理如下。

3.1 出血 ECMO治療期間需使用抗凝治療，如抗凝過度可導致出血。出血為ECMO治療最常見、最嚴重的并發(fā)癥，其發(fā)生率約為30%甚至更高[7-8]。常見的出血部位有插管部位、黏膜、消化道、顱內(nèi)。本研究觀察到有27例患者發(fā)生出血，部分病例同時發(fā)生多部位出血，其中ECMO導管置管部位出血13例(13%)，是本組病例最為常見的出血部位。出血的預防及處理措施：(1)密切監(jiān)測凝血功能，根據(jù)凝血功能調(diào)整抗凝方案。目前臨床上監(jiān)測凝血狀態(tài)的常用指標有ACT及APTT，ACT一般維持在160～200 s，APTT維持在60～80 s。(2)盡量減少靜脈穿刺、胸腹腔穿刺等有創(chuàng)性操作，穿刺之后應對穿刺點進行較常規(guī)穿刺更長時間的加壓止血。(3)外科性出血須積極進行局部加壓、縫合結扎、給予止血膠等處理。經(jīng)皮穿刺置管技術較切開置管出血發(fā)生率少[9]，也可采用“隧道式”“煙囪式”切開置管方法以減少出血[10]?！八淼朗健鼻虚_置管方式指將ECMO導管及下肢灌注管從皮下穿入血管，使切開處的皮膚和肌肉緊密縫合從而減少出血，我科從2019年改用該方式后切開部位出血發(fā)生率明顯減少(如圖1)。

3.2 血栓栓塞 ECMO管路為非組織相容性材料，當血液暴露在體外管路時，會激活凝血系統(tǒng)及血小板，使血液處于持續(xù)高凝狀態(tài)，而抗凝不足或血流量過低時會導致血栓形成，嚴重時將導致血管栓塞。不同的研究中血栓栓塞的發(fā)生率存在較大差異，約為6.8%～13.6%[11-12]，但有研究對ECMO治療后死亡的患者進行尸檢發(fā)現(xiàn)其血栓發(fā)生率高達30%[13]；國外一項研究觀察了V-V模式ECMO治療的172例患者，發(fā)現(xiàn)插管源性靜脈血栓的發(fā)生率高達62%[14]。以上研究結果提示臨床評估可能嚴重低估了血栓栓塞事件的真實發(fā)生率。本研究有4例患者撤離ECMO裝置后，行血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)置管部位血管出現(xiàn)附壁血栓，其中2例患者同時存在下腔靜脈血栓(如圖2)，給予低分子肝素抗凝治療后血栓可完全消融。血栓栓塞的預防及處理措施：(1)個體化的抗凝方案至關重要，需在血栓栓塞與出血之間找到合適的平衡點。(2)ECMO撤機后應常規(guī)行超聲檢查以了解有無血栓形成，如有血栓高危因素、無抗凝禁忌可繼續(xù)抗凝治療。(3)拔除ECMO插管時壓迫力度不宜過大，以避免插管表面附著的血栓脫落造成栓塞，力度大小以拔出瞬間有少量血液隨插管溢出為宜[4]。

3.3 感染 據(jù)文獻報道，ECMO治療相關感染發(fā)生率為9%～65%[15]，本研究中經(jīng)ECMO治療后患者的感染發(fā)生率為22%。ECMO治療時間越長，感染發(fā)生率越高，ECMO治療超過1周，發(fā)生感染的風險可增加6倍[16]。發(fā)生ECMO相關感染的常見部位有血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)，常見病原菌有腸桿菌、葡萄球菌、銅綠假單胞菌[17]。ECMO治療相關感染的預防及處理措施：(1)建立ECMO過程中嚴格遵循無菌操作原則，做好各項感染控制工作。(2)因ECMO水箱有控溫作用，患者體溫往往不能反映感染的真實情況，應監(jiān)測血象、C反應蛋白、降鈣素原等其他感染指標以綜合判斷感染發(fā)生情況。積極查找感染部位，根據(jù)病原學情況使用抗生素。如高度懷疑ECMO導管相關性感染，應盡早撤離ECMO裝置或更換ECMO導管。(3)ECMO預沖液對血容量的稀釋可增加抗生素的表觀分布容積，管路和膜肺對一些藥物有吸附作用，均可導致抗生素的有效血液濃度下降，故應根據(jù)藥物的理化特性及ECMO治療對藥效/藥代動力學的影響調(diào)整藥物劑量[18]。

3.4 肢體缺血 肢體缺血與ECMO插管管徑過粗、肢體血栓栓塞等原因?qū)е轮w血流量不足有關，嚴重時可導致骨筋膜室綜合征、遠端肢體缺血壞死。ECMO治療時肢體缺血發(fā)生率可高達30%～50%[7,19]。已有研究證實下肢嚴重缺血是行ECMO治療患者死亡的獨立危險因素[20-21]，放置下肢逆行灌注管可有效減少下肢缺血的發(fā)生率[22-23]。股深動脈為股動脈最大的分支，于腹股溝韌帶下方3～5 cm處至股動脈的后外側[24]，負責大腿肌肉的血供，如穿刺部位過低，灌注管可能會誤插入股深動脈而導致下肢遠端缺血。本研究中有9例患者出現(xiàn)不同程度的下肢缺血表現(xiàn)，其中2例下肢缺血嚴重[1例患者因灌注管內(nèi)血栓形成所致(如圖3)，1例患者因灌注管皮下彎折所致，經(jīng)CT造影發(fā)現(xiàn)灌注管插入股深動脈、股動脈遠端(如圖4)]。肢體缺血的預防及處理措施：(1)ECMO插管前可使用超聲測定血管直徑，一般插管直徑不超過血管直徑的80%，插管位置不宜過低，盡量避開股動脈向股淺、股深動脈的分叉處[25-26]。(2)放置遠端灌注管以降低下肢缺血發(fā)生率，穿刺部位不宜過低以避免誤插入股深動脈。(3)密切觀察下肢皮膚色澤及溫度、足背動脈搏動、有無腫脹及花斑等血運情況。一旦出現(xiàn)缺血應立即查找原因，評估插管位置、下肢灌注管血流是否通暢、有無血栓形成、ECMO流量是否充足，并及時處理。

3.5 急性腎損傷 ECMO治療時急性腎損傷發(fā)生率高是導致患者死亡的高危因素之一[27]。不同的研究對急性腎損傷定義不同，其發(fā)生率也存在較大差異，約為28%～74%[8,28]。休克、缺氧、感染、溶血、ECMO環(huán)路與血液接觸誘發(fā)的炎癥反應、缺血再灌注損傷等原因均可導致急性腎損傷的發(fā)生。急性腎損傷的預防及處理措施：(1)積極改善導致急性腎損傷的誘因，盡量避免使用腎毒性藥物。(2)連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)對急性腎損傷有確切的改善作用，但目前對于CRRT的治療時機仍無定論，ECMO治療期間需密切監(jiān)測腎功能及尿量情況，一旦出現(xiàn)藥物治療無法改善的嚴重內(nèi)環(huán)境紊亂、液體超負荷，應盡早行CRRT治療。

3.6 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有缺血性卒中、出血性卒中、腦死亡、癲癇。有研究分析ELSO數(shù)據(jù)庫中的相關資料發(fā)現(xiàn)，2013～2017年接受ECMO V-A模式治療的10 342例患者中，有813例(7.9%)患者出現(xiàn)了至少一種類型的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，總體病死率為56%，其中出血性卒中病死率高達86%[29]。ECMO治療時神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生機制有：ECMO治療期間顱內(nèi)血管自動調(diào)節(jié)功能受損引起低灌注和缺血性損傷、PaCO2水平驟降后腦血管收縮引起腦血流驟減、與抗凝相關的顱內(nèi)出血及腦栓塞等[30]。本研究觀察到ECMO治療過程中腦出血的發(fā)生率為9.0%，病死率高達88.9%(8/9)；腦梗死發(fā)生率為6.0%，病死率高達83.3%(5/6)，因此臨床中應高度重視、及時處理ECMO治療過程中出現(xiàn)的此類并發(fā)癥。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的預防及處理措施：(1)治療期間常需鎮(zhèn)靜治療，難以評估患者的神志變化，因此須密切觀察瞳孔大小、血壓波動情況。本研究中有9例患者出現(xiàn)腦出血，其中有7例可觀察到血壓突然明顯增高，提示如發(fā)生難以解釋的高血壓應警惕腦出血發(fā)生。(2)頭顱CT、經(jīng)顱多普勒超聲、腦電圖是評估顱內(nèi)病變及腦血流的重要手段。如發(fā)生顱內(nèi)出血應立即停止抗凝、盡早撤除ECMO裝置，必要時可考慮外科手術清除血腫。

3.7 機械并發(fā)癥 機械并發(fā)癥以氧合器血漿滲漏較為常見，發(fā)生原因與氧合器材料、血栓形成、血液破壞、ECMO長時間輔助等多種因素有關，本研究中氧合器血漿滲漏發(fā)生率為17%，發(fā)生率較高。循環(huán)管路系統(tǒng)破裂可導致血液快速大量丟失或氣體栓塞，如不及時處理可導致患者死亡。本研究中有4例患者出現(xiàn)管路接頭破裂(如圖5)，1例患者出現(xiàn)流量傳感器接頭破裂(如圖6)，均因出血量不多、發(fā)現(xiàn)及時并更換接頭而未發(fā)生嚴重后果。機械并發(fā)癥的預防及處理措施：(1)注意觀察膜肺表面有無血栓形成，血漿滲漏導致膜肺氣體交換功能明顯下降時須更換膜肺。(2)連接管路系統(tǒng)時須避免力度過大，特別是旋緊接頭處的螺帽時須注意把握力度，可用膠布纏繞固定螺帽以避免松脫。

綜上所述，并發(fā)癥是導致ECMO治療失敗的重要原因，本研究中急性腎損傷是發(fā)生率最高的并發(fā)癥，腦出血、下肢缺血是ECMO治療患者死亡的危險因素。必須高度重視ECMO的并發(fā)癥，實施ECMO治療過程中應規(guī)范化管理、嚴密監(jiān)測相關并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥應盡早采取合理有效的處理措施。