690例慢性乙型肝炎病毒感染伴脂肪肝患者證候要素特征的隱結(jié)構(gòu)分析?

余 欽， 余 宋， 洪 靖， 魯 健， 梁淑芳， 劉 群， 程彬彬，陳建國,5， 郭曉冬△， 翟笑楓,△

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院， 上海 200437；2.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)中醫(yī)系，上海 200433；3.江蘇省啟東肝癌防治研究所，江蘇 啟東 226200；4.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院， 上海 200433；5.南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，江蘇 南通 226231)

中醫(yī)證候辨證規(guī)范化研究一直是中醫(yī)發(fā)展現(xiàn)代化及中西醫(yī)有效結(jié)合的重要問題，中醫(yī)辨證涉及到對患者進(jìn)行分類[1，2]。聚類分析(cluster analysis)是根據(jù)事物自身的特性，對被聚類對象進(jìn)行類別劃分的統(tǒng)計(jì)分析方法，屬于探索性無監(jiān)督統(tǒng)計(jì)方法[3]；因子分析是運(yùn)用降維的思想通過消除數(shù)據(jù)的多元共線性，探索能綜合所有指標(biāo)主要信息相對獨(dú)立的潛在變量分析方法[4]。聚類分析和因子分析均屬于多元統(tǒng)計(jì)分析方法，在挖掘從癥狀到證候的關(guān)系時，單個方法只能從單一角度進(jìn)行分析，在癥狀屬于多種證候或患者具有兼夾證候的情況下無法進(jìn)行多角度分析，不符合中醫(yī)辨證的臨床實(shí)際[5]。隱結(jié)構(gòu)分析是基于統(tǒng)計(jì)學(xué)和概率知識對癥狀數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的方法，找出隱變量并建立相應(yīng)的隱結(jié)構(gòu)模型(latent structure model，LSM)，再根據(jù)模型對患者進(jìn)行聚類劃分，不僅可以辨析癥狀之間的復(fù)雜關(guān)系，對癥狀進(jìn)行分類、挖掘特征人群，彌補(bǔ)其他方法的不足，還可以揭示病種的證候特點(diǎn)，發(fā)掘出新的中醫(yī)學(xué)理論知識，更接近中醫(yī)的辨證論治體系，優(yōu)于上述其他統(tǒng)計(jì)方法[6，7]。

本研究利用Latern 5.0軟件(香港科技大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)及工程學(xué)系.孔明燈隱結(jié)構(gòu)分析軟件.http://www.cse.ust.hk/～lzhang/tcm/resource.html．)中的最優(yōu)雙步隱樹分析聚類模型[8]，通過建立690例慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染伴脂肪肝患者中醫(yī)癥狀的隱結(jié)構(gòu)模型，評價該類人群的證候要素特征，為臨床辨證施治提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 病例來源

研究對象來源于江蘇省啟東地區(qū)“肝癌早診早治”隊(duì)列，乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性者，利用B超診斷脂肪肝。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[9]。

脂肪肝診斷參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[10]：B超顯示肝臟前場回聲增強(qiáng)(“明亮肝”)，回聲強(qiáng)于腎臟；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清楚；遠(yuǎn)場回聲衰減。具備以上3項(xiàng)中任意2項(xiàng)者即能做出脂肪肝診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

同時符合HBV慢性感染以及脂肪肝的臨床診斷；基線及問診資料完整；年齡>18歲；簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并有其他類型肝炎病毒、Epstein-Barr(EB)病毒、人類免疫缺陷病毒等；有嚴(yán)重心、腦、腎等其他臟器器質(zhì)性疾病者；精神異常不能配合者。

1.5 數(shù)據(jù)準(zhǔn)備及數(shù)據(jù)庫建立

使用本課題組前期通過文獻(xiàn)檢索、專家討論等制定出的中醫(yī)證候調(diào)查問卷表[11，12]，由經(jīng)過培訓(xùn)的中醫(yī)師(主治及以上職稱)依據(jù)問卷內(nèi)容逐一問診。問診結(jié)果分為“無、有”兩類分別賦值“0、1”，用Epidata錄入建立數(shù)據(jù)庫。根據(jù)出現(xiàn)頻率(>10%)和數(shù)據(jù)分析后確定善太息、胸悶、便溏等61個問診信息參與隱結(jié)構(gòu)分析。

1.6 證型及證候要素等名稱規(guī)范化

參考慢性乙型肝炎[13-15]、脂肪肝[16，17]各版指南對證型分類及證候要素的描述規(guī)范，對癥狀名稱、證候名稱進(jìn)行相應(yīng)的規(guī)范化處理。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Latern5.0軟件的最優(yōu)雙步隱樹分析聚類模型，采用人機(jī)結(jié)合模式對數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 隱變量獲取

690例患者年齡(62.73±7.37)歲，男性329例，女性361例。通過隱結(jié)構(gòu)模型，根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點(diǎn)引入12個隱變量(Y0～Y11)，25個隱類(如圖1)。

注：隱變量Y旁邊的數(shù)字表示該隱變量經(jīng)數(shù)據(jù)分析分成的隱類個數(shù)，變量之間連線的粗細(xì)代表變量關(guān)聯(lián)的強(qiáng)弱，如Y3與便溏、泄瀉的關(guān)系密切，但是與胃脘喜按的關(guān)系更弱。圖1 HBV慢性感染合并脂肪肝隱結(jié)構(gòu)模型

2.2 模型詮釋

從上述隱結(jié)構(gòu)模型可以看出，各顯變量被不同的隱變量(癥狀)分成不同的類別，通過Latern5.0軟件的直連分析可以詮釋每個隱變量的內(nèi)涵，包括每一隱變量與關(guān)系密切癥狀之間的定性定量關(guān)系，關(guān)聯(lián)程度用互信息表示。

經(jīng)軟件分析后得出信息曲線圖(圖2)，隱變量Y11由與之關(guān)系最密切的煩躁易怒、情志抑郁、發(fā)熱3個顯變量詮釋，3個顯變量累積信息覆蓋率為97%(如表1)。

注：橫軸是隱變量Y11所對應(yīng)的顯變量，左右縱軸分別表示互信息(單位bit)的絕對值和信息覆蓋度(取值0%～100%)。橫坐標(biāo)上的癥狀是按其在隱類Y11的相關(guān)度大小依次排列。紅色曲線：各顯變量與隱變量Y11的兩兩互信息大小，由大到小從左至右排列；藍(lán)色曲線：各顯變量與隱變量Y11的累積互信息的大小，由大到小從左至右排列，累積互信息逐漸增大，當(dāng)?shù)竭_(dá)所要求的95%時，所截取的顯變量到此為止，曲線便也在這里停止圖2 Y11隱類信息曲線圖

表1 隱變量Y11互信息及信息覆蓋率比較

隱變量與顯變量之間的定性定量關(guān)系，還體現(xiàn)在隱類在此研究人群中出現(xiàn)的概率(用顯變量在該隱變量中出現(xiàn)的概率表示)。如果定義Y11的癥狀屬于肝郁氣滯，隱類S1各癥狀出現(xiàn)概率普遍高于隱類S0，故隱類S1為具有肝郁氣滯癥狀的人群，發(fā)生概率為12%。由此可知，肝郁氣滯在總體人群證候中的概率為12%(見表2圖3)。

表2 隱變量Y11中顯變量出現(xiàn)的條件概率比較

圖3 隱變量Y11類概率直方圖

2.3 綜合聚類分析方法應(yīng)用

其余隱變量的模型詮釋參照Y11，如Y4、Y9也可詮釋為肝郁氣滯證人群，Y1、Y8詮釋為濕熱證人群，Y3為脾虛證人群等。由此看出，同一證候類型不止1個隱變量與之對應(yīng)。如氣滯證有Y4、Y9、Y11反映其不同的側(cè)面，Y4反映胸中氣滯伴有胃氣上逆癥狀，Y11反映情志方面氣滯不暢伴有氣郁化火癥狀，Y9反映氣滯在脈象上的表現(xiàn)。而從臨床角度分析，不同側(cè)面都是氣滯證的表現(xiàn)，也都對氣滯證證候診斷有價值?；诖?，進(jìn)一步通過latent 5.0軟件的綜合聚類模型，將Y4、Y9、Y11反映的不同癥狀進(jìn)一步綜合，從而得到一個新的隱變量Z1，并對其進(jìn)行中醫(yī)詮釋(見圖4)。

圖4 隱變量Z1綜合聚類隱結(jié)構(gòu)模型

Z1是2個主癥加兼癥對隱變量特征的刻畫，主癥善太息情況(0.19/0.19)、胸悶情況(0.13/0.27)；再加上兼癥煩躁易怒情況(0.06/0.29)、情志抑郁情況(0.05/0.32)，其特點(diǎn)是首2個癥狀的互信息相對較高，余顯著降低(見表3圖5)。

表3 隱變量Z1兩兩互信息及信息覆蓋率比較

圖5 肝郁氣滯證(Z1)的信息曲線

隱變量Z1可以解釋為肝郁氣滯，則S0為非肝郁氣滯人群，S1為肝郁氣滯人群，在總體人群中的概率為30%(見表4圖6)。

表4 隱變量Z1中顯變量出現(xiàn)的條件概率比較

圖6 隱變量Z1類概率直方圖

2.4 人機(jī)結(jié)合模式運(yùn)用中醫(yī)理論闡釋綜合聚類隱變量

同理，其他綜合聚類隱變量也重新歸納，新產(chǎn)生的綜合聚類模型(Z2～Z6)(如圖7)。

各綜合聚類模型在人群中出現(xiàn)的概率和對應(yīng)的癥狀，以及中醫(yī)病理病機(jī)闡釋(如表5)。

圖7 綜合聚類隱結(jié)構(gòu)模型Z2～Z6

表5 綜合聚類分析結(jié)果

2.5 綜合聚類隱變量模型與顯變量之間的互信息及信息覆蓋率

綜合聚類模型與癥狀之間的互信息與信息覆蓋率(如表6)。

表6 綜合聚類后各證候類型與問診信息之間的概率及互信息表

3 討論

隱結(jié)構(gòu)模型屬于樹狀貝葉斯網(wǎng)[18]，是特殊聚類算法[19]，不僅可以辨析癥狀之間的復(fù)雜關(guān)系，對癥狀進(jìn)行分類、挖掘特征人群，還可以揭示病種的證候特點(diǎn)，發(fā)掘出新的中醫(yī)學(xué)理論知識，促進(jìn)中醫(yī)學(xué)的現(xiàn)代化發(fā)展進(jìn)程[6]。香港科技大學(xué)的張連文對該模型進(jìn)行推廣及應(yīng)用[20-24]，揭示了腎虛證的證候結(jié)構(gòu)和內(nèi)容，與中醫(yī)傳統(tǒng)理論及臨床認(rèn)識十分吻合。而且更為重要的是，隱結(jié)構(gòu)分析是基于客觀的臨床癥狀，用概率這種量化數(shù)據(jù)來解釋癥狀和癥狀、證候和癥狀、證候和證候之間的關(guān)系，沒有加入任何人為的經(jīng)驗(yàn)和判斷。

HBV慢性感染和脂肪肝的證候類型只分別見于相關(guān)指南和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[25]，且HBV慢性感染又因所處疾病階段不同(慢性乙肝攜帶、肝纖維化、肝硬化等)而有不同的證候辨證標(biāo)準(zhǔn)，難以統(tǒng)一，如果是醫(yī)生判定又帶有主觀性和不確定性。而本研究借助隱結(jié)構(gòu)模型評價HBV慢性感染伴脂肪肝患者的主要證候要素相對客觀，且針對特定的HBV慢性感染伴脂肪肝人群專門分析特異性強(qiáng)，有助于更精準(zhǔn)地辨證施治和統(tǒng)計(jì)分析。從本研究隱結(jié)構(gòu)模型結(jié)果來看，氣滯、脾虛、濕熱、血瘀是其主要的證候要素特征，其中尤以氣滯和脾虛表現(xiàn)最為重要，較為客觀地反映了HBV慢性感染伴脂肪肝的中醫(yī)證候要素特征。同時，每一證候的對應(yīng)癥狀與臨床實(shí)際比較吻合，如喜太息、胸悶、煩躁易怒、抑郁均能幫助診斷肝郁氣滯證，值得臨床證候規(guī)范化的進(jìn)一步探索與應(yīng)用。

目前隱結(jié)構(gòu)模型仍有一定的局限性，數(shù)據(jù)條目不宜過多或過少，且建立模型時變量太多會導(dǎo)致分析過程緩慢。另外，分析的結(jié)果中可能也會出現(xiàn)個別癥狀在證候歸類上與中醫(yī)理論不一致等問題，導(dǎo)致該變量的詮釋困難，一定程度上影響了對隱結(jié)構(gòu)模型可信度的評價。當(dāng)前這些問題的解決，有賴于中醫(yī)從業(yè)者結(jié)合中醫(yī)理論和臨床專家的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行綜合考慮與判斷數(shù)據(jù)特征的中醫(yī)臨床意義。同時，更新的統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)及相關(guān)模型的探索運(yùn)用，也是未來的研究方向之一。