瀉肺定喘湯對慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰熱阻肺型患者血清MMP-2、TGF-β1、SOD及肺功能的影響?

馮 超， 王秀蘭， 李春盈

(海南省中醫(yī)院， 海口 570203)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以氣道受限為特點的常見呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病，患者有慢性支氣管炎病史，一旦發(fā)病病情則呈現(xiàn)進行性發(fā)展[1]。COPD好發(fā)于中老年男性，其病機復雜，目前認為與環(huán)境污染、吸煙等因素相關。隨著研究的深入，炎癥因子和氧化應激失衡被認為是影響病情發(fā)展的重要因素[2]。氣道炎癥反應長期存在可導致氣道組織重構，病情不可逆轉。受到感染影響，COPD可急性發(fā)病，患者在短期內呼吸道癥狀加重，甚至肺功能持續(xù)惡化，嚴重時可危及生命，減少COPD急性發(fā)病、促使急性期患者快速恢復是臨床治療的關鍵[3，4]。西醫(yī)治療本病以抗感染、化痰平喘聯(lián)合應用為主，但效果有限，不能有效預防氣道重塑且無法滿足個體化治療需求[5]。

中醫(yī)認為痰濁內阻是COPD發(fā)病的基礎，受到外感六淫、飲食不節(jié)等因素影響，痰濁郁而化熱影響肺之宣發(fā)肅降功能而發(fā)病，臨床證型以痰熱阻肺證多見[6]。瀉肺定喘湯由中醫(yī)治喘名方定喘湯化裁而來，在益腎扶正的基礎上加強了瀉肺平喘之力，更符合痰熱阻肺型患者的治療需求。本研究觀察瀉肺定喘湯對痰熱阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)患者的療效及機制，現(xiàn)報告如下。本研究通過海南省中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批準號20171003)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2017年11月至2020年4月于海南省中醫(yī)院肺病科就診的AECOPD患者102例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各51例。其中對照組51例，男32例，女19例；觀察組51例，男33例，女18例，2組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準[7]COPD診斷標準： 患者既往咳嗽咳痰反復發(fā)作，伴氣喘，呼吸費力；體格檢查可見桶狀胸，肺部叩診過清音；吸入支氣管舒張劑后測定第1秒用力呼氣容積(exhale volume by force 1 second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)<70%；胸片示肋間隙增寬。急性期診斷標準：臨床癥狀較前加重，出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽及膿痰增加、呼吸困難加重等其中1項，嚴重時可出現(xiàn)喘息，白細胞、C反應蛋白(c reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)升高。

表1 2組患者一般資料比較

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 痰熱阻肺證的診斷標準[8]：主要癥狀有咳嗽、咳黃痰；次要癥狀有口干、大便秘結、舌暗紅苔黃膩、脈弦滑。

1.3 納入標準

患者入院時均診斷為AECOPD，要求于海南省中醫(yī)院肺病科住院治療；患者納入研究前均簽署受試知情同意書；中醫(yī)證型為痰熱阻肺證；均為初次接受治療者。

1.4 排除標準

本研究受試藥物過敏者；合并肺結核、肺部感染、惡性腫瘤者；谷丙轉氨酶高于2倍正常上限者(即>80U/L)；精神障礙不配合治療者；合并呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征者；近期使用激素、免疫抑制劑等；腎功能障礙者；凝血功能障礙者。

1.5 治療方法

1.5.1 主要藥物 茶堿緩釋片(廣州邁特興華藥業(yè)，國藥準字H44023791)100 mg/片；布地奈德吸入劑(AstraZeneca Pty Ltd，批號H20140475)1 mg/支；異丙托溴銨(勃林格殷格翰藥業(yè)，批號H20150159)2 mL/支；頭孢哌酮舒巴坦(輝瑞藥業(yè)，批號20171006)2.0 g/支。

1.5.2 對照組 采用西醫(yī)治療方法，入院后經(jīng)驗性抗感染，給予化痰止咳、平喘治療。茶堿緩釋片100 mg，每日2次。布地奈德吸入劑1 mg+異丙托溴銨2 mL+0.9%氯化鈉注射液3 mL混合后霧化吸入，每日3次。頭孢哌酮舒巴坦2 g，每12 h給藥1次，靜滴。

1.5.3 觀察組 在對照組治療基礎上聯(lián)合瀉肺定喘湯。方藥組成：炙麻黃10 g，膽南星10 g，茯苓15 g，桑白皮10 g，姜竹茹10 g，葶藶子10 g，黃芩10 g，法半夏10 g，地龍10 g，款冬花10 g，僵蠶10 g，苦杏仁10 g，生甘草3 g組成。高熱者加生石膏30 g；便秘者加大黃6 g；口苦口干者加柴胡10 g。由海南省中醫(yī)院肺病科中藥房統(tǒng)一提供中藥煎液，每日1劑，2組患者均連續(xù)治療2周。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效觀察 治療前后對2組患者進行慢阻肺評估測試(assessment of COPD，CAT)[7]、改良呼吸困難評分(medical research councildyspnoea scale，mMRC)測試和臨床療效比較。CAT可分為7個項目，各項目分值最高5分，依據(jù)嚴重程度分3級，分值分別為1、3、5，分級越高說明越嚴重。mMRC評分依據(jù)嚴重程度分為5級，用0～4表示，級數(shù)越高說明呼吸困難越顯著。臨床療效評價[8]：顯效：治療后咳嗽咳痰、氣喘明顯改善，較治療前發(fā)作頻率降低2/3以上或癥狀體征恢復急性發(fā)病前狀態(tài)；有效：治療后咳嗽咳痰、胸悶氣喘等癥狀比治療前發(fā)作頻率降低1/3以上但不足2/3；無效：治療后癥狀體征均未改善。

1.6.2 肺功能檢測 治療前后由海南省中醫(yī)院肺病科肺功能室統(tǒng)一檢測患者FEV1/FVC、FEV1、FVC值。

1.6.3 實驗室指標檢測 抽取患者空腹靜脈血后統(tǒng)一由檢驗科檢測，ELISA法測定血清基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD) 、C反應蛋白(C reactive protein，CRP)、轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β，TGF-β1)水平，具體步驟嚴格按照說明書進行。降鈣素原(procalcitonin，PCT)采用酶聯(lián)免疫熒光法測定。CRP正常值:≤10 mg/L，PCT正常值：<0.5 ng/mL。

1.6.4 不良反應 根據(jù)病情嚴重程度采取相應措施，不良反應嚴重時退出研究。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組患者CAT評分、mMRC評分比較

2組患者治療前CAT評分、mMRC評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；組內比較，治療后2組患者CAT、mMRC評分均降低(P<0.05)；組間比較，治療后觀察組CAT、mMRC評分低于對照組(P<0.05)(見表2)。

表2 2組患者CAT評分、mMRC評分比較(分，

2.2 2組患者臨床療效比較

觀察組無效者5例，總有效率90.20%；對照組無效者15例，總有效率70.59%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表3)。

表3 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.3 2組患者肺功能比較

2組患者治療前肺功能比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；組內比較，治療后2組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC均提高(P<0.05)；且治療后觀察組FVC、FEV1、FEV1/FVC高于對照組(P<0.05)(見表4)。

表4 2組患者肺功能比較

2.4 2組患者血清MMP-9、IL-6、SOD比較

2組患者治療前血清MMP-9、IL-6、SOD比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；組內比較顯示，治療后2組患者血清MMP-9、IL-6降低，SOD升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間比較顯示，治療后觀察組血清MMP-9、IL-6低于對照組，SOD高于對照組(P<0.05)(見表5)。

表5 2組患者血清MMP-9、IL-6、SOD比較

2.5 2組患者血清CRP、TGF-β1、PCT比較

2組患者治療前血清CRP、TGF-β1、PCT比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；組內比較顯示，治療后2組患者血清CRP、TGF-β1、PCT均降低(P<0.05)；且治療后觀察組血清CRP、TGF-β1、PCT低于對照組(P<0.05)(見表6)。

表6 2組患者血清CRP、TGF-β1、PCT比較

2.6 2組患者不良反應比較

2組患者不良反應均以惡心嘔吐、肝功能異常、皮疹為主，觀察組總發(fā)生率17.65%，對照組13.73%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.071，P>0.05)(見表7)。

表7 2組患者不良反應比較[例(%)]

3 討論

AECOPD具有治療難度大、死亡率高等特點，感染是COPD急性加重的最重要因素。及時控制感染可有效改善預后，降低病死率。但COPD患者由于病程長，感染反復發(fā)作，是多重耐藥菌檢出的高發(fā)人群，頭孢菌素類藥物治療往往效果有限[9]，聯(lián)合中藥治療有助于提高臨床療效[10]。

評估感染的改善情況對于臨床醫(yī)師判斷AECOPD患者轉歸有重要作用。CRP是急性時相反應蛋白，細菌感染時其數(shù)值顯著升高[11]。PCT是降鈣素前體，多項研究表明，其對細菌診斷的敏感性明顯高于CRP及白細胞[12]。AECOPD患者體內IL-6等促炎因子升高，可攻擊線粒體，導致能量代謝障礙和脂質過氧化，進而使氧自由基堆積[13]，還可抑制免疫應答，損傷血管內皮功能，引起高凝狀態(tài)甚至微血栓，加重組織缺血缺氧[14，15]。吳陽[16]發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者存在氣道高反應和IL-6高表達，且與肺功能惡化程度呈正相關。氧化應激失衡與AECOPD關系密切，SOD是機體內重要的抗氧化因子，隨著SOD水平持續(xù)降低，機體炎癥反應可進一步惡化[17，18]。本研究結果顯示，治療后觀察組血清IL-6、CRP、PCT低于對照組，SOD高于對照組，說明瀉肺定喘湯有增效抗炎與抗氧化應激的作用。

纖維化是COPD氣道重構的基礎，預防纖維化進程在延緩氣道重構的病理過程中發(fā)揮著重要作用。TGF-β做為轉化生長因子-β超家族蛋白，其中TGF-β1是由單核細胞分泌公認的致纖因子，AECOPD患者小氣道阻塞程度越高，則血液中TGF-β1水平升幅越大[19]。于晴[20]發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者血清中TGF-β1水平明顯高于健康同齡人群，降低TGF-β1水平有助于延緩病情。MMP-9是一種鋅依賴性蛋白酶，可增強機體炎癥反應，促使IL-6等促炎因子水平升高[21]。MMP-9還能誘導炎癥細胞黏附聚集于肺及支氣管組織，影響細胞外基質的分解與重塑，最終形成氣道重塑[22]。本研究結果顯示，治療后2組患者血清MMP-9、TGF-β1均顯著降低，且與對照組比較觀察組降低更明顯，提示聯(lián)合瀉肺定喘湯治療更有助于緩解病情。

COPD屬于中醫(yī)學“肺脹”范疇，病位在肺，脾腎兩臟亦可累及，痰濁阻滯是其發(fā)病的根本?！吨T病源候論》曰：“肺主于氣，邪乘于肺則肺脹……故氣上喘逆，鳴息不通?！被颊唛L期飲食不節(jié)、嗜食肥甘厚味、外感六淫等因素均可引動痰邪，郁久化熱最終形成痰熱阻肺證。筆者認為此類患者治療當以清熱化痰為主，此時萬不可盲目應用益腎健脾之品，以免加重熱邪使病邪留戀不去。瀉肺定喘湯是海南省中醫(yī)院肺病科治療本病的常用方，方中麻黃宣肺解表、平喘，為全方君藥；膽南星清熱化痰、消腫；桑白皮瀉肺平喘，與麻黃合用一升一降，促進肺宣降功能恢復；苦杏仁宣肺平喘，加強麻黃宣肺功效，且具有化痰止咳功效；姜竹茹清熱化痰、安神，與桑白皮合用清熱化痰之力增；黃芩可清解上焦熱邪，具有清熱解毒功效；法半夏燥濕化痰、散結消腫，上述藥物合為臣藥；茯苓益氣健脾、化痰安神；葶藶子瀉肺平喘、化痰，促進痰濁消除；地龍平喘且具有利尿化瘀功效，符合久病多瘀的發(fā)病特點，并可避免病邪入里；款冬花化痰止咳；僵蠶祛風化痰，對于清除新痰及頑痰均有較好的療效，上述藥物合為佐藥；生甘草清熱解毒為使藥，全方以清熱化痰為主，宣肺與化痰瀉肺共調，標本兼顧，促進肺宣降功能恢復。本研究中所有患者不良反應均為一過性，其程度輕且治療后消失。聯(lián)合瀉肺定喘湯治療后觀察組CAT、mMRC評分低于對照組，肺功能指標FEV1/FVC、FEV1、FVC均高于對照組，表明西醫(yī)治療聯(lián)合瀉肺定喘湯能夠明顯增強痰熱阻肺型AECOPD患者的療效。根據(jù)本研究結果認為，瀉肺定喘湯的作用機制主要包括[23，24]通過降低IL-6水平，糾正氧化應激失衡，中斷惡性循環(huán)，減輕氣道炎癥反應；通過降低MMP-9、TGF-β1水平，在減輕氣道炎癥反應的同時預防纖維化與氣道重塑，改善預后，本研究可為臨床治療痰熱阻肺型AECOPD提供治療方案。