含脂質(zhì)體阿霉素方案治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤伴繼發(fā)髓外病變患者的臨床研究

申曼 李新 張佳佳 湯然 詹曉凱 范斯斌 趙鳳儀 黃仲夏

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞異?？寺〉难合到y(tǒng)惡性腫瘤，其特征是單克隆漿細(xì)胞無限增殖、廣泛浸潤(rùn)骨髓。大部分患者瘤細(xì)胞局限在骨髓內(nèi)，但有少部分患者在疾病初治或復(fù)發(fā)/進(jìn)展中出現(xiàn)髓外病變（extramedullary disease，EMD），EMD 根據(jù)發(fā)生部位分3種類型：1）骨髓瘤侵及鄰近骨皮質(zhì)并通過局部生長(zhǎng)形成軟組織包塊；2）不與骨相連的軟組織腫塊或內(nèi)臟腫塊，通過血行轉(zhuǎn)移至骨髓遠(yuǎn)處器官或組織，表現(xiàn)為單一或多發(fā)的結(jié)節(jié)或腫塊；3）骨髓瘤細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)器官而無局灶性病變，如胸水等。目前，將第 1 種類型定義為骨相關(guān)的 EMD（EMDbone related，EMD-B），第2種和第3種類型稱為非骨旁 EMD（EMD-extraosseous，EMD-E）。根據(jù)出現(xiàn)時(shí)間分為兩類：1）原發(fā)髓外病變（primary EMD，pEMD），在MM發(fā)病同時(shí)出現(xiàn)髓外病變；2）繼發(fā)髓外病變（secondary EMD，sEMD），在MM復(fù)發(fā)或進(jìn)展的疾病終末階段[1]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，sEMD的發(fā)生率為7.5%～20%，對(duì)化療不敏感，預(yù)后不良，考慮與腫瘤細(xì)胞的耐藥性有關(guān)[2-4]。即使在新藥時(shí)代，國(guó)際國(guó)內(nèi)對(duì)sEMD尚無統(tǒng)一指南，僅部分共識(shí)可供借鑒[3,5-6]。本研究回顧性分析應(yīng)用脂質(zhì)體阿霉素（liposomal doxorubicin，LPD）為基礎(chǔ)方案治療40例復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤伴sEMD患者，記錄sEMD的臨床表現(xiàn)，并評(píng)價(jià)LPD的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015年1月至2020年1月北京朝陽醫(yī)院西院收治的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（relapsed/refractory MM，RRMM）患者，對(duì)sEMD并接受LPD患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行匯總。MM的確定診斷及復(fù)發(fā)/難治的評(píng)判分別參照國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）制定的 MM 診斷及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7-8]，EMD由病理和（或）影像證實(shí)，根據(jù)是否累及骨骼而分為EMD-B與EMD-E兩組，若兩者同時(shí)出現(xiàn)則定義為EMD-E[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)： 1）初診時(shí)伴EMD患者；2）合并淀粉樣變性或漿細(xì)胞白血病患者。本研究獲北京朝陽醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案與分組 含脂質(zhì)體阿霉素方案包括：1）PDD方案：硼替佐米1.3 mg/（m2×d）d1、d4、d8、d11+脂質(zhì)體阿霉素 40～60 mg d4+地塞米松20 mg d1、d4、d 8、d 11；3～4周1個(gè)療程；2）CDD方案：環(huán)磷酰胺 0.4 g/（m2×d）d1～4+脂質(zhì)體阿霉素40～60 mg d4+地塞米松20 mg d1～4；4周1個(gè)療程；3）RCDD方案：來那度胺25 mg qod d1～21+環(huán)磷酰胺0.4 g/（m2×d）d1～4+脂質(zhì)體阿霉素 40～60 mg d4+地塞米松20 mg d1～4；4周1個(gè)療程；4）DVD方案：脂質(zhì)體阿霉素 40～60 mg d1+長(zhǎng)春地辛4 mg d1+地塞米松20 mg d1～4；4周1個(gè)療程。

1.2.2 療效評(píng)估 每2個(gè)療程復(fù)查血常規(guī)，血清肌酐、血鈣、血、尿M蛋白鑒定，全身低劑量CT，結(jié)合髓內(nèi)指標(biāo)（骨髓漿細(xì)胞及M蛋白鑒定）與髓外病灶進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，療效判斷參照IMWG評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2.3 隨訪 自患者繼發(fā)EMD診斷之日起開始計(jì)算隨訪時(shí)間，隨訪截至2021年6月1日，中位隨訪時(shí)間為26（14～62）個(gè)月。記錄出現(xiàn)sEMD后總體生存時(shí)間（overall survival，OS）：出現(xiàn)sEMD至死亡（任何原因）或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。根據(jù)下述特點(diǎn)進(jìn)行分組比較：根據(jù)確診MM至sEMD出現(xiàn)的間隔期是否達(dá)到6個(gè)月分為<6個(gè)月與≥6個(gè)月兩組；根據(jù)發(fā)現(xiàn)sEMD時(shí)機(jī)分為有癥狀與無癥狀復(fù)查兩組；根據(jù)sEMD數(shù)目分為單發(fā)與多發(fā)（同時(shí)出現(xiàn)≥2個(gè)部位）兩組；根據(jù)EMD部位分為EMD-B與EMD-E兩組。記錄LPD無進(jìn)展生存時(shí)間（LPD-PFS）：應(yīng)用LPD至疾病進(jìn)展或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間；根據(jù)LPD應(yīng)用療程分為<6個(gè)療程與≥6個(gè)療程兩組進(jìn)行比較。

1.2.4 不良反應(yīng)觀察 參照國(guó)際腫瘤組織毒副作用統(tǒng)一命名法的標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE 3.0）判斷不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用中位數(shù)（范圍）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank進(jìn)行組間生存比較，對(duì)PFS分組比較時(shí)選用界標(biāo)分析，界標(biāo)值為6個(gè)月。應(yīng)用 Cox 回歸模型分析判斷預(yù)測(cè)因子，以危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和 95% 可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

RRMM患者共256例，sEMD 71例，發(fā)病率為27.7%。滿足入組標(biāo)準(zhǔn)患者共40例，初診臨床特征如下：中位年齡61（38～78）歲；男性14例，女26例；非輕鏈型31例（IgG型18例，IgA型10例，IgD型2例，不分泌型1例），輕鏈型9例（κ輕鏈型4例，λ輕鏈型5例）；Durie-Salmon分期Ⅱ期5例，ⅢA期29例，ⅢB期6例；國(guó)際分期系統(tǒng)（International Stage System，ISS）分期，Ⅰ期4例，Ⅱ期14例，Ⅲ期22例；中位骨髓漿細(xì)胞占比為30%（10%～91%）；初診IMWG細(xì)胞遺傳學(xué)分層標(biāo)危19例，高危4例，17例未查。

2.2 sEMD的危險(xiǎn)因素

本組患者自確診MM至診斷sEMD的間隔為4.0～215.6個(gè)月，中位25.0個(gè)月。對(duì)如下指標(biāo)進(jìn)行sEMD危險(xiǎn)因素的Cox多變量分析：初診時(shí)年齡（<60歲 vs. ≥60歲）、性別（男性 vs. 女性）、MM分型（非輕鏈型 vs. 輕鏈型）、DS分期（Ⅰ～Ⅱ期 vs. Ⅲ期）、ISS分期（Ⅰ～Ⅱ期 vs. Ⅲ期），結(jié)果顯示ISS分期Ⅲ期（HR=2.867，P=0.004）為sEMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見圖1。

2.3 sEMD的臨床表現(xiàn)

40例中31例患者因出現(xiàn)臨床癥狀而就診，其中20例為新發(fā)骨痛，8例為體表觸及包塊，3例突發(fā)截癱。此外，9例患者無臨床癥狀，在定期復(fù)查影像學(xué)時(shí)被檢出，且其中4例經(jīng)病理證實(shí)。

40例中sEMD單發(fā)19例，至少兩個(gè)部位同時(shí)出現(xiàn)（多發(fā)）21例。

40例中sEMD-B組25例，sEMD-E組15例。骨旁病變最常分布于脊椎（20例次），其次為顱骨（7例次），再次為胸廓組成骨（6例次）與肢帶骨（6例次），最后為骨盆（4例次）；而非骨旁病變最常見皮膚軟組織（6例次），其次為椎管（5例次）及頭部（5例次），再次為胸水（3例次）及腹膜（3例次），最少見為肺臟（2例次）及睪丸（1例次）。

40例患者出現(xiàn)sEMD時(shí)的生化指標(biāo)，見表1。

表1 40例患者出現(xiàn)sEMD時(shí)生化指標(biāo)與既往治療

2.4 療效

40例患者中有6例（15%）患者在初治誘導(dǎo)時(shí)曾接受過LPD，其方案為PDD 5例，DVD 1例，中位療程為5（3～9）個(gè)療程；總體反應(yīng)率（overall response rate，ORR）為100%，其中完全緩解（complete response，CR）1例，非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）1例，部分緩解（partial response，PR）4例；6例患者出現(xiàn)sEMD的中位間隔為28.5（4.0～39.0）個(gè)月；LPD再治療中位療程為4（3～6）個(gè)療程，ORR為33.3%。

40例患者中位治療線數(shù)為2（1～4）線，其中對(duì)硼替佐米耐藥者7例，對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑耐藥者7例（6例為來那度胺，1例為沙利度胺），對(duì)硼替佐米及來那度胺雙耐藥者1例，對(duì)長(zhǎng)春地辛耐藥者2例，既往治療方案，見表1。

在繼發(fā)EMD后，40例患者接受了中位5（3～9）個(gè)療程的LPD化療，其中PDD方案23例，CDD 8例，DVD 7例，RCDD 2例。

每2個(gè)療程評(píng)價(jià)療效，結(jié)合髓內(nèi)指標(biāo)（骨髓漿細(xì)胞及M蛋白鑒定）與髓外病灶綜合評(píng)判。2個(gè)療程后，24例患者對(duì)治療有反應(yīng)，其中2例CR（髓內(nèi)CR伴胸腔積液消失），2例VGPR（髓內(nèi)CR且軟組織包塊縮小>90%），20例PR；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）15例，疾病進(jìn)展（progression disease，PD）1例（EMD直徑增大）。本組患者2個(gè)療程ORR為60%（24/40），≥VGPR為10%（4/40）；EMD-B組ORR為68.0%，EMD-E組ORR為46.7%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.182）。

27例完成4個(gè)療程及以上化療，其中CR 2例，VGPR 2例，PR 19例，SD 4例，ORR為85.2%（23/27），≥VGPR為14.8%（4/27）。

13例完成6個(gè)療程及以上化療，其中CR 1例，VGPR 2例，PR 10例，ORR為100%，≥VGPR為23.1%（3/13）。

2例患者完成9個(gè)療程，其中CR 1例，PR 1例，ORR為100%，≥VGPR為50%（1/2）（圖2）。

2.5 LPD無進(jìn)展生存時(shí)間

40例患者LPD相關(guān)預(yù)計(jì)中位PFS（median PFS，mPFS）為8.0個(gè)月（95%CI：7.5～8.5）（圖3A），其中EMD-B組為9.0個(gè)月（95%CI：6.06～11.9），EMD-E組為8.0個(gè)月（95%CI：7.95～8.05）；對(duì)無進(jìn)展生存期≥6個(gè)月的34例患者據(jù)LPD是否達(dá)到6個(gè)療程進(jìn)行界標(biāo)分析，<6個(gè)療程與≥6個(gè)療程的中位預(yù)計(jì)PFS分別為8.0個(gè)月（95%CI:7.6～8.5）與12.0個(gè)月（95%CI：9.3～14.7），雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.093）（圖3B），但曲線之間有離散趨勢(shì)。

2.6 sEMD總體生存時(shí)間

40例患者出現(xiàn)sEMD后的預(yù)計(jì)中位OS（median OS，mOS）為22.0個(gè)月（95%CI：18.2～25.8），1年sEMD-OS率73.6%，2年sEMD-OS率為38.2%（圖4A）。截至隨訪結(jié)束，17例患者死亡，9例死于疾病進(jìn)展，3例死于呼吸衰竭，3例死于肺水腫，1例死于腦梗塞，1例死于腦出血。

根據(jù)sEMD與確診的間隔、出現(xiàn)的時(shí)機(jī)、數(shù)目及部位等特點(diǎn)進(jìn)行分組比較，得出：sEMD間隔≥6個(gè)月組與<6個(gè)月組的中位sEMD-OS分別為22.4個(gè)月與9.3個(gè)月，1年sEMD-OS率分別為76.8%與33.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010，圖4B）；有癥狀組與無癥狀復(fù)查組中位sEMD-OS分別為19.7個(gè)月與未達(dá)到（not estimated，NE），1年sEMD-OS率分別為65.6%與100.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011，圖4C）；單發(fā)與多發(fā)sEMD組中位sEMD-OS分別為23.2與19.7個(gè)月，1年sEMD-OS率分別為88.1%與55.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.073，圖4D）；骨旁與非骨旁sEMD組中位sEMD-OS分別為NE與11.1個(gè)月，1年sEMD-OS率分別為91.3%與33.5%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001，圖4E）。

2.7 影響sEMD總體生存時(shí)間的預(yù)后因素分析

首先，對(duì)可能影響sEMD-OS的所有因素進(jìn)行單變量分析，對(duì)各個(gè)自變量進(jìn)行二分類賦值：sEMD診斷年齡（賦值：<60=1，≥60=2）、MM類型（賦值：非輕鏈型=1，輕鏈型=2）、ISS分期（賦值：Ⅰ～Ⅱ期=1，Ⅲ期=2）、血紅蛋白（賦值：≥100 g/L=1，<100 g/L=2）、血清鈣（校正）（賦值：<2.75 mmol/L=1，≥2.75 mmol/L=2）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）（賦值：<250 U/L=1，≥250 U/L=2）、sEMD出現(xiàn)間隔（賦值：≥6個(gè)月=1，<6個(gè)月=2）、sEMD時(shí)機(jī)（賦值：復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)=1，有癥狀=2）、sEMD數(shù)目（賦值：?jiǎn)伟l(fā)=1，多發(fā)=2）、sEMD部位（賦值：骨旁=1，非骨旁=2），以sEMD-OS為因變量進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示sEMD部位、時(shí)機(jī)、出現(xiàn)間隔與LDH四者的不同分組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

隨后對(duì)上述4項(xiàng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Cox回歸分析，顯示非骨旁（HR=4.417， 95%CI：1.026～19.005， P=0.046）與LDH>250 U/L（HR=6.904，95%CI：2.010～23.713，P=0.002）為sEMD-OS的獨(dú)立不良預(yù)后因素。

2.8 不良反應(yīng)

所有sEMD患者在應(yīng)用LPD前完善血常規(guī)化驗(yàn)，若白細(xì)胞<2.0×109/L或中性粒細(xì)胞<1.0×109/L，預(yù)防性予以粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射，否則不予預(yù)防；應(yīng)用LPD后復(fù)查血常規(guī)，參照上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行升白治療。本研究中，2例（5%）患者在應(yīng)用LPD后出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)而導(dǎo)致后續(xù)LPD停藥，其中1例為粒細(xì)胞缺乏，另1例為重度貧血；其余均為2級(jí)以下不良反應(yīng)，未影響化療方案的進(jìn)行。血液學(xué)毒性的發(fā)生率為47.5%，最常見的為白細(xì)胞減少（20%）與貧血（17.5%）；非血液學(xué)毒性的發(fā)生率為30%，最常見的為感染（15%），未出現(xiàn)心臟毒性。所有不良反應(yīng)，見表2。

表2 患者不良反應(yīng)

3 討論

近年來，隨著新藥的廣泛應(yīng)用，MM患者的生存期逐漸延長(zhǎng)，加之檢查手段不斷進(jìn)步，故EMD的發(fā)生率明顯升高，RRMM繼發(fā)EMD對(duì)治療不敏感，療效欠佳。目前，國(guó)際國(guó)內(nèi)仍無治療共識(shí)，是臨床醫(yī)生面臨的一大挑戰(zhàn)[3,5-6,9]。阿霉素作為一種傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物，在2020年的《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[10]與美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南均被推薦為骨髓瘤治療的一線方案。美國(guó)Mayo診所指出，對(duì)于伴EMD的適宜移植MM患者應(yīng)接受VDT-PACE方案化療2個(gè)療程并序貫自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），而不宜移植的患者則推薦CD38單抗類及蒽環(huán)類藥物治療[11]。相比于普通阿霉素，LPD可以選擇性通過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，在腫瘤組織內(nèi)蓄積釋放并發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)減少對(duì)正常組織的毒性。鑒于此，本文回顧分析40例RRMM患者，出現(xiàn)sEMD后接受中位5（3～9）個(gè)療程的LPD化療，得出含LPD方案治療RRMM伴sEMD短期療效好，安全性高，非骨旁sEMD及LDH>250 U/L預(yù)后不良。

有研究提示，sEMD的發(fā)生率為13%～26%[12]。本研究sEMD的檢出率為27.7%，其中一線治療后占比為32.5%，二線占比為42.5%，三線及以上占比為25%，sEMD中位診斷時(shí)間為25.0個(gè)月。相似地，一項(xiàng)來自土耳其的多中心真實(shí)世界研究報(bào)道繼發(fā)EMD的中位診斷時(shí)間為25.1個(gè)月[13]。此外，一項(xiàng)既往治療包含硼替佐米、來那度胺、沙利度胺及ASCT的回顧性研究顯示，24%的患者在治療過程中出現(xiàn)sEMD，其中一線、二線、三線及以上治療后的檢出率分別為53%、33%和14%[9]。目前，各中心對(duì)EMD的定義尚未統(tǒng)一，加之檢測(cè)手段各不相同，故報(bào)道的sEMD檢出率有所不同，但多學(xué)者均認(rèn)同隨著既往治療線數(shù)的增多，sEMD的發(fā)生率越高[14]。

關(guān)于sEMD的危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)，初診ISSⅢ期患者在病程中較易合并sEMD，相似的結(jié)果在一項(xiàng)回顧性研究中也被提出[15]。多種因素被認(rèn)為與sEMD有關(guān)：既往單克隆丙種球蛋白血癥病史、初診是否伴EMD、細(xì)胞遺傳學(xué)異常、血紅蛋白、血鈣、LDH水平以及是否接受新藥治療等[15-18]。目前，較為公認(rèn)的EMD復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素為P53基因缺失[16]。本研究患者初診細(xì)胞遺傳學(xué)信息不全，未能將其納入危險(xiǎn)因素的分析中，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量對(duì)此進(jìn)行證實(shí)。

關(guān)于治療療效，本研究顯示2個(gè)療程含LPD方案后ORR為60%；EMD-B組ORR為68%，EMD-E組ORR為46.7%。一項(xiàng)16例RRMM伴sEMD-E的研究顯示，應(yīng)用泊馬度胺聯(lián)合小劑量地塞米松的ORR為30%[5]。在另一項(xiàng)納入了32例RRMM患者伴EMD的真實(shí)世界研究中，卡非佐米為基礎(chǔ)方案的ORR為40%[19]。此外，一項(xiàng)非清髓造血干細(xì)胞移植伴sEMD的研究顯示，在接受供者淋巴細(xì)胞回輸、放療、傳統(tǒng)化療及新藥治療后，ORR為45.5%[20]。由此可見二代新藥、免疫治療、放療等對(duì)RRMM患者合并EMD的療效也有限。本研究中有23例在4個(gè)療程化療后有效（23/40，ORR為57.5%），13例在6個(gè)療程化療后有效（13/40，ORR為32.5%），提示含LPD方案在RRMM伴sEMD短期療效尚可，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來證實(shí)其長(zhǎng)期療效。

本組研究中sEMD后mOS為22.0個(gè)月，1年生存率為73.6%；其中sEMD-E組OS為11.1個(gè)月，1年生存率為33.5%，預(yù)后不良。一項(xiàng)納入456例經(jīng)過第一代新藥及ASCT誘導(dǎo)治療sEMD的研究顯示，mOS為24個(gè)月[14]。2015年Dana-Farber癌癥研究所的Varga教授曾回顧分析117例MM患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)sEMD-E患者的mOS為10.8個(gè)月[15]，與本研究結(jié)果相近。另一項(xiàng)2015年的報(bào)道研究了ASCT后伴sEMD-E的55例患者，其生存期為15.6個(gè)月，較本研究結(jié)果略延長(zhǎng)，考慮與患者的基礎(chǔ)體能狀態(tài)較好有關(guān)[17]。綜上所述，sEMD-E預(yù)后不良，無論第一代、第二代新藥或移植均使其獲益并不顯著。

關(guān)于出現(xiàn)sEMD后PFS，有研究報(bào)道m(xù)PFS為5.4個(gè)月，其研究對(duì)象納入時(shí)間較早（2005年至2008年），接受的方案中包括傳統(tǒng)化療、第一代新藥、ASCT及干擾素等[18]；而另一項(xiàng)研究納入的時(shí)間為2007年至2010年，其中5例患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及，接受ASCT和（或）異基因SCT和（或）新藥等治療后，其mPFS僅2個(gè)月[21]。本研究mPFS為8.0個(gè)月，比上述文獻(xiàn)報(bào)道明顯延長(zhǎng)，隨后根據(jù)LPD應(yīng)用能夠達(dá)6個(gè)療程進(jìn)行界標(biāo)分析，得出<6個(gè)療程與≥6個(gè)療程的預(yù)計(jì)mPFS分別為8.0個(gè)月與12.0個(gè)月，兩組差異并不顯著，但曲線有離散趨勢(shì)，提示因個(gè)人因素停藥的群體若繼續(xù)應(yīng)用至6個(gè)療程或能獲益。因未能檢索到LPD治療sEMD的研究，無法進(jìn)行析因分析比較。已有學(xué)者將納米技術(shù)與LPD結(jié)合組成智能藥物運(yùn)輸系統(tǒng)對(duì)MM細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)治療，在EMD的體外研究已取得顯著療效[22]。

LPD總體上安全性較好，本研究無1例出現(xiàn)心臟毒性的患者；血液學(xué)毒性方面只有2例（5%）出現(xiàn)了3級(jí)以上不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥，其中1例為粒細(xì)胞缺乏，另1例為重度貧血，其余均為2級(jí)以下不良反應(yīng)，未影響化療方案的進(jìn)行。

總之，MM目前仍為不可治愈的疾病，sEMD患者極易耐藥或復(fù)發(fā)，目前治療手段有限，仍是臨床上亟待解決的難題之一。即使是ASCT、CD38單抗類、Bcl-2抑制劑或嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）等治療仍不能完全逆轉(zhuǎn)這部分患者的不良預(yù)后，關(guān)于sEMD的有效治療手段依然在臨床探索當(dāng)中。本研究結(jié)果顯示，LPD為基礎(chǔ)的三藥/四藥方案治療RRMM伴sEMD患者，短期療效好，安全性高，是此類患者可供選擇的有效方案之一；繼發(fā)非骨旁髓外病變預(yù)后不良，需要選取更為積極的治療策略。