胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的超聲特征及危險因素分析*

趙利輝 毛怡然 穆潔 趙靜 魏璽

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）是一組具有高度生物學(xué)異質(zhì)性的腫瘤，約占胰腺新發(fā)惡性腫瘤的1%～ 3%，近年來發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。根據(jù) Ki-67指數(shù)及核分裂像計數(shù)，2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）將pNEN中分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）進一步分為低級別（NET G1，核分裂像<2/10 HPF，Ki-67指數(shù)<3%）, 中級別（NET G2，核分裂像2～20/10 HPF，Ki-67指數(shù)3%～20%）和高級別（NET G3，核分裂像>20/10 HPF，Ki-67指數(shù)>20%）。分化差且Ki-67指數(shù)>20%的pNEN稱為神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。同時具有腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩種成分（各占腫瘤的30%以上）的稱為混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）[2]。不同級別pNEN治療方式選擇及患者預(yù)后具有明顯差異[3]。肝臟是pNEN常見轉(zhuǎn)移部位，pNEN伴肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后差，對pNEN肝轉(zhuǎn)移做出準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要。超聲是pNEN肝轉(zhuǎn)移的主要輔助檢查之一，但pNEN肝轉(zhuǎn)移的超聲表現(xiàn)特征尚無深入研究。本研究對pNEN肝轉(zhuǎn)移患者的胰腺病灶及肝轉(zhuǎn)移病灶的超聲聲像圖進行了分析，為pNEN肝轉(zhuǎn)移術(shù)前診斷和術(shù)后超聲隨訪提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2011年1月至2020年12月于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)病理證實且影像資料完整的pNEN患者225例，男性104例，女性121例。201例為無功能性腫瘤：99例體檢偶然發(fā)現(xiàn)胰腺占位，80例有腹痛、腹脹、腹瀉、消瘦等癥狀，22例表現(xiàn)為梗阻性黃疸；24例pNEN為功能性腫瘤，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性低血糖、皮膚潮紅、長期腹瀉、反酸嘔吐等。8例因無胰腺腫瘤超聲圖像、6例因無肝轉(zhuǎn)移超聲圖像，而未被納入本研究。

1.2 方法

1.2.1 超聲檢查 采用 Philips iU22 、Philips EPIQ7、Toshiba Aplio 500彩色多普勒超聲診斷儀，凸陣探頭，頻率2～5 MHz、2～5 MHz、1～6 MHz。患者空腹8～12 h，行腹部常規(guī)二維超聲掃查。先掃查肝臟、腹腔淋巴結(jié)，如肝內(nèi)發(fā)現(xiàn)病灶，觀察病灶數(shù)目、位置、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及血流情況。分別采用平臥位、左側(cè)臥位及右側(cè)臥位掃查胰腺、脾臟，若顯示不佳，可囑患者一次性飲水 600～800 mL，于胃充盈 5 min后，以胃內(nèi)液體為透聲窗，觀察胰腺腫瘤的位置、大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及血流情況。以上操作由超聲科主治及以上級別醫(yī)師完成。

1.2.2 臨床病理特征 1）年齡：參照Kwon等[4]的研究，將患者分為年齡≤40歲和年齡>40歲兩組。2）胰腺腫瘤最大徑：參照美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第8版胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤TNM分期[3]，將胰腺腫瘤最大徑分為<2 cm、2～4 cm和>4 cm三組。3）腫瘤的性質(zhì)：聲像圖中，腫瘤的囊性成分占90 %以上定義為囊性腫瘤，實性成分占90 %以上定義為實性腫瘤，介于二者之間者為囊實性腫瘤。4）腫瘤的邊緣: 分為邊緣清晰和邊緣模糊。邊緣呈境界清晰、光滑完整的曲線狀為邊緣清晰。邊緣呈毛刺狀、微小分葉狀或難以與周圍胰腺實質(zhì)相區(qū)分，為邊緣模糊。5）腫瘤內(nèi)部回聲：腫瘤內(nèi)部回聲分為低回聲（腫瘤內(nèi)部回聲低于周邊胰腺實質(zhì)）、等回聲（腫瘤內(nèi)部回聲與周邊胰腺實質(zhì)一致）和高回聲（腫瘤內(nèi)部回聲高于周邊胰腺實質(zhì)）。6）腫瘤內(nèi)鈣化：分有鈣化和無鈣化。鈣化包括：腫瘤內(nèi)散在的點狀鈣化、斑片狀鈣化，或周邊鈣化。7）區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)邊緣模糊、內(nèi)部壞死、相互融合，或橫斷面最大短軸直徑≥8 mm的淋巴結(jié)，考慮為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。8）同時性肝轉(zhuǎn)移和異時性肝轉(zhuǎn)移：在診斷原發(fā)腫瘤的同時發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，為同時性肝轉(zhuǎn)移組。目前對于異時性肝轉(zhuǎn)移的時間界定還未達成一致意見。本文認(rèn)為，胰腺根治性手術(shù)后6個月內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者，不能完全排除其在術(shù)前或術(shù)中就已經(jīng)存在影像學(xué)無法識別的肝臟局部微轉(zhuǎn)移灶的可能。本研究參照張維佳等[5]的方法，為減少誤差，將胰腺腫瘤根治性手術(shù)6個月后在隨訪中發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移，定義為異時性肝轉(zhuǎn)移組，肝轉(zhuǎn)移距原發(fā)腫瘤手術(shù)時間6個月之內(nèi)的，歸入同時性肝轉(zhuǎn)移，本研究有1例術(shù)后1個月超聲發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，納入同時性肝轉(zhuǎn)移組。 9）肝轉(zhuǎn)移瘤分布類型：參照歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會肝轉(zhuǎn)移瘤的分布情況將肝轉(zhuǎn)移分為3型[6]：簡單型（Ⅰ型），轉(zhuǎn)移瘤分布于一側(cè)肝臟或較為局限，可安全手術(shù)切除；復(fù)雜型（Ⅱ型），轉(zhuǎn)移瘤分布于肝臟兩側(cè)，可能手術(shù)安全切除；彌散型（Ⅲ型），轉(zhuǎn)移瘤彌散分布于肝臟，不能手術(shù)切除。

1.2.3 病理診斷 術(shù)后病理診斷參照WHO更新的2019版消化系統(tǒng)NEN分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2.4 隨訪 術(shù)后每3～6個月進行超聲復(fù)查，包括肝、胰、脾、腹膜、網(wǎng)膜、腹膜后及卵巢。隨訪至2021年9月。中位隨訪時間34（5～84）個月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用 Logistic 回歸分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 pNEN患者的臨床病理特征及原發(fā)病灶超聲特征

2.1.1 不同級別pNEN患者胰腺原發(fā)病灶超聲特征的比較 225例患者中，80例NET G1,100例NET G2,11例NET G3，26例NEC，8例MiNEN。至隨訪結(jié)束，81例超聲發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。不同病理分類pNEN胰腺腫瘤邊緣、肝轉(zhuǎn)移情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001，表1）。

表1 不同類型pNEN胰腺腫瘤的超聲特征比較 （例）

表1 不同類型pNEN胰腺腫瘤的超聲特征比較 （例）（續(xù)表1）

2.1.2 肝轉(zhuǎn)移和無肝轉(zhuǎn)移pNEN患者臨床特征及超聲特征的比較 81例超聲發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者中，男性50例，存在梗阻性黃疸15例。至隨訪結(jié)束，經(jīng)影像學(xué)證實或穿刺活檢，8例胰腺復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，11例肝外轉(zhuǎn)移。40例pNEN相關(guān)死亡。144例無肝轉(zhuǎn)移患者中，存在胰腺復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，肝外轉(zhuǎn)移3例，均經(jīng)影像學(xué)證實。3例發(fā)生pNEN相關(guān)死亡。兩組患者性別、梗阻性黃疸、胰腺復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝外轉(zhuǎn)移、pNEN相關(guān)死亡差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 肝轉(zhuǎn)移和無肝轉(zhuǎn)移pNEN患者臨床特征比較 （例）

超聲特征：81例肝轉(zhuǎn)移患者中，58例胰腺腫瘤最大徑>4 cm，67例邊緣模糊，27例病灶內(nèi)有鈣化，22例超聲顯示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。144例無肝轉(zhuǎn)移患者中，72例腫瘤最大徑2～4 cm，82例邊緣模糊，19例（13.2%）胰腺腫瘤內(nèi)有鈣化。兩組間胰腺腫瘤最大徑、邊緣、胰腺腫瘤內(nèi)鈣化、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P<0.05）差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖1，表3）。

表3 肝轉(zhuǎn)移和無肝轉(zhuǎn)移pNEN患者原發(fā)灶的超聲特征比較 （例）

表3 肝轉(zhuǎn)移和無肝轉(zhuǎn)移pNEN患者原發(fā)灶的超聲特征比較 （例）（續(xù)表3）

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，梗阻性黃疸、病理分類、胰腺腫瘤最大徑及胰腺腫瘤內(nèi)鈣化是影響pNEN患者肝轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（表4）。

表4 影響225例pNEN患者肝轉(zhuǎn)移的多因素分析 （例）

2.2 pNEN肝轉(zhuǎn)移患者超聲特征的比較

53例同時性肝轉(zhuǎn)移患者中，17例手術(shù)，36例穿刺，5例 G1，24例G2，3例G3，18例NEC，3例MiNEN。28例異時性肝轉(zhuǎn)移患者，均為根治性手術(shù)后超聲隨訪中發(fā)現(xiàn)肝新發(fā)病灶，肝轉(zhuǎn)移距原發(fā)腫瘤手術(shù)時間為6～78個月，中位時間為24個月。12例經(jīng)穿刺病理證實，8例經(jīng)強化CT/MRI證實，8例經(jīng)超聲造影及強化CT/MRI雙重證實。5例為G1，16例G2，1例G3，3例NEC，3例MiNEN。

同時性肝轉(zhuǎn)移組和異時性肝轉(zhuǎn)移組患者年齡、胰腺腫瘤邊緣、肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、位置、分布類型、最大徑、邊緣、液性區(qū)等差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，表5）。兩組性別、胰腺腫瘤最大徑、性質(zhì)、內(nèi)部回聲、鈣化、血流情況、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移瘤性質(zhì)、內(nèi)部回聲、鈣化、周邊暈環(huán)、血流情況等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，圖2，表5～6）。

表5 81例pNEN肝轉(zhuǎn)移患者臨床特征、胰腺腫瘤超聲特征的比較 （例）

表5 81例pNEN肝轉(zhuǎn)移患者臨床特征、胰腺腫瘤超聲特征的比較 （例）（續(xù)表5）

表6 81例pNEN肝轉(zhuǎn)移患者肝轉(zhuǎn)移瘤超聲特征的比較 （例）

表6 81例pNEN肝轉(zhuǎn)移患者肝轉(zhuǎn)移瘤超聲特征的比較 （例）（續(xù)表6）

隨訪結(jié)束，同時性肝轉(zhuǎn)移組31例（58.5%）pNEN相關(guān)死亡，異時性肝轉(zhuǎn)移組9例（32.1%）pNEN相關(guān)死亡，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.033，P=0.045）。

3 討論

與CT和MRI相比，超聲檢查操作簡便、價廉有效且無電離輻射，可作為pNEN原發(fā)腫瘤及肝轉(zhuǎn)移檢查的常規(guī)篩查及隨訪方法。超聲對胰腺腫瘤的檢出在一定程度上取決于病灶的大小、位置、回聲特點和檢查者的經(jīng)驗，本研究僅8例pNEN患者因超聲未檢測到胰腺腫瘤而未納入研究，常規(guī)超聲漏診率較低的原因在于：部分病例由外院檢查明確發(fā)現(xiàn)胰腺占位而就診；近年來不斷提高的超聲儀器分辨率增加了胰腺占位的檢出率；超聲醫(yī)師對pNEN的認(rèn)識不斷加深也是原因之一。超聲特征分析顯示，不同病理類型pNEN僅胰腺腫瘤邊緣有顯著性差異，常規(guī)超聲不能對不同病理類型的pNEN進行分類診斷，這可能是由于G3、MiNEN較少，病例分布不均衡，且pNEN有明顯的異質(zhì)性，病理組織學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，不同病理分類腫瘤的聲像圖存在一定的交叉重疊。導(dǎo)管腺癌是最常見的胰腺腫瘤類型，常規(guī)超聲能清晰地顯示胰腺腫瘤的大小、邊緣，判斷其內(nèi)是否存在液性區(qū)及鈣化，結(jié)合血流信息可以很好地鑒別pNEN和導(dǎo)管腺癌[7]。

肝轉(zhuǎn)移是pNEN最常見的遠處轉(zhuǎn)移，發(fā)生率為28.0%～50.7%[7-8]，肝轉(zhuǎn)移患者總體生存率低于無肝轉(zhuǎn)移患者[9]。本研究中，不同病理分類的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率有顯著性差異。黃京智等[7]報道67例NET患者的肝轉(zhuǎn)移情況，G2、G3 pNEN分別為47.8%、62.5%，均高于本研究，可能因為該研究局限于有完整腹部常規(guī)超聲及超聲造影資料的NET患者。本研究則納入了更多G1、G2患者以及NEC、MiNEN患者，更真實、全面地顯示了不同病理分類pNEN的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

本研究中，超聲特征分析顯示，胰腺腫瘤較大、邊緣不清、腫瘤內(nèi)鈣化及區(qū)域淋巴結(jié)者更易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中胰腺腫瘤較大、腫瘤內(nèi)鈣化，以及病理分類和存在梗阻性黃疸是影響肝轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。71.6%肝轉(zhuǎn)移患者的胰腺腫瘤>4 cm，體積大的腫瘤常呈浸潤性生長，邊緣多不清晰，與周圍組織粘連，易累犯周圍血管、發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移，與Fathi等[10]的結(jié)論一致, 腫瘤大小是pNEN侵襲性的主要決定因素。腫瘤大小≥2 cm者，其侵襲性較<2 cm者增加100%，腫瘤每增大1 cm，侵襲性增加11.3%。Yamamoto等[11]則證實NET腫瘤大小與Ki-67指數(shù)和DFS顯著相關(guān)，認(rèn)為NET直徑3 cm可能是腫瘤大小的臨床重要分界值，最能反映術(shù)后復(fù)發(fā)或腫瘤分類。Sallinen等[12]則認(rèn)為僅腫瘤大小不能預(yù)測生存率，更差的預(yù)后僅與有癥狀的患者有關(guān)，所有預(yù)后差的患者在術(shù)前影像學(xué)檢查中均存在膽管或胰管阻塞或兩者兼有。本研究中，22例伴有梗阻性黃疸體征的患者中15例（2例G1、5例G2，3例G3、3例NEC，2例MiNEN）發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。高級別pNEN多呈浸潤性生長，易侵犯膽總管，病灶纖維組織密集豐富，易牽拉膽總管變形移位，引起膽道梗阻；G1、G2 pNEN則多由于腫瘤較大，壓迫膽總管而引起黃疸。關(guān)于梗阻性黃疸與肝轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性，尚未見文獻報道，具體機制有待進一步研究。雖然在伴肝轉(zhuǎn)移pNEN患者中區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多見，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例數(shù)量仍大于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例數(shù)量。

本研究顯示，54.8%（23/42）鈣化NET和100%(4/4)鈣化NEC/MiNEN發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，81.5%（22/27）發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的胰腺鈣化腫瘤最大徑>4 cm。超聲所見鈣化常位于腫瘤中央，表現(xiàn)為點狀鈣化、斑片狀或粗大鈣化。Javadi等[13]認(rèn)為，功能性NET，如胰島素瘤，20%CT檢查可見鈣化；無功能NET者CT鈣化更多見，這是由于發(fā)現(xiàn)較晚，腫瘤體積較大，常發(fā)生局部浸潤或血管侵犯，更易發(fā)生血供不足而出現(xiàn)囊性變及營養(yǎng)不良性鈣化。與本文結(jié)論相似，Poultsides等[8]發(fā)現(xiàn)16%（16/102）NET存在影像學(xué)鈣化，鈣化腫瘤體積較大，多與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、同時性肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。他還發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)鈣化及腫瘤大小是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素，但存在影像學(xué)鈣化并不影響患者術(shù)后的總生存率。

本研究中，同時性肝轉(zhuǎn)移患者中，僅17例行手術(shù)切除胰腺腫瘤及肝轉(zhuǎn)移瘤，多數(shù)患者尤其高齡患者自身基礎(chǔ)條件較差而失去了手術(shù)機會。異時性肝轉(zhuǎn)移患者年齡相對年輕，均完整切除原發(fā)灶，同時性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率及pNEN相關(guān)死亡率均高于異時性肝轉(zhuǎn)移，可見是否行根治性手術(shù)對pNEN預(yù)后具有重要意義。肝轉(zhuǎn)移是瘤細(xì)胞序貫性離開原發(fā)灶、侵犯血管、進入循環(huán)、靶器官著床，并克隆性增生形成。確診時已存在同時性肝轉(zhuǎn)移，提示轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞已經(jīng)過機體環(huán)境的多輪壓力篩選，存在較長時間，病程更偏向晚期[14]，往往更傾向于保守療法。根治性手術(shù)是目前唯一可能治愈pNEN合并肝轉(zhuǎn)移患者的治療手段[15]，而本研究異時性肝轉(zhuǎn)移組患者年齡相對較輕，胰腺腫瘤均已完整切除，肝轉(zhuǎn)移瘤常單發(fā)、多位于右葉、以I型多見，最大徑多<3 cm，邊緣常較清晰，肝轉(zhuǎn)移瘤的特征更適于手術(shù)治療。對肝轉(zhuǎn)移瘤的常規(guī)外科切除是治療pNEN的重要組成部分及最有效的治療方法。對于切除后再復(fù)發(fā)的pNEN患者，如一般情況可耐受手術(shù)，應(yīng)爭取再次手術(shù)，術(shù)后再發(fā)腫瘤遠處肝臟轉(zhuǎn)移并非手術(shù)禁忌。

本研究中，23.5%肝轉(zhuǎn)移瘤中可見液性區(qū)，同時性肝轉(zhuǎn)移更多見，實性部分多表現(xiàn)為高回聲，液性區(qū)位于中央。事實上，pNEN同時性肝轉(zhuǎn)移常多發(fā)，可同時存在實性與囊實性病灶，甚至同時存在低回聲、等回聲、高回聲等多個實性病灶，在其他惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移中較少見[16]。異時性肝轉(zhuǎn)移常單發(fā)，多為邊緣清晰、體積較小、回聲均勻的低回聲或高回聲，液性區(qū)及鈣化少見。若超聲發(fā)現(xiàn)胰腺低回聲實性腫物，體積較大伴中央鈣化，同時肝內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)囊實性占位，實性部分為高回聲，中央可見液性區(qū)；或pNEN術(shù)后，肝臟出現(xiàn)體積較小、回聲均勻的低回聲或高回聲，應(yīng)考慮到pNEN肝轉(zhuǎn)移的可能。本研究中2例肝轉(zhuǎn)移診斷錯誤，均為脂肪肝背景下的低回聲病灶，邊緣清晰，診斷為血管瘤；8例肝轉(zhuǎn)移因病灶較?。?.8～1.5 cm），常規(guī)超聲表現(xiàn)不典型，經(jīng)超聲造影證實為肝轉(zhuǎn)移。

鑒于pNEN的超聲表現(xiàn)及較高的肝轉(zhuǎn)移率，超聲在其原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移瘤的術(shù)前診斷和術(shù)后隨訪中可發(fā)揮重要作用。充分認(rèn)識胰腺原發(fā)腫瘤、同時性和異時性肝轉(zhuǎn)移的超聲表現(xiàn)，可提高超聲醫(yī)師診斷的準(zhǔn)確率，更好地服務(wù)于臨床。