帕金森病患者跌倒的運動與認(rèn)知障礙機(jī)制研究進(jìn)展

陶 萍，解洪榮，韓 甲,3,4

(1.上海體育學(xué)院運動科學(xué)學(xué)院，上海 200438；2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200120；3.堪培拉大學(xué)運動科學(xué)研究院，澳大利亞 堪培拉 2600；4.斯文本科技大學(xué)健康學(xué)院，澳大利亞 墨爾本 3000)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是全球第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]，目前我國約有300萬例PD患者[2]。有研究指出，60%的PD患者1年內(nèi)至少發(fā)生過1次跌倒，約40%的患者有2次以上的復(fù)發(fā)性跌倒[3-4]。跌倒不僅會導(dǎo)致骨折等肌肉骨骼系統(tǒng)損傷，產(chǎn)生巨額醫(yī)療費[5-6]，還使患者產(chǎn)生跌倒恐懼心理，限制日?；顒樱绊懮钯|(zhì)量[7]，甚至是PD患者傷害死亡率的主要因素[8]。

目前關(guān)于PD患者跌倒的病理機(jī)制仍不明確，但運動機(jī)能障礙和認(rèn)知功能障礙是影響PD患者跌倒的重要風(fēng)險因素。本文在查閱相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)闡述了姿勢不穩(wěn)、凍結(jié)步態(tài)、執(zhí)行功能障礙和注意力缺陷與跌倒之間的關(guān)系及作用機(jī)制，并根據(jù)證據(jù)水平判斷對跌倒的影響程度。此外，本文提出了帕金森病患者跌倒的運動-認(rèn)知障礙相互作用模型，以期為理解運動與認(rèn)知障礙影響PD患者跌倒的機(jī)制提供參考，并為今后開展運動-認(rèn)知雙任務(wù)干預(yù)從而降低帕金森病患者跌倒風(fēng)險提供理論依據(jù)。

1 方 法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science(WoS)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等6個國內(nèi)外常見數(shù)據(jù)庫中截止到2021年4月30日的數(shù)據(jù)。檢索的主要關(guān)鍵詞如下:帕金森(Parkinson)、跌倒(fall)、姿勢不穩(wěn)(postural instability)、凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait)、認(rèn)知(cognition/cognitive)等。

1.2 證據(jù)分級

根據(jù)2011版牛津循證醫(yī)學(xué)中心(Oxford Centre for Evidence-Based Medicine,OCEBM)證據(jù)分級體系[9]，將運動機(jī)能障礙和認(rèn)知障礙對跌倒影響的證據(jù)分為4級(表1)。在判斷影響程度時，優(yōu)先選擇最高級別的證據(jù)。

表1 基于OCEBM-2011證據(jù)分級體系的證據(jù)分級Tab.1 Evidence classification based on OCEBM-2011 levels of evidence

2 PD患者運動機(jī)能障礙與跌倒

PD的典型運動機(jī)能障礙表現(xiàn)為運動遲緩、僵直、靜止性震顫以及姿勢不穩(wěn)(postural instability)[10]與步態(tài)異常[3]。其中姿勢不穩(wěn)和凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait,FOG)被認(rèn)為是PD患者跌倒的主要獨立風(fēng)險因素[11-12]，兩者常同時存在且相互作用，共同解釋了大約80%的跌倒[13]。

2.1 PD患者姿勢不穩(wěn)與跌倒

姿勢不穩(wěn)是指平衡機(jī)能受損，從而影響了個體保持或改變站立或走路等姿勢的能力[14]，是PD患者常見的運動障礙特征和致殘原因[15]，發(fā)生率高達(dá)16%[14]。PD姿勢不穩(wěn)的臨床特征表現(xiàn)為預(yù)期姿勢調(diào)整(anticipatory postural adjustments,APA)不良、自動姿勢反應(yīng)(automatic postural reactions,APR)不充分、體位擺動異常等，且在安靜、不受干擾的站位時表現(xiàn)尤為明顯[16]。早期研究認(rèn)為，姿勢不穩(wěn)是PD后期(Hoehn-Yahr 3級及以上)的運動機(jī)能障礙特征；近期的研究認(rèn)為姿勢不穩(wěn)是PD姿勢不穩(wěn)及步態(tài)困難(postural instability and gait difficulty,PIGD)亞型的臨床表現(xiàn)癥狀，常與步態(tài)困難和跌倒有關(guān)[14]，引起跌倒相關(guān)損傷[17]，甚至造成骨折等嚴(yán)重后果[6,18]。因此，對于PD姿勢不穩(wěn)病理機(jī)制的研究，可能為PD患者跌倒預(yù)防與干預(yù)提供依據(jù)。

目前關(guān)于PD患者姿勢不穩(wěn)的研究，已從低多巴胺能病理學(xué)理論逐步擴(kuò)展到多系統(tǒng)神經(jīng)變性、皮質(zhì)淀粉樣蛋白沉積、胼胝體纖維的差異性破壞、腦白質(zhì)高密度病變等理論[14]。但目前這些理論對PD姿勢的解釋還存在一定局限性，基于這些理論提出的藥物干預(yù)方案效果還不理想[19-20]。有系列研究從運動控制策略角度對PD患者姿勢不穩(wěn)進(jìn)行闡釋，認(rèn)為姿勢不穩(wěn)與姿勢反射(postural reflexes)異常[14]、預(yù)期姿勢調(diào)整和自動姿勢反應(yīng)不充分[21]、身體擺動幅度增加[22]、以及主動反饋控制間歇[17]有關(guān)。

臨床研究表明，姿勢不穩(wěn)和姿勢反射突然喪失是引起PD患者跌倒的主要因素，兩者占比高達(dá)55.8%[23](3級證據(jù))。Paul等[24]發(fā)現(xiàn)，預(yù)期姿勢調(diào)整和自動姿勢反應(yīng)與PD患者跌倒密切相關(guān)(2級證據(jù))。另有研究表明，PD患者在步行轉(zhuǎn)彎過程中會發(fā)生身體側(cè)向擺動幅度增加的情況，而身體側(cè)向擺動幅度增加是影響PD患者姿勢不穩(wěn)、甚至引發(fā)跌倒的重要原因[22](3級證據(jù))。Lieberman等[25]發(fā)現(xiàn)，62%的PD患者在站立時由于重心轉(zhuǎn)移不當(dāng)發(fā)生跌倒(4級證據(jù))。而重心轉(zhuǎn)移的過程實際上是重心主動擺動的控制過程，大腦必須識別重心主動擺動的大小才能對姿勢穩(wěn)定產(chǎn)生有效的動作控制[26]。Dash等[17]的研究則指出，與健康受試者相比，PD患者安靜站立時壓力中心搖擺的幅度有增加也有減少，因而提出了“間歇控制理論”，并認(rèn)為主動反饋控制間歇可能是PD患者姿勢不穩(wěn)的原因，且在臨床實證研究中得到了證實(3級證據(jù))，見表2。

以上的神經(jīng)行為學(xué)研究雖然表明姿勢反射、預(yù)期姿勢調(diào)整、自動姿勢反應(yīng)、重心側(cè)向擺動幅度、間歇控制策略對PD患者姿勢控制以及跌倒非常重要，但是何種病理機(jī)制導(dǎo)致這些變化和異常可能需要通過神經(jīng)行為學(xué)結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)方法開展進(jìn)一步研究。

2.2 PD患者凍結(jié)步態(tài)與跌倒

凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait,FOG)是指盡管有步行的意圖，但腳的前進(jìn)速度仍然有短暫的、間歇性的缺失或明顯的減緩[27]。在PD初級階段其發(fā)生率約為25%，在后期發(fā)生率高達(dá)90%[28]。69%的PD患者跌倒和凍結(jié)步態(tài)相關(guān)[29](4級證據(jù))，且主要出現(xiàn)在步態(tài)啟動、轉(zhuǎn)彎并伴隨其他活動(如雙任務(wù))或接近狹窄的空間[30](1級證據(jù))。Shah等[31]認(rèn)為，PD凍結(jié)步態(tài)者跌倒可能是由于足著地及步長變異性增加，導(dǎo)致姿勢不穩(wěn)，甚至引發(fā)跌倒。Hiorth等[32]通過4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，對于無跌倒史的PD患者，偶發(fā)凍結(jié)步態(tài)是新發(fā)跌倒的主要獨立危險因素，其跌倒風(fēng)險是無凍結(jié)步態(tài)者的6.6倍(3級證據(jù))。Almedia等[33]指出PD患者凍結(jié)步態(tài)與跌倒的發(fā)生率相關(guān)(3級證據(jù))，Gazibara等[34]則進(jìn)一步指出PD患者凍結(jié)步態(tài)的嚴(yán)重程度與跌倒的頻率相關(guān)(3級證據(jù))。另有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者站立時31%的跌倒與凍結(jié)步態(tài)有關(guān)，行走中71%的跌倒與凍結(jié)步態(tài)有關(guān)[25](4級證據(jù))，見表2。因此，對PD患者凍結(jié)步態(tài)的管理對預(yù)防跌倒以及減少跌倒的頻率具有非常重要的意義。

目前關(guān)于凍結(jié)步態(tài)的潛在發(fā)生機(jī)制，常見的有4種理論模型[35]。(1) 解耦模型(decoupling model):該模型認(rèn)為，對于預(yù)期姿勢調(diào)整沒有延遲且幅度正常的PD患者，產(chǎn)生凍結(jié)步態(tài)的可能原因是由于預(yù)期姿勢調(diào)整與跨步之間的異常耦合造成的。(2) 干擾模型(interference model):該模型由Lewis等[36]提出，認(rèn)為協(xié)同神經(jīng)活動依賴一系列平行神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這些相互競爭但又互為補(bǔ)充的網(wǎng)絡(luò)允許在運動、認(rèn)知和邊緣功能的廣泛領(lǐng)域進(jìn)行嚴(yán)格的調(diào)控。PD患者由于紋狀體多巴胺的缺乏，以及基底節(jié)區(qū)一些相關(guān)通路有限的輸出核引發(fā)三者競爭性輸入信息間的相互干擾，可能導(dǎo)致丘腦底核和腳橋核產(chǎn)生陣發(fā)性過度抑制，從而引發(fā)凍結(jié)步態(tài)。干擾模型可以解釋多重任務(wù)或任務(wù)復(fù)雜性增加時的凍結(jié)步態(tài)。(3) 閾值模型(threshold model):該模型由Plotnik等[37]提出，指出步行的節(jié)律控制、對稱性、雙側(cè)協(xié)調(diào)性、動態(tài)姿勢控制等同時受損并相互作用，在某種條件下達(dá)到發(fā)生運動障礙的閾值時即可觸發(fā)凍結(jié)步態(tài)。該模型可以解釋直線行走和轉(zhuǎn)身時的凍結(jié)。(4) 認(rèn)知模型(cognitive model):該模型由Vandenbossche等[38]提出，認(rèn)為凍結(jié)步態(tài)與自動性缺陷及認(rèn)知控制障礙有關(guān)，當(dāng)由基底神經(jīng)節(jié)調(diào)節(jié)的自動性以及由額葉皮質(zhì)調(diào)節(jié)的認(rèn)知控制受到阻礙時，認(rèn)知能力不足以處理具有認(rèn)知挑戰(zhàn)性的情況時，就可能發(fā)生凍結(jié)步態(tài)。該模型強(qiáng)調(diào)了自動性缺陷及認(rèn)知控制障礙在凍結(jié)步態(tài)中的相互作用，有幾項研究支持了這一模型[39-40]。這些模型雖具有各自的局限性，但對于理解PD患者在特定情況發(fā)生凍結(jié)步態(tài)的機(jī)制具有一定的意義。

綜上，姿勢不穩(wěn)與凍結(jié)步態(tài)都是導(dǎo)致PD患者跌倒的重要運動機(jī)能障礙因素，且兩者相互聯(lián)系、互為影響，可能存在某種共性的中樞神經(jīng)機(jī)制。因此，為了進(jìn)一步了解姿勢不穩(wěn)、凍結(jié)步態(tài)和跌倒之間的關(guān)系，在今后的研究中可能需要通過移動式腦神經(jīng)成像方法，用以揭示凍結(jié)步態(tài)和動態(tài)姿勢控制過程中精確的神經(jīng)回路，從而為理解PD的姿勢不穩(wěn)與凍結(jié)步態(tài)的神經(jīng)機(jī)制，以及為PD患者跌倒的有效干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。

3 PD患者認(rèn)知功能障礙與跌倒

認(rèn)知功能障礙是PD患者常見的非運動機(jī)能障礙，表現(xiàn)為輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment in PD,PD-MCI)及帕金森癡呆(PD dementia,PDD)[41-42]。輕度認(rèn)知障礙在PD患者中的發(fā)生率為25%～50%，涉及到注意力、記憶力、執(zhí)行功能、心理運動速度以及視覺空間能力等認(rèn)知功能的損害[42-43]。研究表明，認(rèn)知功能障礙與PD的跌倒關(guān)系緊密[44-45]，其中執(zhí)行功能障礙被認(rèn)為是PD患者跌倒的主要獨立風(fēng)險因素[46](3級證據(jù))，注意力缺陷是重要影響因素[24,47](1級證據(jù))。

3.1 PD患者執(zhí)行功能障礙與跌倒

執(zhí)行功能障礙(executive dysfunction)最典型的特征是解決問題能力差、缺乏動力和毅力[48]，影響約46%的PD患者[49]，是PD患者跌倒和復(fù)發(fā)性跌倒的重要預(yù)測因子[50](2級證據(jù))。

執(zhí)行功能障礙可能通過啟動延遲、注意力缺陷、任務(wù)監(jiān)控和轉(zhuǎn)換受損、以及運動反應(yīng)抑制失敗等機(jī)制導(dǎo)致跌倒風(fēng)險的增加[51-52](2級證據(jù))。具體來說，恢復(fù)直立姿勢所必需的體位反應(yīng)啟動的延遲可能會導(dǎo)致跌倒；在任務(wù)轉(zhuǎn)換中出現(xiàn)困難或延遲，如行走時轉(zhuǎn)彎或避開障礙物，以及在復(fù)雜環(huán)境下不恰當(dāng)?shù)男凶呷蝿?wù)規(guī)劃或程序也會增加跌倒的風(fēng)險；在行走過程中同時執(zhí)行其他任務(wù)時，具有執(zhí)行功能障礙的PD患者在抑制不恰當(dāng)反應(yīng)或/和對姿勢任務(wù)進(jìn)行優(yōu)先排序時會遇到困難，這些困難可能會增加跌倒的風(fēng)險。Latt等[51]研究指出，與無執(zhí)行功能障礙者相比，有執(zhí)行功能障礙的PD患者其跌倒風(fēng)險增加了3倍以上(3級證據(jù))。不僅如此，Allcock等[52]研究了PD患者跌倒頻率與執(zhí)行功能之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能與跌倒頻率有關(guān)(2級證據(jù))，見表2。

表2 PD患者運動機(jī)能障礙和認(rèn)知功能障礙可能機(jī)制Tab.2 The possible mechanism betweenfall and motor-cognitive impairment in PD patients

3.2 PD患者注意力缺陷與跌倒

注意力(attention)是指對環(huán)境中的特定信息進(jìn)行選擇性集中的過程[53]。大量研究表明，PD患者具有注意力缺陷[54-55]。而注意力缺陷與步行速度減慢、姿勢不穩(wěn)密切相關(guān)，是PD患者跌倒至關(guān)重要的因素[47,56]。

神經(jīng)心理學(xué)理論對此進(jìn)行了解釋[57]。(1) 容量共享理論(capacity-sharing theory):假設(shè)注意力資源在容量上是有限的，因此兩個需要注意力任務(wù)的表現(xiàn)會導(dǎo)致其中至少一個任務(wù)的表現(xiàn)下降[58](1級證據(jù))。舉例來說，在行走過程中執(zhí)行額外的任務(wù)會改變步態(tài)(如穩(wěn)定性、速度)，或只執(zhí)行第二個任務(wù)，或兩者皆有。(2) 瓶頸理論(bottleneck theory):該理論認(rèn)為，某些關(guān)鍵任務(wù)必須按順序執(zhí)行，因此當(dāng)來自兩個不同任務(wù)的信息被類似的神經(jīng)處理器或網(wǎng)絡(luò)處理時，就會出現(xiàn)瓶頸[59]。具體地說，第二個任務(wù)的處理將被延遲，直到處理器不再處理第一個任務(wù)(1級證據(jù))。(3) 串?dāng)_理論(cross-talk theory):該理論指出當(dāng)?shù)诙€任務(wù)的響應(yīng)要求影響了第一個任務(wù)響應(yīng)的力-時間動力學(xué)時，第一個任務(wù)的反應(yīng)會更困難，這表明在第一個任務(wù)結(jié)束前第二個任務(wù)的反應(yīng)參數(shù)已經(jīng)被激活[60](1級證據(jù))，見表2。但是上述三種模型均得到神經(jīng)成像支持，因此對于人類信息處理和雙任務(wù)成本的理論還沒有達(dá)成共識[53]。

由于注意力在多任務(wù)行走和變化的情況下起著重要的作用，因此在對PD患者跌倒進(jìn)行研究時，對注意力的缺損評估和干預(yù)應(yīng)給予更多的關(guān)注。而采用雙任務(wù)行動機(jī)能測試可能是評估注意力需求的常用工具，并且對跌倒風(fēng)險評估具有重要臨床意義。

4 運動機(jī)能障礙和認(rèn)知功能障礙在PD患者跌倒中的相互作用

PD患者表現(xiàn)出的運動機(jī)能障礙和認(rèn)知功能障礙并非獨立的臨床表現(xiàn)，兩者具有共同的解剖病理學(xué)基礎(chǔ)。已有研究表明，注意力由大腦前額葉皮質(zhì)控制，而大腦前額葉皮質(zhì)、輔助和初級運動皮質(zhì)、以及小腦等皮質(zhì)區(qū)域損害又與PD的典型運動癥狀如運動遲緩、僵直、靜止性震顫、步態(tài)障礙及姿勢不穩(wěn)有很大關(guān)系[10]。此外，PD患者還有許多其他潛在的認(rèn)知缺陷，如記憶、心理運動速度和視覺空間能力受損等[43]，而這些功能都受到基底節(jié)的影響[61]。由于基底節(jié)通過平行回路的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)與皮質(zhì)區(qū)域相連[61]，最新的研究證據(jù)支持信息在一定程度上通過基底節(jié)-丘腦皮質(zhì)回路進(jìn)行整合，從而允許運動和認(rèn)知回路之間的相互作用[62]。這就意味著一旦運動或認(rèn)知功能任意一方受到損害，最終很可能出現(xiàn)運動和認(rèn)知功能同時受損的情況[61]。

Kim等[63]發(fā)現(xiàn)，與無認(rèn)知障礙者相比，有認(rèn)知障礙的PD患者其步行速度、步長和步幅都明顯降低，從而指出認(rèn)知功能障礙可能是PD患者步態(tài)異常或跌倒的替代標(biāo)志。當(dāng)PD患者行走時，凍結(jié)步態(tài)者其注意力、執(zhí)行功能、記憶力、視空間能力等認(rèn)知功能較非凍結(jié)步態(tài)者表現(xiàn)出更大的缺損，從而影響其活動能力[64]。當(dāng)進(jìn)行雙任務(wù)活動時(如運動和計算/記憶/運動等另一項任務(wù)同步進(jìn)行)，往往會出現(xiàn)運動能力下降[65]，或者運動和認(rèn)知能力同時下降的現(xiàn)象[66]。例如在進(jìn)行雙任務(wù)運動時，與非凍結(jié)步態(tài)者相比，凍結(jié)步態(tài)者行走時的步長縮短、步行速度下降；站立時軀干擺動幅度更明顯；步態(tài)啟動時完成第一步需要的時間比單任務(wù)運動更長[67]。隨著并發(fā)任務(wù)復(fù)雜性的增加，認(rèn)知功能需求挑戰(zhàn)增加，PD患者可能會引發(fā)凍結(jié)步態(tài)，從而增加跌倒的風(fēng)險[68]。

在姿勢不穩(wěn)與認(rèn)知功能障礙方面，Allcock等[52]通過1年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PD患者注意力缺陷與姿勢不穩(wěn)相關(guān)，并且增加了跌倒的頻率。另有研究表明，同時完成兩項需要注意力的任務(wù)不僅會引起注意力的競爭，還會挑戰(zhàn)大腦對這兩項任務(wù)的優(yōu)先順序，而PD患者由于認(rèn)知功能受損，因此表現(xiàn)出任務(wù)優(yōu)先選擇障礙[69-70]。有研究[71]指出，認(rèn)知正常的老年人在執(zhí)行行走-認(rèn)知雙任務(wù)時優(yōu)先考慮姿勢的穩(wěn)定性，即“姿勢優(yōu)先”策略，這可能是他們避免危險和防止跌倒的關(guān)鍵因素之一；但PD患者卻使用“姿勢第二”策略，從而增加了雙任務(wù)情況下跌倒的風(fēng)險。從某種意義上說，由于運動機(jī)能障礙、執(zhí)行功能和注意力分散能力下降以及對有限資源的不當(dāng)利用，跌倒風(fēng)險可能會增加。

由此可見，PD患者運動與認(rèn)知功能聯(lián)系緊密。凍結(jié)步態(tài)和執(zhí)行功能及注意力等特定認(rèn)知功能之間相互作用；姿勢不穩(wěn)與注意力缺陷相關(guān)，且認(rèn)知功能受損表現(xiàn)出任務(wù)優(yōu)先選擇障礙。這些運動和認(rèn)知功能障礙的聯(lián)合作用導(dǎo)致PD患者在執(zhí)行雙任務(wù)時表現(xiàn)出更大的運動機(jī)能缺損，從而限制了功能活動，并增加了跌倒的風(fēng)險。

5 結(jié) 論

綜上所述，通過對PD患者運動和認(rèn)知障礙與跌倒之間關(guān)系的分析，本文提出了PD患者跌倒的運動-認(rèn)知障礙相互作用模型(圖1)。由圖可知，姿勢不穩(wěn)、凍結(jié)步態(tài)和執(zhí)行功能障礙是影響PD患者跌倒的主要獨立風(fēng)險因素，注意力缺陷是影響PD患者跌倒的重要風(fēng)險因素。PD患者表現(xiàn)出的運動與認(rèn)知功能障礙并非獨立的臨床表現(xiàn)，而是具有共同的解剖病理學(xué)基礎(chǔ):大腦前額葉皮質(zhì)損害不僅導(dǎo)致注意力缺陷，而且與PD的步態(tài)障礙及姿勢不穩(wěn)等運動機(jī)能障礙密切相關(guān)；基底節(jié)損害導(dǎo)致運動-認(rèn)知信息整合能力受損。運動機(jī)能障礙和認(rèn)知功能障礙相互影響與作用，共同加劇了PD患者跌倒的風(fēng)險。一旦運動或認(rèn)知功能任意一方受到損害，最終很可能出現(xiàn)運動和認(rèn)知功能同時受損的情況，因此早期發(fā)現(xiàn)PD患者運動或認(rèn)知功能受損，并給予及時的干預(yù)和跌倒風(fēng)險評估具有重要的臨床意義。

圖1 帕金森病患者跌倒的運動-認(rèn)知障礙相互作用模型Fig.1 The motor-cognitive impairment interaction model in falls of PD patients