新清開方聯(lián)合醒腦鼻嗅劑防治乙肝后肝硬化合并輕微型肝性腦病的臨床研究

唐琴林，祝峻峰，王靈臺(tái)，趙 鋼

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院肝病科，上海 200071；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肝病科，上海 200437)

輕微型肝性腦病(minimal hepatic encep-halopathy，MHE)是乙肝后肝硬化常見并發(fā)癥之一，是由急、慢性肝功能障礙或門靜脈-體循環(huán)分流異常所引起的輕微程度腦功能障礙綜合征[1]。本病臨床癥狀并不明顯，常通過智力及神經(jīng)電生理檢查才能被發(fā)現(xiàn)，隱匿性極大，并極易發(fā)展為臨床型肝性腦病。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于MHE缺乏有效的治療，目前國(guó)內(nèi)外多將乳果糖作為防治MHE的一線藥物[2-3]，效果差強(qiáng)人意。然而中醫(yī)藥在防治MHE方面展示了一定的優(yōu)勢(shì)。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院王靈臺(tái)教授在中醫(yī)“通腑開竅”理論基礎(chǔ)上結(jié)合臨床實(shí)踐及現(xiàn)代研究成果，對(duì)本病的病因病機(jī)、治療方法進(jìn)行了深入研究。王靈臺(tái)教授認(rèn)為：MHE起于肝，釀?dòng)谀c，損于腦，以清肝健脾、清熱解毒、通腑護(hù)肝、豁痰開竅為本病的治療大法，研制出中藥制劑新清開方和外用醒腦鼻嗅劑，聯(lián)合用于防治MHE[4]。為探求中醫(yī)藥治療MHE的有效方法，本研究采用新清開方聯(lián)合醒腦鼻嗅劑防治MHE，臨床療效顯著，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部病例96例，均為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科及上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院肝病科在2019年7月—2020年10月門診及住院收治的乙肝后肝硬化合并MHE患者，采用中心、隨機(jī)數(shù)字表法將其分為中醫(yī)藥聯(lián)合防治組和杜密克口服對(duì)照組。其中中醫(yī)藥聯(lián)合防治組48例，對(duì)照組48例。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 乙肝后肝硬化的診斷參照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[5]中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。MHE的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)《中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(2013，重慶)》[2]，使用肝性腦病智力測(cè)試(psychological hepatic encephalopathy score,PHES)方法，選擇數(shù)字連接試驗(yàn)A(number connection test A，NCT-A) 及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(digit symbol test，DST)進(jìn)行測(cè)試，目前國(guó)際上公認(rèn)NCT-A、DST均陽性則可診斷為MHE。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1) 符合上述疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2) 男女均可，年齡18～70歲；(3) 主觀意識(shí)清晰且無精神心理疾??；(4) 近30 d內(nèi)未曾使用乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸、抗菌藥物、微生態(tài)制劑等對(duì)MHE有一定防治作用的藥物；(5)患者知情同意并簽署知情同意書者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 有精神和心理疾病的患者；(2) 近1個(gè)月內(nèi)曾服用鎮(zhèn)靜劑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑；(3) 近2周內(nèi)有出血傾向、頑固性腹水、嚴(yán)重感染者；(4) 有酗酒史者；(5) 有嚴(yán)重心肺疾病以及腦血管病變者；(6) 妊娠狀態(tài)；(7) 文化程度低；(8) 不能正常進(jìn)行聽力、視力行為或肢體運(yùn)動(dòng)障礙，無法參與測(cè)試者。

1.3 治療方法

1.3.1 兩組均予抗病毒、保肝降酶及對(duì)癥處理：(1) HBV-DNA陽性者，予以恩替卡韋膠囊抗病毒治療；(2) ALT、AST異常者，可選用復(fù)方甘草酸苷膠囊(北京凱因科技股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080006)、雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040467)等保肝降酶藥物；(3) 有黃疸者，可加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110459)利膽退黃；(4) 并發(fā)腹水者，予以利尿劑呋塞米片20 mg/日1次口服，螺內(nèi)酯片20 mg/d 1次口服；(5) 并發(fā)門靜脈高壓者，予以普萘洛爾片10 mg/日2次口服。

1.3.2 防治組 (1) 新清開方顆粒劑：由生大黃、敗醬草、廣郁金、生白術(shù)等組成。規(guī)格：12 g/袋，(國(guó)家中藥制藥技術(shù)有限公司制備，批號(hào)：20190508)。用法：每次1袋，每日3次，飯后口服，連續(xù)服用30 d。(2) 醒腦鼻嗅劑：由薄荷、樟腦、石菖蒲等藥物揮發(fā)油提取物制作而成。(國(guó)家中藥制藥技術(shù)有限公司制備，批號(hào)：20190623)。用法：服藥前吸入，每次持續(xù)吸入5 min，連續(xù)使用30 d。

1.3.3 對(duì)照組 乳果糖口服溶液(進(jìn)口藥品，批號(hào)：H20172057)，規(guī)格：15 mL/袋。用法：每天3次，每次1袋，口服。連續(xù)服用30 d。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 智力測(cè)試 治療前后采用智力測(cè)試中的NCT-A、DST評(píng)估兩組患者在治療前后認(rèn)知功能狀態(tài)。

NCT-A：要求患者將分布于一張紙上的1～25個(gè)隨機(jī)數(shù)字按從小到大順序連接起來，過程中如果出現(xiàn)錯(cuò)誤，隨即糾正，并從糾正處繼續(xù)連接，醫(yī)師用秒表記錄總用時(shí)(包括糾正錯(cuò)誤所需時(shí)間)，并據(jù)年齡及對(duì)應(yīng)用時(shí)進(jìn)行結(jié)果分析。

DST：要求患者將1～9個(gè)數(shù)字填寫至相對(duì)應(yīng)的符號(hào)下面，記錄90 s內(nèi)完成情況，正確的記1分，倒轉(zhuǎn)記0.5分，錯(cuò)誤記0分，根據(jù)不同年齡段查相應(yīng)的等值，統(tǒng)計(jì)對(duì)應(yīng)得分進(jìn)行結(jié)果分析，肝硬化患者以低于該年齡段2X-2為異常[2]。

1.4.2 腸道微生物定量 分析使用無菌糞便采集器采集受試者清晨大便標(biāo)本約5 g，選擇雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸埃希菌、糞常球菌進(jìn)行鑒定并定量分析，細(xì)菌鑒定使用ATB半自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)進(jìn)行，并以每克糞便濕重中菌落形成單位的對(duì)數(shù)值(logCFU/g)表示定量結(jié)果。

1.4.3 相關(guān)生化指標(biāo) 治療前后室溫下采集靜脈血后立即低溫送檢，采用Olympus AU 2700自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(as-partate aminotransferase,AST)、白蛋白(albumin,Alb)]；采用日本PocketChem血氨儀檢測(cè)治療前后血氨水平；采用722分光光度計(jì)，鱟試劑偶氮基質(zhì)顯色法檢測(cè)內(nèi)毒素水平。

1.4.4 臨床轉(zhuǎn)歸情況 根據(jù)2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)《中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(2013，重慶)》[2]評(píng)估兩組患者臨床轉(zhuǎn)歸情況，并計(jì)算其NCT-A、DST水平復(fù)常率、轉(zhuǎn)重率(由MHE轉(zhuǎn)為臨床型肝性腦病)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線情況比較

試驗(yàn)期間，納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)的乙肝后肝硬化合并MHE患者96例，隨訪過程中對(duì)照組脫落2例(失訪)，其中中醫(yī)藥聯(lián)合防治組48例，對(duì)照組46例，共94例患者完成試驗(yàn)。兩組患者性別、年齡、病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性見表1。

表1 兩組患者基線情況比較Tab.1 Comparison of baseline conditions between the two groups

2.2 兩組治療前后NCT-A時(shí)間、DST評(píng)分比較

治療前后，各組內(nèi)NCT-A時(shí)間、DST評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后比較，兩組NCT-A時(shí)間均明顯降低(P<0.05)，且中醫(yī)藥聯(lián)合防治組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組DST評(píng)分均明顯升高(P<0.05)，且中醫(yī)藥聯(lián)合防治組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后NCT-A時(shí)間、DST評(píng)分比較Tab.2 Comparison of NCT-A level between the two groups before and after treatment

2.3 兩組治療前后相關(guān)生化指標(biāo)水平比較

治療前后，各組內(nèi)肝功能、血氨、內(nèi)毒素水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，兩組ALT、AST、血氨、內(nèi)毒素水平較治療前明顯降低(P<0.05)，Alb水平明顯升高(P<0.05)，且中醫(yī)藥聯(lián)合防治組肝功能、血氨、內(nèi)毒素改善水平均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3、4。

表3 兩組治療前后肝功能水平比較Tab.3 Comparison of liver function between the two groupsbefore and after treatment

表4 兩組治療前后血氨、內(nèi)毒素水平比較Tab.4 Comparison of blood ammonia and endotoxin levels between the two groups before and after treatment

2.4 兩組治療前后腸道微生物定量情況比較

治療前后組內(nèi)比較，兩組雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸埃希菌、糞常球菌水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞常球菌水平較治療前明顯升高(P<0.05)，且組間治療后比較，中醫(yī)藥聯(lián)合防治組雙歧桿菌、乳酸桿菌水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；大腸埃希菌水平明顯降低(P<0.05)，且組間治療后比較，大腸埃希菌水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后腸道微生物定量情況比較Tab.5 Quantitative comparison of intestinal microorganisms between the two groups before and after treatment

2.5 臨床轉(zhuǎn)歸情況

治療結(jié)束后，兩組均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)患者。中醫(yī)藥聯(lián)合防治組中有16例患者NCT-A、DST水平恢復(fù)正常，復(fù)常率為33.3%；對(duì)照組中有5例患者NCT-A時(shí)間、DST評(píng)分恢復(fù)正常，復(fù)常率為10.9%；兩組復(fù)常率比較，中醫(yī)藥防治組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

研究表明，肝病患者并發(fā)MHE的發(fā)生率為30%～80%，在疾病進(jìn)展期其發(fā)生率更高，更易發(fā)展為臨床型肝性腦病[6]。MHE患者預(yù)后不佳，死亡率高[7]，故重視MHE的防治對(duì)預(yù)防肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)，提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

MHE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但與HE發(fā)病機(jī)制仍保持一致，現(xiàn)主要有氨中毒、細(xì)菌感染與炎性反應(yīng)、γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)與假性神經(jīng)遞質(zhì)、錳中毒等學(xué)說。其中氨中毒學(xué)說被廣泛認(rèn)可?，F(xiàn)階段臨床上對(duì)MHE的治療缺乏理想的方法和藥物，主要是去除誘因，降血氨，改善肝功能，預(yù)防肝性腦病的復(fù)發(fā)。乳果糖是現(xiàn)治療MHE的一線藥物，其作用機(jī)制為酸化腸道，減少氨的生成和吸收，清除腸道內(nèi)的含氮物質(zhì)。但據(jù)相關(guān)臨床研究，乳果糖在治療中常因不良反應(yīng)而局限其應(yīng)用，如腹部絞痛、腹脹、惡心嘔吐等，遠(yuǎn)期療效不滿意。過量服用還可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腹瀉、電解質(zhì)代謝紊亂及低血容量血癥，甚至引發(fā)HE癥狀[8-10]。況且很多MHE患者血氨水平正常，且乳果糖沒有護(hù)肝醒腦的功效。進(jìn)一步探索MHE的發(fā)病機(jī)制，防治MHE的發(fā)生發(fā)展，改善肝臟功能、延緩疾病進(jìn)展已成為肝病專家研究的熱點(diǎn)問題。

近年來,眾多研究證實(shí)，“腸-肝-腦軸”是MHE發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。Marshall于1998年提出腸-肝軸的概念，認(rèn)為肝臟和腸道因發(fā)源于同一胚層，故在結(jié)構(gòu)和功能上有著密切聯(lián)系。當(dāng)肝臟發(fā)生肝硬化時(shí)，門脈高壓促使腸壁充血水腫，腸道屏障功能受損，病菌繁殖，且乙肝患者腸道菌群豐度及多樣性均不及健康人[11]，腸道微生態(tài)極易失衡；腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素隨之大量進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，造成肝臟損傷。肝臟損傷后，對(duì)氨的清除能力減弱，脂溶性NH3通過“肝- 腦軸”透過血腦屏障，阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)，破壞細(xì)胞功能，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)性功能障礙[12-15]。MHE是腸、肝、腦一系列生理功能聯(lián)系下發(fā)生的病理變化。

“腸-肝-腦軸”相互作用機(jī)制的提出為防治MHE提供了更進(jìn)一步的思路。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院王靈臺(tái)教授認(rèn)為：MHE雖在中醫(yī)學(xué)上并未有對(duì)應(yīng)名稱，但依據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸之于“神昏”“譫妄”“暴不知人”“郁冒”等范疇[4]。經(jīng)過長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐，王靈臺(tái)教授認(rèn)為：MHE的中醫(yī)病因病機(jī)復(fù)雜，不僅僅在于熱毒、痰濕、瘀血，外感疫癘，內(nèi)傷雜病均可出現(xiàn)。人體感受濕熱或疫毒，肝體受損，肝失疏泄，肝疾傳脾及腸。熱毒、瘀血、痰濁等毒邪壅滯大腸，腑氣不通，濁氣上沖犯于腦，誘發(fā)神智改變等癥狀。故而本病應(yīng)圍繞腸-肝-腦循環(huán)，從開竅醒腦、蕩滌下焦、清腑泄?jié)崛齻€(gè)方面著手。療法包括：(1) 腸道治療(如通便，降血氨，減少毒性物質(zhì)產(chǎn)生)；(2) 護(hù)肝治療(解毒保肝)；(3) 中樞治療(醒腦開竅)三個(gè)方面[16]。據(jù)此，王靈臺(tái)教授研制成功了“新清開方”及“外用醒腦鼻嗅劑”，聯(lián)合用于防治MHE，改善患者的智力和計(jì)算能力、降血氨、保肝等方面療效顯著?；谀c-肝-腦循環(huán)的新清開方聯(lián)合外用醒腦鼻嗅劑防治MHE比乳果糖具有更優(yōu)效的作用，且組方相關(guān)的古代文獻(xiàn)研究及現(xiàn)代藥理作用都與其治療原則符合。

王靈臺(tái)教授勤求古訓(xùn)，得吳師機(jī)先哲“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥亦即內(nèi)治之藥”啟示，為提高新清開方防治MHE之療效，考察比較了國(guó)內(nèi)外多種給藥途徑和方法，認(rèn)為鼻嗅劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥外治治療方法之一，具有超出一般給藥方法的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可更穩(wěn)定地直接進(jìn)入血流，并保持血藥水平維持在治療有效濃度范圍內(nèi)。將口服用藥與鼻嗅劑聯(lián)合使用，將更有利于治療效果的提高。

新清開方是由生大黃、敗醬草、廣郁金、生白術(shù)組成，方中大黃味苦，氣香，性涼，主通腑攻下，瀉熱解毒，活血化瘀；《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》謂之“能開心下熱痰以愈瘋狂，降腸胃熱實(shí)以通燥結(jié)，其香竄透竅之力又兼利小便，性雖趨下而又善清在上之熱”。《神農(nóng)本草經(jīng)》曾記載其能“推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”。敗醬草味辛、苦，性微寒，主清熱解毒，消癰排膿、祛瘀止痛。其草氣如敗豆醬，有一股陳腐氣，陳腐敗醬者，皆濁陰之味，夫濁陰者，善出于下竅?！侗静菡x》稱其：“有陳腐氣，能清熱泄結(jié)，利水消腫，破瘀排膿。惟宜于實(shí)熱之體?！庇艚鹞犊?，氣寒，純陰，其性輕揚(yáng)上行，入心及包絡(luò)，兼入肺經(jīng)，善入氣分行氣導(dǎo)滯、清心解郁，又可入血分涼血破瘀，為血中之氣藥，且可利膽退黃。《本草備要》謂之：“行氣，解郁，泄血，破瘀。涼心熱，散肝郁。”生白術(shù)味苦、甘而性溫，功在健脾益氣，燥濕利水。有“脾臟補(bǔ)氣健脾第一要藥”之稱，《藥性賦》記載白術(shù)可“利水道，強(qiáng)脾胃”?！堕L(zhǎng)沙藥解》曰：“入足陽明胃、足太陰脾經(jīng)。補(bǔ)中燥濕，止渴生津，最益脾經(jīng)，大養(yǎng)胃氣，降濁陰而進(jìn)飲食，升清陽而消水谷。”四藥相配，腸、肝、腦臟腑共治，共奏護(hù)肝健脾，通腑泄熱，解毒開竅之功。

醒腦鼻嗅劑由薄荷、樟腦、石菖蒲等藥物揮發(fā)油提取物制作而成。薄荷味辛，性涼，有芳香開竅，清利頭目，疏肝行氣之功?！侗静菥V目》言：“薄荷，辛能發(fā)散，涼能清利?！薄侗静菪戮帯氛J(rèn)為其可解風(fēng)邪郁結(jié)，并善引藥入營(yíng)衛(wèi)。石菖蒲味辛苦，性溫，具有開竅豁痰，醒神益智，化濕辟穢之效?！侗静輳男隆方榻B：“辛苦麗溫，芳香而散，開心孔，利九竅?！薄侗静輦湟分^其：“補(bǔ)肝益心，去濕逐風(fēng)，除痰消積，開胃寬中”。樟腦味辛，性熱，《綱目》贊其通關(guān)竅，利滯氣，辟穢濁。新清開方聯(lián)合外用醒腦鼻嗅劑，兩者相輔相佐，上則豁痰醒神以開竅，下則蕩滌腸胃以解毒，內(nèi)則清熱解毒以安五臟，有祛毒、開竅、醒腦、護(hù)肝之優(yōu)勢(shì)。

現(xiàn)代藥理研究證明：大黃具有促進(jìn)排便，保肝利膽，促進(jìn)腸道生態(tài)平衡恢復(fù)的作用[17]。徐禮通[18]認(rèn)為生大黃的瀉下作用可縮短血氨、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)在腸道的的停留時(shí)間。并有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)生大黃可下調(diào)HE大鼠TNF-α、IL-1β等炎癥因子表達(dá)，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，從而減輕肝組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。敗醬草能促進(jìn)肝細(xì)胞再生、防止肝細(xì)胞變性、利膽等作用，且可直接作用中樞神經(jīng)發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，還可抑菌抗炎[21]。敗醬草中的黃酮提取物具有良好的抗氧化作用，能提高小鼠肝、腦組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶以及肝、血清中過氧化氫酶活性，保護(hù)細(xì)胞正常功能[22]。郁金不僅可以抗真菌、抗腫瘤、降血脂，還能促進(jìn)膽汁分泌，對(duì)肝臟損傷有保護(hù)作用[23]。其揮發(fā)油成分可修復(fù)受損線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，增強(qiáng)肝臟對(duì)有毒物質(zhì)的轉(zhuǎn)化作用，也可增強(qiáng)肝臟抗脂質(zhì)過氧化能力，促進(jìn)肝組織再生[24]。白術(shù)的主要藥理作用的成分多糖和內(nèi)酯類，具有廣泛的藥理活性，能抗腫瘤、修復(fù)胃黏膜、保肝、抑菌、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)整水液代謝等[25]。黃文武等[26]人研究四君子湯治療脾虛大鼠調(diào)節(jié)腸道菌群時(shí)，發(fā)現(xiàn)白術(shù)可能發(fā)揮著主要作用，在對(duì)其單味藥的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)組大鼠糞便中腸道菌群多樣性和相似性指數(shù)顯著升高。薄荷提取物薄荷醇能促進(jìn)藥物透皮吸收[27]，且據(jù)研究證實(shí)，芳香開竅類藥物可透過血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),發(fā)揮抗氧化、促使其他藥物進(jìn)入腦組織并增強(qiáng)藥效的作用[28]。石菖蒲現(xiàn)臨床廣泛用于痰濁蒙蔽清竅之神昏、癲癇、頭暈等疑難病。其有效成分β-細(xì)辛醚和丁香酚可通過調(diào)控凋亡基因的表達(dá)，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮一定的保護(hù)作用[29]。樟腦是一種飽和環(huán)狀酮，有辟穢化濁的功效，可興奮中樞[30]。且樟腦與薄荷聯(lián)用，能提高藥物促滲作用[31]。

本研究結(jié)果表明，兩組治療后NCT-A時(shí)間、DST評(píng)分均較前改善，中醫(yī)藥聯(lián)合防治組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組治療后肝功能、血氨、內(nèi)毒素水平均較前改善，中醫(yī)藥聯(lián)合防治組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。在腸道菌群調(diào)節(jié)方面，中醫(yī)藥聯(lián)合防治組在對(duì)其改善作用明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組復(fù)常率比較，防治組(33.3%)明顯高于對(duì)照組(10.9%)(P<0.05)。

綜上所述，新清開方聯(lián)合外用醒腦鼻嗅劑治療乙肝后肝硬化合并MHE療效確切，可明顯改善其肝功能，降低血氨、內(nèi)毒素水平，調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)而提高患者認(rèn)知能力，改善臨床轉(zhuǎn)歸，提高生活質(zhì)量。