LI-RADS 輔助征象替代閾值增長對HCC 的診斷效能

王智 李長波 王斌杰 呂蓉

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是癌癥致死的第4 大原因[1]，影像學(xué)在HCC 病人的診斷和高危人群的管理中起著關(guān)鍵作用，可直接確診HCC 而無需病理結(jié)果[1-2]。為了進一步規(guī)范影像檢查和圖像解釋標準，提高對HCC 高危人群的診斷效能，2011 年美國放射學(xué)會（ACR）發(fā)布了肝臟影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）。該系統(tǒng)經(jīng)多次更新，2018 版LIRADS（LI-RADS v2018）中診斷HCC 的主要征象包括動脈期高強化（arterial phase hyperenhancement,APHE）、廓清、強化包膜和閾值增長；診斷其他惡性腫瘤的主要征象，如靶征；另外還有諸多輔助征象，包括傾向良性的輔助征象和傾向惡性的輔助征象，其中傾向惡性的輔助征象中又分為HCC 特異輔助征象和非HCC 特異惡性輔助征象[3]。HCC 主要征象中，閾值增長的提出只是基于專家共識和與美國器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（OPTN）的規(guī)則[4]。而某些惡性輔助征象（如肝膽期低信號）則在HCC 診斷中表現(xiàn)出較高的效能[5]?？煞裼肔I-RADS 中某些特異性輔助征象替代閾值增長作為LR-5 對HCC 的診斷征象，既往研究鮮有相關(guān)報道。因此，本研究擬將閾值增長排除在HCC 主要征象以外，使用HCC 特異性輔助征象替代，評價替代前后LR-5 對HCC 的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集天津市第三中心醫(yī)院2016 年6 月—2021 年6 月期間經(jīng)手術(shù)或穿刺病理確診且未經(jīng)治療的HCC 和非HCC 的其他肝內(nèi)惡性腫瘤（other hepatic malignancy,OM）病人資料。納入標準：①年齡≥18 歲；②具有HCC 風(fēng)險因素（如慢性肝炎、肝硬化等）；③行釓塞酸二鈉增強MRI（Gd-EOB-MRI）檢查；④Gd-EOB-MRI 檢查與病理結(jié)果間隔≤1 月。排除標準：①因先天因素或血管畸形、鐵沉積等因素所致的肝硬化；②存在彌漫性病灶或難以界定病灶數(shù)量者；③影像質(zhì)量不佳，不能用于評估。若病人有多個病灶則選取有病理結(jié)果的最大病灶為入組研究對象。共收集262 例病人，男198例，女64 例，年齡為21~84 歲，平均（58.7±9.9）歲。其中，HCC 187 例，男153 例，女34 例，年齡21~79歲，平均（57.9±10.3）歲；OM 75 例，男45 例，女30例，年齡36~84 歲，平均（59.4±9.5）歲。

1.2 設(shè)備與方法 采用德國Siemens VERIO 3.0 T MRI 設(shè)備，8 通道相控陣表面線圈，掃描范圍自膈頂至肝脾下極。掃描參數(shù)：層厚6 mm，層間距1.5 mm，增強掃描層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣320×256。掃描序列包括：①梯度回波（GRE）序列T1WI（TR 140 ms，TE 2.46 ms）；②GRE 序列同、反相位T1WI（TR 250 ms，TE 同相位2.5 ms，TE 反相位3.8 ms）；③快速自旋回波（FSE）脂肪抑制T2WI，呼吸導(dǎo)航，根據(jù)病人呼吸期相采集（TR 3 000～5 000 ms，TE 91～93 ms）；④DWI，呼吸導(dǎo)航，b 值選取50、600、1 000 s/mm2（TR 3 200～7 000 ms，TE 68 ms）；⑤增強掃描采用三維（3D）容積內(nèi)插體部檢查（volume interpolated body examination,VIBE）序列（TR 4.19 ms，TE 1.47 ms），采用雙筒高壓注射器經(jīng)肘靜脈注入對比劑釓塞酸二鈉（普美顯，德國拜耳先靈公司），注射流率為1 mL/s，劑量為0.1 mL/kg，隨后以相同流率注入生理鹽水20~30 mL，注藥開始后分別延遲16~25 s、46~60 s、2~3 min、20 min 采集動脈期、門靜脈期、移行期及肝膽期影像。

1.3 影像分析 由2 名有5 年和10 年以上腹部MRI 診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師在不知曉病人病理結(jié)果的情況下分別對病灶進行測量并協(xié)商評估，當意見不一致時由另一名有16 年腹部MRI 診斷經(jīng)驗的副主任醫(yī)生確定最終結(jié)果。測評內(nèi)容包括：①測量病灶大小并進行閾值增長分析。選取除動脈早期及DWI 以外的任意序列影像，于病灶橫斷面積最大的層面上測量最大徑。每名醫(yī)師測量3 次，最終病灶大小為2 名醫(yī)師測量結(jié)果的平均值。閾值增長是指腫瘤在既往6 個月內(nèi)行2 次增強MRI/CT 檢查且檢查間未經(jīng)治療，6 個月內(nèi)腫瘤直徑增大≥50%。記錄HCC 和OM 病灶中伴和不伴閾值增長的病灶數(shù)量及大小。依據(jù)病灶大小將HCC 和OM 病灶分為小病灶（直徑＜10 mm）、中等病灶（10 mm≤直徑＜20 mm）、大病灶（直徑≥20 mm），記錄3 種大小病灶出現(xiàn)閾值增長的比例。②評估征象。依據(jù)LI-RADS v2018[6]評估主要MRI 征象（APHE、廓清、強化包膜、閾值增長、靶征）以及惡性輔助MRI 征象（暈環(huán)狀強化、病灶內(nèi)乏脂、DWI 擴散受限、輕中度T2高信號、肝膽期低信號、移行期低信號、非強化包膜、結(jié)中結(jié)、馬賽克結(jié)構(gòu)、病灶內(nèi)含脂、出血、亞閾值增長）。比較HCC和OM 病灶間影像征象的差異，確定HCC 特異性輔助征象。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，2 組間比較采用獨立樣本t 檢驗。計數(shù)資料以個（%）表示，組間比較采用χ2或Fisher 確切概率檢驗。以病理結(jié)果為金標準，分別計算標準LI-RADS v2018 以及特異性輔助征象替代閾值增長后LR-5對HCC 的診斷效能，包括敏感度、特異度、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）、陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）、準確度和約登指數(shù)，并采用McNemar 檢驗比較其差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HCC 和OM 中出現(xiàn)閾值增長的病灶分析 262個病灶中，HCC 187 個，OM 75 個。其中47 個HCC和29 個OM 在既往6 個月內(nèi)行增強MRI/CT 檢查且2 次檢查之間無治療，其中22 個HCC 和14 個OM 病灶出現(xiàn)閾值增長。另外，14 個HCC 和9 個OM 在既往1 年或2 年內(nèi)行增強MRI/CT 檢查且2次檢查之間無治療，可測量亞閾值增長的情況，其中10 個HCC 和6 個OM 出現(xiàn)亞閾值增長。

2.1.1 伴或不伴閾值增長病灶大小的比較 HCC中，伴有閾值增長的病灶直徑小于不伴閾值增長者[分別為（15.0±9.5）、（21.5±10.3）mm；t=0.287，P=0.032]；OM 中，伴閾值增長的病灶直徑小于不伴閾值增長者[分別為（22.7±17.1）、（34.8±11.9）mm；t=0.703，P=0.035]。

2.1.2 不同大小病灶發(fā)生閾值增長比例的比較 47個可測量閾值增長的HCC 病灶中，小、中、大病灶分別有2、11、34 個，出現(xiàn)閾值增長的病灶分別有1/2個（50.0%）、8/11 個（72.7%）、13/34 個（38.2%），3 種病灶發(fā)生閾值增長比例的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.305，P=0.002），中等病灶發(fā)生閾值增長的比例高于大病灶（χ2=3.973，P=0.046）。29 個可測量閾值增長的OM 病灶中，小、中、大病灶分別有3、5、21 個，發(fā)生閾值增長的病灶分別有3/3 個（100.0%）、3/5 個（60.0%）、8/21 個（38.1%），3 種病灶閾值增長比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.995，P=0.134）。

2.2 HCC 與OM 間影像征象的比較 兩者主要征象比較，HCC 更常見APHE、廓清和強化包膜（均P＜0.05），而OM 更常見靶征（均P＜0.05）；輔助征象中，HCC 更常見結(jié)中結(jié)和病灶內(nèi)含脂（均P＜0.05），詳見表1。

表1 HCC 與OM 間主要征象和輔助征象的比較 個（%）

2.3 輔助征象替代閾值增長的診斷效能分析 以結(jié)中結(jié)和病灶內(nèi)含脂作為特異性輔助征象替代閾值增長，不同標準對HCC 的診斷效能見表2。當結(jié)中結(jié)替代閾值增長后，敏感度稍提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.250，P=0.625），特異度無變化，準確度稍提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.250，P=0.625）。當閾值增長被病灶內(nèi)含脂替代后，敏感度不變，特異度稍高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＜0.001，P＞0.999），準確度稍提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.250，P=0.625）。

表2 LR-5 不同標準對HCC 的診斷效能比較

3 討論

肝內(nèi)惡性病變中，HCC 最常見，其次為包括肝內(nèi)膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、混合癌等OM 病灶，閾值增長既可以在HCC中出現(xiàn)，亦可見于OM，因此本文選擇HCC 和OM病灶探討閾值增長作為HCC 特異性主要征象的必要性。在HCC 主要征象中APHE 和廓清表現(xiàn)出較高的敏感性和特異性，是由于HCC 的動脈供血增多而門靜脈供血減少；而既往文獻報道強化包膜的敏感性不如APHE 和廓清，但由于其能夠反映HCC周邊被壓縮的纖維組織和擴張的血竇組成的假包膜，因而具有較高的特異度[7]。以上3 個主要征象都有很明確的病理基礎(chǔ)，也得到了不少HCC 診療指南的認可[8-10]。但閾值增長作為主要征象診斷HCC則缺乏有力的病理基礎(chǔ)，雖然腫瘤的倍增時間是衡量腫瘤性質(zhì)的重要因素，但也可能會因腫瘤初始大小不同而具有很大差異[11]。既往研究[11-12]結(jié)果也表明，HCC 小病灶通常比大病灶的體積增長更快。本研究中，無論HCC 還是OM，伴閾值增長的病灶均小于不伴閾值增長的病灶（均P＜0.05）；中等大小HCC 病灶發(fā)生閾值增長的比例高于大病灶（P＜0.05）。3 種大小OM 病灶閾值增長比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此說明無論是HCC 還是OM，發(fā)生閾值增長病灶的大小分布情況類似，且小病灶更容易出現(xiàn)閾值增長。

閾值增長反映了腫瘤的生長速度，常常是區(qū)分腫瘤良惡性的參考指標。本研究中，OM 和HCC 出現(xiàn)閾值增長的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是由于肝臟惡性腫瘤的閾值增長更傾向于反映腫瘤的惡性程度，而非特異性反映腫瘤的類型，與是否為HCC 的關(guān)系有限，因其也會出現(xiàn)在ICC 等惡性腫瘤中，既往也有研究[11，13]顯示HCC 的倍增時間與ICC相互重疊，也證實了這一觀點。根據(jù)HCC 的Edmondson-Steiner 分級，Ⅳ級HCC 比Ⅰ級的生長速度更快，即HCC 的生長速度與其組織學(xué)分化顯著相關(guān)[12]。因此，將閾值增長作為HCC 特異性主要征象是否妥當仍需進一步探討。

LI-RADS 中提及若干惡性輔助征象，其中病灶內(nèi)含脂往往是早期HCC 的表現(xiàn)，有報道[14]發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)脂肪變性占HCC 的16%~18%，本研究結(jié)果為9.1%，低于既往文獻報道，分析原因可能本組病例內(nèi)含早期HCC 較少。結(jié)中結(jié)是腫瘤異質(zhì)性的典型表現(xiàn)，HCC 的發(fā)展常常從再生結(jié)節(jié)（regenerative nodules，RN）、異型增生結(jié)節(jié)（dysplastic nodules，DN）到HCC，更容易在同一病灶內(nèi)出現(xiàn)不同階段成分共存的現(xiàn)象[15]。在LI-RADS v2018 中，把病灶內(nèi)含脂和結(jié)中結(jié)歸為了HCC 特異性輔助征象，本研究也發(fā)現(xiàn)以上2 個輔助征象在HCC 中更常見（均P＜0.05）。因此，本研究分別選用以上2 個輔助征象替代閾值增長，替代后LR-5 診斷HCC 的效能與標準LI-RADS v2018 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即當閾值增長被HCC 特異性輔助特征取代后，并沒有影響LR-5對HCC 的診斷效能。同時，由于多數(shù)病例缺乏既往6 個月內(nèi)相關(guān)影像資料，而無法測量閾值增長，使得該征象不能如其他主要征象一樣可以在全部病灶中獲取，本研究中僅有29.0%的惡性病灶可以測量閾值增長，由此也降低該征象作為HCC 主要征象的作用價值。

本研究的局限性：①回顧性研究設(shè)計，且以病理結(jié)果為納入標準，因此將經(jīng)典型影像表現(xiàn)確診的HCC 排除在外，可能會產(chǎn)生選擇偏倚。②能夠進行閾值增長分析的病例數(shù)偏少。③無病灶內(nèi)乏鐵這一征象，故未對其進行分析。

綜上，閾值增長可發(fā)生于多種肝臟惡性腫瘤而不僅限于HCC 中。此外，由于受到腫瘤初始大小的影響，常發(fā)生在初始直徑較小的病灶中。當閾值增長被HCC 特異性輔助征象替代后，并未影響LIRADS v2018 診斷HCC 的效能，因此可以采用結(jié)中結(jié)和病灶內(nèi)含脂替代閾值增長。