工程密閉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在高活性藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用

韓源，張龍

（奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司，河北 石家莊 050011）

高活性藥物主要是指在低劑量下可能致癌、導(dǎo)致嚴(yán)重靶器官毒性，影響發(fā)育毒性或生殖毒性的化合物，這類(lèi)化合物通常需要在密閉條件下生產(chǎn)，以限制其擴(kuò)散。近些年，高活性藥物的生產(chǎn)規(guī)模呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，主要集中在靶向抗腫瘤、心血管、中樞神經(jīng)、肌肉骨骼、前列腺及某些激素類(lèi)藥物。工程密閉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是以這些藥物（活性成分）的毒理學(xué)和藥理學(xué)的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，評(píng)估的重點(diǎn)是對(duì)操作人員職業(yè)健康安全的風(fēng)險(xiǎn)。這些藥物，特別是粉塵類(lèi)物質(zhì)容易暴露，通過(guò)氣流擴(kuò)散沉積到設(shè)備和房間，再通過(guò)機(jī)械傳播和空氣傳播，沉積到其他產(chǎn)品或生產(chǎn)設(shè)備的表面，造成產(chǎn)品的交叉污染；另外，人員通過(guò)呼吸或皮膚接觸物料，容易造成對(duì)健康的傷害。在這些藥物生產(chǎn)過(guò)程中，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的條件下，通過(guò)工程密閉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估選擇與風(fēng)險(xiǎn)相匹配的密閉設(shè)備和/或屏障，將危害物質(zhì)控制在一定濃度范圍內(nèi)，才能確保操作人員的健康不受傷害[1-2]。本文主要針對(duì)含有高活性物質(zhì)粉塵的工程密閉評(píng)估方法進(jìn)行說(shuō)明。

1 工程密閉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的可能性及其嚴(yán)重性的組合。危害物質(zhì)在工作場(chǎng)所造成的風(fēng)險(xiǎn)可以用以下公式來(lái)描述：

風(fēng)險(xiǎn)=危害×暴露

風(fēng)險(xiǎn)是基于暴露的嚴(yán)重性和可能性綜合考慮制定的。這意味著，只有在了解 “危害”（藥物的藥理特性與毒性）和“暴露”（接觸這些有害物質(zhì)的程度）因素的詳細(xì)信息時(shí)，才能定義風(fēng)險(xiǎn)[1]。

1.1 危害評(píng)估

對(duì)于化合物，用其化學(xué)因素的職業(yè)暴露限值（OEL）來(lái)定義職業(yè)危害的強(qiáng)度。職業(yè)暴露限值是指勞動(dòng)者在職業(yè)活動(dòng)過(guò)程中長(zhǎng)期反復(fù)接觸，對(duì)絕大多數(shù)接觸者的健康不引起有害作用的容許接觸水平。一般需要由有毒理學(xué)資質(zhì)的人員對(duì)OEL 進(jìn)行確定[2]。

但有些處于臨床試驗(yàn)中的藥物其藥理毒理信息可能尚不全面和充分，尚未建立OEL，可考慮其與現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)是否有相似特征，用職業(yè)暴露等級(jí)（OEB）將其歸類(lèi)。常見(jiàn)的職業(yè)暴露等級(jí)的分類(lèi)如表1所示。

表1 職業(yè)暴露等級(jí)（OEB）分類(lèi)表Tab.1 Classification of occupational exposure bands（OEB）

1.2 暴露評(píng)估

暴露評(píng)估即根據(jù)具體的操作單元發(fā)生粉塵暴露的可能性來(lái)評(píng)價(jià)，行業(yè)內(nèi)用密閉性能目標(biāo)（Containment Performance Target，CPT）來(lái)定義空氣中排放顆粒物質(zhì)控制的可接受水平。CPT 可能是OEL 或者OEL 的一部分，用以保證與操作人員的實(shí)際暴露水平進(jìn)行比較。

常見(jiàn)的暴露操作包含：

（1）API 的稱量與投料

（2）工序間的物料轉(zhuǎn)移

（3）生產(chǎn)過(guò)程中，如混粉、制粒設(shè)備密封性差導(dǎo)致泄漏

（4）取樣

（5）清潔

（6）維修

密閉性能目標(biāo)需要由使用方通過(guò)評(píng)估確定，需要考慮的因素包含：所有操作步驟中可能產(chǎn)生粉塵暴露的環(huán)節(jié)，在該操作中所涉及的產(chǎn)品的OEL、狀態(tài)（如液態(tài)、固態(tài)，其中液態(tài)相對(duì)容易控制，暴露風(fēng)險(xiǎn)較低）、活性物質(zhì)濃度、操作時(shí)間來(lái)綜合考慮來(lái)確定一個(gè)適當(dāng)?shù)拈撝?，閾值要考慮最差條件，如最低的OEL，最高的活性物質(zhì)濃度，最長(zhǎng)的操作時(shí)間，這個(gè)閾值要有一定的靈活性，如考慮未來(lái)的產(chǎn)品生產(chǎn)需求[3-4]。

2 風(fēng)險(xiǎn)管理措施

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定控制措施。圖1為美國(guó)國(guó)家職業(yè)安全衛(wèi)生研究所NIOSH 給出的控制層級(jí)[5]。圖形頂部的控制方法比底部的控制方法更有效和更具保護(hù)性。遵循這種層級(jí)結(jié)構(gòu)可從根本引導(dǎo)選擇更安全的系統(tǒng)，從而大大降低對(duì)健康損害的風(fēng)險(xiǎn)。消除和替代雖然能最有效地降低危害，但在現(xiàn)有工藝中也往往最難實(shí)施。如果該工藝仍處于開(kāi)發(fā)階段，則消除和替代危害的成本可能不高，且易于實(shí)現(xiàn)。對(duì)于已確定的工藝，可能需要對(duì)設(shè)備和程序進(jìn)行重大更改以消除或替代危害。工程控制優(yōu)于用于控制工作場(chǎng)所的組織管理和個(gè)人防護(hù)設(shè)備（PPE），因?yàn)樗鼈兡軓脑搭^上消除危害，避免危害物質(zhì)與員工接觸。精心設(shè)計(jì)的工程控制可以非常有效地保護(hù)員工，防止員工直接暴露于風(fēng)險(xiǎn)，為員工提供更高級(jí)別的防護(hù)。工程控制的初始成本可能高于管理控制或PPE 的成本，但從長(zhǎng)期來(lái)看，良好的工程控制其運(yùn)營(yíng)成本通常會(huì)更低，并且在某些情況下，可以在過(guò)程管理的其他方面節(jié)省成本[5-7]。組織控制和個(gè)人防護(hù)設(shè)備經(jīng)常用于風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有得到良好控制的已有工藝中。建立組織控制和PPE 程序可能初始投資成本低，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，其維護(hù)成本非常高，這些保護(hù)員工的方法也已被證明不及其他措施有效，需要員工做出巨大的努力，比如長(zhǎng)時(shí)間佩戴呼吸設(shè)備，容易造成心理負(fù)擔(dān)，對(duì)PPE使用和維護(hù)需要特別小心。

圖1 控制層級(jí)Fig.1 Hierarchy of controls

以無(wú)菌凍干粉針工藝中物料的稱量和配制工序?yàn)槔?，在員工保護(hù)方面，將高活性藥物成分加入到混合容器的過(guò)程是特別關(guān)鍵的。在該步驟中，高活性物質(zhì)以粉末形式被稱量并被加入到混合容器中，該步驟一般為手動(dòng)操作，此時(shí)活性物質(zhì)未被稀釋，危害性最高，暴露的風(fēng)險(xiǎn)最高，如OEL 為0.1 μg/m3的API，一般需在隔離器內(nèi)進(jìn)行操作，稱量后的API 需馬上被轉(zhuǎn)移到與隔離器集成的容器內(nèi)，再往混合后的物料中加入溶劑，使其溶解，當(dāng)物質(zhì)處于液體狀態(tài)時(shí)，再轉(zhuǎn)移到配制罐中進(jìn)行精配，這樣在轉(zhuǎn)移中粉塵暴露的可能性就大大降低，更容易實(shí)現(xiàn)對(duì)操作者的保護(hù)。

2.1 一級(jí)密閉：密閉設(shè)備及系統(tǒng)密閉性能介紹

制藥企業(yè)常見(jiàn)的工程密閉主要通過(guò)設(shè)備或系統(tǒng)自身的密閉性能、傳輸過(guò)程的連接件性能、以及屏障系統(tǒng)來(lái)保證。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中確定的CPT 選擇合適的密閉設(shè)備和/或屏障系統(tǒng)。表2為部分常見(jiàn)的設(shè)備及系統(tǒng)可達(dá)到的密閉性能[1，3，6]。

表2 常見(jiàn)設(shè)備及系統(tǒng)密閉性能Tab.2 Common equipment and system containment performance μg/m3

每個(gè)供應(yīng)商提供的設(shè)備密閉性能不同，在選購(gòu)設(shè)備時(shí)，可以與供應(yīng)商溝通，審核供應(yīng)商以往的密閉性能測(cè)試數(shù)據(jù)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)，確定采用哪種類(lèi)型的密閉系統(tǒng)（及配件），以滿足工藝的密閉性能目標(biāo)。

此外，在選購(gòu)設(shè)備時(shí)，除了密閉性能目標(biāo)外，還要考慮系統(tǒng)的可維護(hù)性、可清潔性等指標(biāo)，技術(shù)區(qū)域維護(hù)時(shí)不應(yīng)有粉塵暴露的風(fēng)險(xiǎn)。要確定哪些操作會(huì)影響設(shè)備或系統(tǒng)的密封完整性，接觸物料部分的材質(zhì)，過(guò)程取樣操作是否可改為在線監(jiān)測(cè)的方式，是否可進(jìn)行WIP（Wash-in-place/Wet-in-place 在線清洗/在線潤(rùn)濕）或CIP（Clean-in-place 在線清潔）等。

以某口服固體制劑生產(chǎn)為例，其API 的OEL 為2 μg/m3，濃度為10%，包含稱量配料、預(yù)混、制粒等工序。

在稱量配料工序，操作時(shí)間為30 min，API 質(zhì)量為60 kg，在操作時(shí)，其粉塵的暴露需要通過(guò)一級(jí)屏障系統(tǒng)進(jìn)行控制。API 的濃度為100%，暴露時(shí)間較短，因此該工序的CPT 可設(shè)為≤2 μg/m3，由表2示例看出，OEL 低于10 μg/m3時(shí)，需要選擇隔離器才能滿足要求（一些供應(yīng)商的密閉式RABS 也能滿足該標(biāo)準(zhǔn)，需要綜合成本等因素確定），如使用硬性的負(fù)壓隔離器，并配合相應(yīng)級(jí)別的轉(zhuǎn)接系統(tǒng)，如快速轉(zhuǎn)接口、分體式蝶閥系統(tǒng)等?？梢允褂么怪甭淞系姆绞剑瑢⒏綦x器下部通過(guò)分體式蝶閥連接到IBC 桶中，轉(zhuǎn)移到下一工序進(jìn)行預(yù)混。

對(duì)于預(yù)混工序，其暴露的操作主要為進(jìn)料和出料。與進(jìn)料相比，出料時(shí)物料已被均勻稀釋，API的濃度為10%，其粉塵暴露所造成的風(fēng)險(xiǎn)與濃度為100%的API 相比會(huì)降低10 倍，因此出料的暴露操作CPT 需控制在≤20 μg/m3，綜合考慮進(jìn)料、出料，需選擇CPT≤2 μg/m3的系統(tǒng)，由于其暴露主要來(lái)自轉(zhuǎn)接組件，根據(jù)表2，可選擇分體蝶閥系統(tǒng)。

對(duì)于濕法制粒工序，其暴露的操作主要為進(jìn)料和出料，物料為混合均勻的稀釋物料，暴露操作時(shí)間很短，各暴露操作單元的CPT 可設(shè)定為20 μg/m3，從表2可以看出，濕法制粒機(jī)有不同的密閉性能（可達(dá)到0.1～100 μg/m3），可選擇其中CPT≤20 μg/m3的系統(tǒng)，并通過(guò)真空直接傳輸?shù)搅骰哺稍锲鳌?/p>

對(duì)于流化床干燥工序，其暴露的操作主要為進(jìn)料、取樣和出料。物料為混合均勻的稀釋物料，暴露操作時(shí)間很短，各暴露操作單元的CPT 應(yīng)控制在≤20 μg/m3，從表2可以看出，流化床干燥器有不同的密閉性能（可達(dá)到0.1～1 000 μg/m3），可選擇CPT≤20 μg/m3的系統(tǒng)。

上述案例中，如果API 的OEL 為15 μg/m3，則可以選擇其他屏障，如單向流系統(tǒng)進(jìn)行稱量配料操作。

2.2 二級(jí)密閉：廠房設(shè)施的控制

二級(jí)密閉是指在一級(jí)密閉屏障范圍之外減少物質(zhì)擴(kuò)散的措施。為達(dá)到該目的，對(duì)物流、人流、房間布局、HVAC 系統(tǒng)、壓差和氣閘的工作區(qū)有特殊的要求。

2.2.1 工作區(qū)

根據(jù)潛在高活性物質(zhì)暴露的區(qū)域，一些物料，如性激素類(lèi)避孕藥品，我國(guó)法規(guī)要求采用專用的區(qū)域，需與其他生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開(kāi)；如果法規(guī)沒(méi)有明確定義的，就需要根據(jù)工程密閉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)合所選擇的密閉設(shè)備或系統(tǒng)的密閉性能，清潔殘留是否滿足要求等因素來(lái)確定是否可以使用。在該工作區(qū)，要考慮人員退出房間可能帶來(lái)的粉塵擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，工具、容器、廢物轉(zhuǎn)移到其他區(qū)域時(shí)可能有粉塵擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，必要的PPE 是否有足夠的儲(chǔ)存空間，對(duì)于一些突發(fā)情況，可能需要應(yīng)急措施，如逃生通道、應(yīng)急的淋浴。

2.2.2 壓差梯度

高活性物質(zhì)暴露的區(qū)域一般通過(guò)負(fù)壓通風(fēng)系統(tǒng)來(lái)提供有效的防護(hù)，但要考慮與保障產(chǎn)品質(zhì)量方面的平衡。在正常操作和突發(fā)事件時(shí)，如果不能保證關(guān)鍵操作間的壓力低于周?chē)块g和空間，那么壓力梯度必須保證高活性物質(zhì)不能逃逸至周?chē)块g和空間，如在操作間與走廊之間增加負(fù)壓緩沖間。圖2為壓片間與周?chē)块g的壓力梯度示例[7]。

圖2 帶有物料氣閘和人員氣閘的壓片間示例Fig.2 Example of a compression cubicle with material（MAL） and personnel（PAL） airlocks

2.3 人流氣閘室

人流氣閘室空間應(yīng)足夠大，如果涉及到人員防護(hù)設(shè)備時(shí)，需有足夠的儲(chǔ)存、穿脫和清潔空間。人流需根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)設(shè)置去污淋浴，洗眼器（可能位于氣閘外部）、提供可呼吸器的空氣供應(yīng)連接（如需要）。

操作人員的工作服可能會(huì)受到粉塵污染，操作人員在離開(kāi)控制區(qū)時(shí)應(yīng)當(dāng)穿過(guò)一個(gè)凈化系統(tǒng)，例如，空氣或霧淋系統(tǒng)，以幫助除去或控制工作服上的粉塵。操作人員在脫去工作服進(jìn)入淋浴間或食堂之前，應(yīng)當(dāng)穿過(guò)這個(gè)系統(tǒng)。所有待洗的工作服都應(yīng)當(dāng)被安全地包裝起來(lái)。應(yīng)當(dāng)有適宜的保護(hù)措施保護(hù)洗衣人員，并防止非高活性物質(zhì)生產(chǎn)設(shè)施的工作服受到污染。

2.4 物料氣閘室（包括傳遞窗、門(mén)）

氣閘、傳遞窗等應(yīng)當(dāng)有進(jìn)氣和排氣系統(tǒng)，以提供合適的壓差梯度和隔離。外部區(qū)域或非GMP 區(qū)域里的氣閘或傳遞窗應(yīng)對(duì)環(huán)境保持正壓，以防止污染進(jìn)入設(shè)施。物料進(jìn)出要考慮氣密性和對(duì)化學(xué)品、清潔去污劑的耐受性。兩側(cè)的門(mén)不能同時(shí)被打開(kāi)。對(duì)于處理高活性物質(zhì)的傳遞窗，應(yīng)該能夠朝向傳遞窗內(nèi)部或工作區(qū)以安全地更換過(guò)濾器。

為防止高活性物質(zhì)的氣流從初級(jí)包裝流向二級(jí)包裝，也防止二級(jí)包裝區(qū)低級(jí)別空氣對(duì)高級(jí)別區(qū)的污染，可采用如圖3的“鼠洞”，它對(duì)初級(jí)包裝區(qū)域和二級(jí)包裝區(qū)域均呈負(fù)壓[2]。

圖3 氣流流向示例Fig.3 Example of airflow direction

2.5 通風(fēng)系統(tǒng)

注意通風(fēng)系統(tǒng)的排風(fēng)設(shè)計(jì)，對(duì)于高活性物質(zhì)處理房間的排風(fēng)，可能要安裝合適的過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，防止廢氣對(duì)環(huán)境造成的污染。排風(fēng)或回風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)安全更換式過(guò)濾器或袋進(jìn)袋出式過(guò)濾器。過(guò)濾器應(yīng)當(dāng)包含預(yù)過(guò)濾器和高效過(guò)濾器，它們應(yīng)可移動(dòng)，并且有安全的裝袋系統(tǒng)，能夠確保在無(wú)污染風(fēng)險(xiǎn)的情況下更換過(guò)濾器。如果排風(fēng)管道被污染，應(yīng)有清洗設(shè)施避免對(duì)環(huán)境的污染。如果可以的話，應(yīng)使用無(wú)循環(huán)的單向空氣處理系統(tǒng)。

3 結(jié)論

密閉是相對(duì)的，無(wú)法永遠(yuǎn)保持其成為一個(gè)“密閉”的系統(tǒng)，藥企在進(jìn)行工程密閉方案設(shè)計(jì)時(shí)，要重點(diǎn)關(guān)注“做成什么程度的密閉是必要的”，根據(jù)物料的特性、暴露風(fēng)險(xiǎn)來(lái)選擇與之匹配的一級(jí)密閉設(shè)備或屏障系統(tǒng)，并依據(jù)一級(jí)密閉來(lái)制定二級(jí)密閉措施，在制定二級(jí)密閉的時(shí)候，要兼顧GMP 的要求與對(duì)人員、環(huán)境的防護(hù)要求，并考慮突發(fā)事件對(duì)系統(tǒng)密閉性能的影響，要制定應(yīng)急措施。