磷酸二酯酶-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤不良反應(yīng)2 161 例

王燕霞，李正紅，陳愛華，羅文艷，李志勇，祝婧云

南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院，江西 南昌 330003

磷酸二酯酶-5（PED-5）抑制劑是治療勃起功能障礙的一線藥物，在臨床廣泛使用。PED-5 抑制劑常見不良反應(yīng)一般是輕微和短暫的，主要有頭痛、臉紅、胃部不適等。2014 年Li 等［1］研究顯示西地那非與黑色瘤有關(guān)聯(lián)，但研究者尚未研究其他PDE-5抑制劑，包括他達(dá)那非、伐地那非、阿伐那非、烏地那非和米羅那非是否與黑色素瘤相關(guān)。Dhayade等［2］研究顯示西地那非通過增強(qiáng)cGMP-dependent 途徑促進(jìn)黑色素瘤生長。Loeb 等［3］進(jìn)行的研究認(rèn)為PDE-5抑制劑與黑色素瘤有相關(guān)性，但不是因果關(guān)系。Matthews［4］和Potteg?rd［5］等研究則認(rèn)為沒有證據(jù)顯示西地那非或PDE-5 抑制劑會(huì)增加罹患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)，使用PDE-5 抑制劑的患者出現(xiàn)黑色素瘤的原因可能是更多地暴露于陽光下。Wang［6］和Feng［7］等進(jìn)行了系統(tǒng)性綜述和薈萃分析，認(rèn)為PDE-5 抑制劑的使用可能增加患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但仍需要進(jìn)一步的研究。PDE-5 抑制劑和黑色素瘤的相關(guān)性存在爭議，本研究從藥物不良反應(yīng)事件入手，分析比較6 種PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)病時(shí)間和致死率，希望能為臨床提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫（FAERS）中2004 年1 月至2021 年3月關(guān)于PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤事件。數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)形式有以下7 種：患者信息、藥物信息、不良事件、患者結(jié)局、報(bào)告來源、藥物開始使用和出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間、診斷/治療的適應(yīng)證。本研究對(duì)患者信息、藥物信息、不良事件和藥物開始使用和出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間及致死率等進(jìn)行了分析。

1.2 規(guī)范不良事件和藥物

FAERS 數(shù)據(jù)庫登記的藥物名稱中可被登記為任意名稱包括商品名甚至是錯(cuò)誤的名稱［8］。所以我們使用DRUGBANK 來規(guī)范6 種PDE-5 抑制劑名稱（見表1）。

表1 6種PDE-5抑制劑

1.3 數(shù)據(jù)的提取

在FAERS 季度數(shù)據(jù)文件中，提取他達(dá)那非、伐地那非、西地那非、阿伐那非、烏地那非和米羅那非不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)告進(jìn)行分析。之后選定的個(gè)案中選擇精確記錄PDE-5 抑制劑使用和停止日期的案例。排除同時(shí)使用兩種PDE-5 抑制劑、仍在繼續(xù)使用PDE-5 抑制劑、使用PDE-5 抑制劑前出現(xiàn)黑色素瘤和停止使用PDE-5 抑制劑后出現(xiàn)黑色素瘤的案例。僅使用1 種PDE-5 抑制劑后出現(xiàn)了黑色素瘤的案例納入分析，并對(duì)6 種PDE-5 抑制劑進(jìn)行比較分析（見圖1）。

圖1 數(shù)據(jù)提取的流程

1.4 數(shù)據(jù)挖掘

本次研究不良反應(yīng)信號(hào)挖掘方法主要是在比值失衡測(cè)量法和貝葉斯法的基礎(chǔ)上，采用報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）、比例報(bào)告比值比（proportional reporting ratio，PRR）、貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BCPNN）和多項(xiàng)伽瑪泊松分布縮減法（MGPS）算法來識(shí)別藥物與不良事件之間的關(guān)聯(lián)。四種算法的公式和判斷標(biāo)準(zhǔn)［9-13］，如表2 所示。

表2 信號(hào)檢測(cè)的主要算法

比較不同PDE-5 抑制劑與黑色素瘤的相關(guān)性，評(píng)估不同PDE-5 抑制劑的黑色素瘤發(fā)病時(shí)間。發(fā)病時(shí)間定義為不良事件發(fā)生日期和PDE-5 抑制劑開始使用日期之間的時(shí)間間隔。報(bào)告有輸入錯(cuò)誤（不良事件發(fā)生日期早于PDE-5 抑制劑開始使用日期）或不準(zhǔn)確的日期項(xiàng)被排除。此外，統(tǒng)計(jì)藥物毒性致死性事件的報(bào)告，病死率為致死性事件數(shù)除以每種PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤事件總數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用描述性統(tǒng)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)FAERS 季度數(shù)據(jù)庫中收集的PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤的臨床特點(diǎn)。因?yàn)閿?shù)據(jù)非正態(tài)分布，采用非參數(shù)檢驗(yàn)（二分類變量的Mann-Whitney 檢驗(yàn)和當(dāng)有兩個(gè)以上的亞組時(shí)使用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)）比較不同PDE-5 抑制劑間PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤的發(fā)病時(shí)間。采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)比較不同PDE-5抑制劑的病死率。在95%置信區(qū)間內(nèi)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)挖掘和所有統(tǒng)計(jì)分析使用SAS，版本9.4。

2 結(jié)果

2.1 描述性分析

2004 年1 月至2021 年3 月期間，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫記錄了72 368 起與PDE-5 抑制劑相關(guān)的不良事件和13 153 起與黑色素瘤相關(guān)的報(bào)告，其中，有2 161 篇報(bào)道將PDE-5 抑制劑治療確定為疑似引起黑色素瘤的藥物，其臨床特點(diǎn)見表3。大多數(shù)患者年齡≥45 歲（54.7%），為（61.9±9.5）歲；絕大多數(shù)患者為男性（71.82%），女性僅有3 例；報(bào)告者多為衛(wèi)生保健專業(yè)人員（80.70%），報(bào)告國家絕大部分為美國（99.44%）；2014 年以前報(bào)告案例較少，僅有5 例，2019 年報(bào)告案例最多（55.25%）。

表3 FAERS數(shù)據(jù)庫收集的PDE-5抑制劑相關(guān)黑色素瘤患者的臨床特征

2.2 比值失衡測(cè)量分析和貝葉斯分析

根據(jù)四種算法判別標(biāo)準(zhǔn)，西地那非和他達(dá)那非檢測(cè)到黑色素瘤不良反應(yīng)信號(hào)。結(jié)果如表4 所示。與西地那非相比較，他達(dá)那非與黑色素瘤的相關(guān)性更高，因?yàn)樗_(dá)那非具有更高的ROR、PRR 和EBGM 值；伐地那非和阿伐那非與黑色素瘤無相關(guān)性，數(shù)據(jù)庫中無伐地那非和阿伐那非相關(guān)黑色素瘤不良反應(yīng)事件。米羅那非和烏地那非與黑色素瘤的相關(guān)性尚未可知，數(shù)據(jù)庫中無米羅那非和烏地那非相關(guān)不良反應(yīng)事件。

表4 他達(dá)那非和西地那非黑色素瘤信號(hào)檢測(cè)

2.3 PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤發(fā)病時(shí)間

PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤事件發(fā)生的中位時(shí)間為1 529［（IQR）748～2 791］d?；颊叻盟_(dá)那非出現(xiàn)黑色素瘤的時(shí)間較西地那非早［1 318（IQR 629～2 353）vs1 732（IQR 867～3 121），P＜0.01］，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表5。

表5 PDE-5抑制劑相關(guān)黑色素瘤發(fā)病時(shí)間［d，M（IQR）］

2.4 PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤病死率

研究PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤的預(yù)后，比較了西地那非和他達(dá)那非相關(guān)黑色素瘤患者的病死率。西地那非相關(guān)黑色素瘤病死率較他達(dá)那非高［他達(dá)那非67 例（7.31%）vs西地那非123 例（8.18%），χ2=2 420，P＜0.01］。

3 討論

本研究首次對(duì)FAERS 藥物警戒數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)研究上市的6 種PDE-5 抑制劑與黑色素瘤之間的相關(guān)性、致病時(shí)間和病死率進(jìn)行研究，研究顯示他達(dá)那非和西地那非與黑色素瘤不良事件高度相關(guān)。

西地那非作為首個(gè)FDA 批準(zhǔn)的PDE-5 抑制劑藥物，廣泛用于男性勃起功能障礙治療。近年來有不少研究認(rèn)為西地那非可能導(dǎo)致黑色素瘤發(fā)生或進(jìn)展［1,2,14］，一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為他達(dá)那非、伐地那非和阿伐那非與黑色素瘤也存在相關(guān)性［7］，尚無烏地那非和米羅那非與黑色素瘤的相關(guān)性研究，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫中也未見烏地那非和米羅那非相關(guān)不良反應(yīng)事件，可能與這兩種藥物生產(chǎn)國家為韓國，未在美國FDA 批準(zhǔn)上市有關(guān)。

藥物上市前必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但由于進(jìn)入臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格、樣本量較小、研究范圍和時(shí)間有限，對(duì)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)存在局限性。自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)（spontaneousreporting systems，SRSs）可以作為上市后數(shù)據(jù)的主要來源，并在監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)（包括與PDE-5 抑制劑相關(guān)的黑色素瘤）方面發(fā)揮重要作用。自從2014 年有報(bào)道表明西地那非可能導(dǎo)致黑色素瘤后，PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤報(bào)告大幅增加，特別是在2019 年，占比達(dá)55.25%，可能是人們對(duì)PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤的認(rèn)識(shí)逐漸提高所致。PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤患者大多為男性（71.82%），這與PDE-5 抑制劑主要用于男性勃起功能障礙有關(guān)。此外我們還發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤主要發(fā)生在45 歲以上的患者，與勃起功能障礙罹患率隨著男性年齡增長而增加相一致［15］。據(jù)估計(jì)，到2025 年，全球?qū)⒂谐^3.22 億男性罹患此病。PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤的報(bào)告地區(qū)絕大部分來自美國（99.44%），與Li 等［1］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究相符，美國男性使用西地那非增加黑色素瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)他達(dá)那非似乎與黑色素瘤的相關(guān)性比西地那非高，這在以前未有報(bào)道。Potteg?rd 等［5］對(duì)丹麥王國健康登記處（DNHR）7 045 例和凱澤北加州永久醫(yī)療中心（KPNC）2 972 份電子健康記錄進(jìn)行分析研究，認(rèn)為PDE-5 抑制劑的使用和黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)之間幾乎沒有因果關(guān)系。Wang 等［6］和Feng 等［7］則認(rèn)為PDE-5 抑制劑的使用增加罹患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但并未比較不同PDE-5 抑制劑與黑色素瘤相關(guān)性的強(qiáng)弱。

黑色素瘤發(fā)病的中位時(shí)間是PDE-5 抑制劑治療開始后的1 529 d［（IQR）748～2 791］，而使用他達(dá)那非比西地那非的患者更早出現(xiàn)黑色素瘤［1 318（IQR 629～2 353）dvs1732（IQR 867～3 121）d，P＜0.01］。未有其他研究比較PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤發(fā)病時(shí)間的區(qū)別。

為了進(jìn)一步研究PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤病情嚴(yán)重程度的差異，我們?cè)u(píng)估并比較了他達(dá)那非和西地那非相關(guān)黑色素瘤的致死率。黑色素瘤通常預(yù)示著預(yù)后不良，研究顯示大約7%～8%的病例死亡。西地那非相關(guān)黑色素瘤的病死率高于他達(dá)那非（8.18%vs7.31%，P＜0.01）。

雖然本研究使用的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)有許多優(yōu)點(diǎn)，但需要注意的是，該方法并不能解決基于SRSs 藥物不良反應(yīng)信號(hào)檢測(cè)和分析的所有問題。因此，本研究不可避免地存在一定的局限性。首先，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)無法彌補(bǔ)SRSs 固有的局限性，如漏報(bào)、假報(bào)、不全報(bào)、不準(zhǔn)確、隨意性等，這些都可能導(dǎo)致報(bào)告偏差。其次，SRSs 僅用于定性研究，不能根據(jù)不良反應(yīng)總數(shù)量化黑色素瘤不良反應(yīng)信號(hào)。由于FAERS 數(shù)據(jù)庫中缺乏如藥物使用指征、預(yù)先存在的疾病、共病或其他可能對(duì)黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)有影響的因素等信息，混雜因素難以控制。第三，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)通過信號(hào)檢測(cè)可提供與PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤的概況，但它本身不能證明其因果關(guān)系。雖然使用FAERS 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行藥物警戒研究存在局限性，但如前所述，它們能夠識(shí)別PDE-5 抑制劑與黑色素瘤之間的信號(hào)，這為進(jìn)一步進(jìn)行PDE-5 抑制劑相關(guān)黑色素瘤臨床研究提供了線索。

4 結(jié)論

基于FAERS 數(shù)據(jù)庫，我們分析了各種PDE-5抑制劑與黑色素瘤的不良反應(yīng)的關(guān)系。研究中發(fā)現(xiàn)，他達(dá)那非和西地那非與黑色素瘤高度相關(guān)。在相關(guān)性方面，他達(dá)那非與黑色素瘤的相關(guān)性更高；在發(fā)病時(shí)間方面，他達(dá)那非相關(guān)黑色素瘤致病時(shí)間更早；在致死率方面，西地那非相關(guān)黑色素瘤致死率更高。本研究結(jié)論仍需要進(jìn)一步通過藥物流行病學(xué)研究來驗(yàn)證。